ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

2 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Viread 123 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 123 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate). Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 82 mg de lactose (sous forme de monohydrate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimés pelliculés en forme de triangle, de couleur blanche, de 8,5 mm de diamètre, portant, sur une face, «GILEAD» et sur l autre face, «150». 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Viread 123 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 17 kg à moins de 22 kg présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l utilisation de médicament de première intention. Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d un traitement par Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l historique du traitement des patients. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l infection par le VIH. Posologie La dose recommandée pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à < 12 ans, pesant de 17 kg à < 22 kg et pouvant avaler des comprimés pelliculés est d un comprimé de 123 mg à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 163 mg et 204 mg comprimés pelliculés pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 22 kg à < 28 kg et de 28 kg à < 35 kg, respectivement. Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans pesant moins de 17 kg ou ne pouvant pas avaler des comprimés pelliculés. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g granulés. Dose oubliée Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s en aperçoit dans les 12 heures suivant l heure de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le 2

3 traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s en aperçoit plus de 12 heures après, et que l heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement. Si le patient vomit dans l heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d une heure après la prise de Viread, il est inutile qu il prenne une autre dose. Populations particulières Insuffisance rénale L utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Insuffisance hépatique Il n est pas nécessaire d adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Si Viread 123 mg comprimés pelliculés est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d exacerbation de l hépatite (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins de 2 ans n ont pas été établies. Aucune donnée n est disponible. La sécurité et l efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d hépatite B chronique âgés de 2 à < 12 ans ou pesant < 35 kg n ont pas été établies. Aucune donnée n est disponible. Mode d administration Viread 123 mg comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d emploi Informations générales Bien qu il ait été démontré que l efficacité virologique d un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Co-administration d autres médicaments - Viread ne doit pas être co-administré avec d autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. - Viread ne doit pas être co-administré avec l adéfovir dipivoxil. - La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n est pas recommandée. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l infection par le VIH-1, la co- 3

4 administration d un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d échec virologique. Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques Des taux élevés d échec virologique et d émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l abacavir, ainsi qu à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. Effets rénaux et osseux dans la population adulte Effets rénaux Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d atteinte rénale, d insuffisance rénale, d augmentation du taux de créatinine, d hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8). Insuffisance rénale La tolérance rénale du ténofovir n a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Effets osseux Au cours d une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n a pas été augmenté et il n a pas été constaté d anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines. Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8). Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision d arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d une supplémentation. Effets rénaux Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à moins de 12 ans dans l étude clinique GS-US (voir rubriques 4.8 et 5.1). Surveillance rénale Il est recommandé d évaluer la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) chez tous les patients avant l initiation du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil et également de la surveiller après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire. 4

5 Prise en charge de la fonction rénale Si le taux de phosphate sérique s avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, l évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La suspicion ou la détection d anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d envisager une interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil. L interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n a été identifiée. Co-administration et risque de toxicité rénale L utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d utilisation actuelle ou récente d un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l interleukine-2). Si l administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale. Des cas d insuffisance rénale aiguë faisant suite à l instauration d un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d insuffisance rénale. Si Viread est administré avec un AINS, il convient d effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale. Un risque plus élevé d insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé parle ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée. Le fumarate de ténofovir disoproxil n a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hoat) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d élimination rénale impliquant les protéines de transport hoat 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s ils sont coadministrés. A moins d être réellement nécessaire, l utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d élimination rénale n est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5). Insuffisance rénale L utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement. Effets osseux Viread peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur l état osseux à long terme et le risque futur de fractures ne sont actuellement pas connus (voir rubrique 5.1). La détection ou la suspicion d anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue. 5

6 Co-infection par le VIH et le virus de l hépatite B ou C Les patients atteints d hépatite B ou C chronique recevant un traitement antirétroviral présentent un risque plus important de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles concernant le traitement anti-vih pour une prise en charge optimale de l infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l hépatite B (VHB). En cas de traitement antiviral concomitant contre l hépatite B ou C, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments concernés. L arrêt du traitement par Viread chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent Viread doivent être étroitement surveillés tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l arrêt du traitement. Chez les patients atteints d une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l arrêt du traitement n est pas recommandé car une exacerbation de l hépatite posttraitement pourrait entraîner une décompensation hépatique. Maladie hépatique Le ténofovir et le fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents degrés d insuffisance hépatique. Aucune modification significative de la pharmacocinétique n a été observée chez ces patients (voir rubrique 5.2). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d un traitement par association d antirétroviraux, une fréquence plus élevée d anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l objet d une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d aggravation confirmée de l atteinte hépatique, l interruption ou l arrêt du traitement devra être envisagé. Lipodystrophie Les traitements par association d antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l origine de ces anomalies n est pas complètement élucidé. L hypothèse d une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8). Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l éfavirenz. Dysfonctionnement mitochondrial Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d apparition tardive ont 6

7 été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l objet d un suivi clinique et biologique et d un bilan approfondi à la recherche d un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l utilisation d un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH. Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l instauration du traitement par association d antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l instauration du traitement par association d antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d une restauration immunitaire ; cependant, le délai d apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l instauration du traitement. Ostéonécrose L étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l utilisation de corticoïdes, la consommation d alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Viread 123 mg comprimés pelliculés contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Les études d interaction n ont été réalisées que chez l adulte. Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d élimination du ténofovir. Utilisation concomitante non recommandée Viread ne doit pas être co-administré avec d autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. Viread ne doit pas être co-administré avec l adéfovir dipivoxil. Didanosine La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1). Médicaments éliminés par voie rénale Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hoat 1, hoat 3 ou MRP 4 (le 7

8 cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments coadministrés. L utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d utilisation concomitante ou récente d un médicament néphrotoxique. Il peut s agir par exemple, mais pas exclusivement, d aminosides, d amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d interleukine-2 (voir rubrique 4.4). Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Autres interactions Les interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les inhibiteurs de protéase, ainsi que les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous ( représente une augmentation, une diminution, l absence de changement, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). Tableau 1 : Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les autres médicaments Médicament par classes thérapeutiques (dose en mg) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l ASC, la C max, la C min Atazanavir : ASC : 25% C max : 28% C min : 26% Ténofovir : ASC : 37% C max : 34% C min : 29% Lopinavir/ritonavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : 32% C max : C min : 51% Darunavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : 22% C min : 37% 8 Recommandation concernant la coadministration avec 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) Aucune adaptation de la posologie n est recommandée. L exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation de la posologie n est recommandée. L exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation de la posologie n est recommandée. L exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

9 Médicament par classes thérapeutiques (dose en mg) INTIs Didanosine Adéfovir dipivoxil Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l ASC, la C max, la C min La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c està-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l infection par le VIH-1, la co-administration d un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d échec virologique. ASC : C max : Recommandation concernant la coadministration avec 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.4). Etudes menées avec d autres médicaments Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n a été observée lors de la coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol. Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2). 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et grossesses) n a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l animal n ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prescription de fumarate de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire. Allaitement Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Viread ne doit pas être utilisé pendant l allaitement. En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH au nouveau-né. 9

10 Fertilité On dispose de données cliniques limitées relatives à l effet du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l animal n ont pas mis en évidence d effets délétères du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d emploi De rares cas d effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables associés au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patients adultes traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d effets indésirables gastro-intestinaux. Des cas de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.4 et 4.8 Description de certains effets indésirables particuliers). La co-administration de Viread avec la didanosine n est pas recommandée car elle peut augmenter le risque d effets indésirables (voir rubrique 4.5). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées (voir rubrique 4.4). L arrêt de Viread chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l hépatite (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des effets indésirables L évaluation de la sécurité d emploi du fumarate de ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance issues des études cliniques et de l expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 2. L évaluation de la tolérance issue des données d études cliniques sur le VIH-1 est basée sur l expérience acquise au cours de deux études, l une réalisée chez 653 patients adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l autre, étude comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l éfavirenz pendant 144 semaines. Les effets indésirables susceptibles d être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés cidessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents ( 1/10), fréquents ( 1/100, < 1/10), peu fréquents ( 1/1 000, < 1/100) ou rares ( 1/10 000, < 1/1 000). 10

11 Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil sur la base de l expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation Fréquence Fumarate de ténofovir disoproxil Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très fréquent : hypophosphatémie 1 Peu fréquent : hypokaliémie 1 Rare : acidose lactique Affections du système nerveux : Très fréquent : vertiges Affections gastro-intestinales : Très fréquent : diarrhées, vomissements, nausées Fréquent : flatulences Peu fréquent : pancréatite Affections hépatobiliaires : Fréquent : augmentation des transaminases Rare : stéatose hépatique, hépatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent : rash Rare: angiœdème Affections musculo-squelettiques et systémiques : Peu fréquent : rhabdomyolyse 1, faiblesse musculaire 1 Rare : ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) 1, 2, myopathie 1 Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : élévation de la créatinine insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, Rare : tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe) 2, diabète insipide néphrogénique Troubles généraux et anomalies au site d administration : Très fréquent : asthénie 1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil. 2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d accès étendu (n = 7 319). Description de certains effets indésirables particuliers Insuffisance rénale Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d emploi). La tubulopathie rénale proximale s est généralement résolue ou améliorée après l arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s est pas totalement résolue malgré l arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4). Interactions avec la didanosine La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l exposition systémique á la didanosine pouvant augmenter le risque d effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. 11

12 Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques Les traitements par association d antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4). Les traitements par association d antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison) (voir rubrique 4.4). Au cours d une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, les patients du groupe ténofovir disoproxil ont eu une incidence significativement plus faible de lypodistrophie que les patients du groupe stavudine. Le groupe fumarate de ténofovir disoproxil a aussi été associé à une augmentation moyenne des triglycérides à jeun et du cholestérol total significativement plus faible par rapport au groupe comparateur. Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l instauration du traitement par une association d antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l instauration du traitement (voir rubrique 4.4). Ostéonécrose Des cas d ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n est pas connue (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique L évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US et GS-US ) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le fumarate de ténofovir disoproxil chez l adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1). Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été changé pour le fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1). Sur 89 patients (2 à < 12 ans) ayant reçu le fumarate de ténofovir disoproxil dans l étude GS-US (exposition médiane de 104 semaines), 4 patients ont quitté l étude en raison d effets indésirables évocateurs d une tubulopathie rénale proximale. 12

13 Autre(s) population(s) particulière(s) Patients présentant une insuffisance rénale L utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Exacerbation de l hépatite après l arrêt du traitement Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, des signes cliniques et biologiques d hépatite ont été observés après l arrêt du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V. 4.9 Surdosage Symptômes En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d identifier d éventuelles manifestations toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en œuvre. Prise en charge Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07 Mécanisme d action et effets pharmacodynamiques Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s est également avéré sans effet sur la synthèse de l ADN mitochondrial ou sur la production d acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu à 300 µmol/l. Données relatives au VIH Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CE 50 ) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1 IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH BaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE 50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4. 13

14 Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH 1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir. Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l activité anti-vih du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate). Efficacité et sécurité cliniques Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de traitement ont été démontrés au cours d études cliniques d une durée respective de 48 et 144 semaines. Dans l étude GS , 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. A l initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm 3, la charge virale moyenne de 3,4 log 10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale < copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L analyse génotypique d isolats de VIH obtenus à l initiation du traitement chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à l initiation du traitement (DAVG 24 ) était respectivement de -0,03 log 10 copies/ml et -0,61 log 10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG 24 ) par rapport à l initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm 3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre -11 cellules/mm 3 dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil fumarate a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG 48 a été de -0,57 log 10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit, soit 2% des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines. L étude GS , conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine chacun en association avec la lamivudine et l éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm 3, le taux plasmatique initial moyen d ARN du VIH-1 était de 4,91 log 10 copies/ml, 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale > copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml. L analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était 14

15 respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine. La variation moyenne du taux d ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log 10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm 3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log 10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm 3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, quels que soient le taux initial d ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4. La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%). La résistance à l éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s est développée jusqu à 144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate). Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir. Données relatives au VHB L activité antivirale du fumarate de ténofovir disoproxil vis-à-vis du virus de l hépatite B (VHB) a été démontrée in vitro et en clinique chez l adulte et l adolescent. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 245 mg comprimés pelliculés et Viread 33 mg/g granulés. Population pédiatrique Dans l étude GS-US , 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l étude, le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l extrapolation des données obtenues chez l adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2). Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l ensemble du corps, respectivement pour les groupes fumarate de ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l ensemble du corps. Dans l étude GS-US , 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du fumarate de ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le fumarate de ténofovir 15

16 disoproxil et 92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d arrêts de traitement dans le groupe recevant le fumarate de ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48. Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l ensemble du corps, respectivement pour les groupes fumarate de ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids. Dans l étude GS-US , 4 sur 89 des patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement du faitd'effets indésirables évocateurs d' une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil : 104 semaines). L Agence européenne des médicaments a différé l obligation de soumettre les résultats d études réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas d infection par le VIH-1 et d hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l usage pédiatrique). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le fumarate de ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde. Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active. Absorption Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la C max, de l ASC et de la C min, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326 (36,6%) ng/ml, (41,2%) ng h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml. Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l heure de l administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d environ 25%. L administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l ASC du ténofovir d environ 40% et de la C max d environ 14%. Après la première prise de fumarate de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C max sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant, l administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n a pas d effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir. 16

17 Distribution Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l état d équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml. Biotransformation Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n a pas entraîné in vitro d inhibition du métabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentration de 100 µmol/l, le fumarate de ténofovir disoproxil n a eu d effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, l apparition d interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable. Élimination Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Les études ont établi que la voie d élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hoat (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4). Linéarité/non-linéarité Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil testée sur l intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée. Sexe Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe. Origine ethnique La pharmacocinétique n a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques. Population pédiatrique La pharmacocinétique du ténofovir à l état d équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 3 ci-dessous). L exposition au ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) ou 6,5 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate)/kg de poids corporel, jusqu à une dose maximale de 245 mg, par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) une fois par jour. 17

18 Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d âges chez les patients pédiatriques Dose et formulation Comprimés pelliculés, 245 mg 12 à < 18 ans (n = 8) Granulés, 6,5 mg/kg 2 à < 12 ans (n = 23) C max (μg/ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13 ASC tau (μg h/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06 Aucune étude pharmacocinétique n a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH avec différents degrés d insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = ml/min ; modérée quand ClCr = ml/min et sévère quand ClCr = ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de (12%) ng h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à (30%) ng h/ml, (42%) ng h/ml et (45%) ng h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n a pas été étudiée. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n est disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4). Insuffisance hépatique Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents degrés d insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu il n est pas nécessaire d adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la C max et de l ASC 0- du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/ml et (50,8%) ng h/ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%) ng/ml et (43,5%) ng h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et (44,0%) ng h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère. Pharmacocinétique intracellulaire Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demivie du ténofovir diphosphate est d environ 50 heures, alors qu elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine. 5.3 Données de sécurité précliniques Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l homme et susceptibles d avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en 18

19 sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produitdépendante de l absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO. Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d un test de synthèse non programmée de l ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo. Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n ont montré aucun effet sur les indices d accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère. La substance active, le fumarate de ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont persistants dans l environnement. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Stéarate de magnésium (E572) Cellulose microcristalline (E460) Amidon prégélatinisé Pelliculage Triacétate de glycérol (E1518) Hypromellose (E464) Lactose monohydraté Dioxyde de titane (E171) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants en polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice. 19

20 Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/01/200/004 EU/1/01/200/ DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 5 février 2002 Date de dernier renouvellement : 14 décembre DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l Agence européenne des médicaments 20

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