Forme pharmaceutique. Formes pharmaceutiques et Voies d administration. Cas cliniques. Forme pharmaceutique. Origine des principes actifs.

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1 Forme pharmaceutique Formes pharmaceutiques et Voies d administration Cas cliniques Stéphane BOUCHET Département de Pharmacologie Université Bordeaux 2 1. Composants pharmacologiquement actifs : Principe(s) actif(s) (PA) : substance active douée de propriétés pharmacologiques et à la base de l effet thérapeutique du médicament 2. Composants pharmacologiquement inactifs : Excipients : (ou adjuvants, ou véhicules) : inactifs mais nécessaires à la fabrication, à l administration ou à la conservation du médicament. = Phase solide ou liquide dans laquelle on disperse ou dissout le PA, de manière à obtenir un volume suffisant pour permettre une utilisation aisée, une stabilité - solides : cellulose, amidon de maïs - liquides : eau pure, alcool éthylique, propylène glycol 1 2 Forme pharmaceutique Principe(s) actif(s) + Excipients Forme galénique Mise en forme galénique influence : - Devenir Médicament dans l organisme (Pharmacocinétique) -Protéger un p.a. fragile, masquer amertume, etc + Récipient Conditionnement Origine des principes actifs Végétale Plante entière ou parties de plantes Menthe (sédatif), eucalyptus (antiseptique).. Principe actif de végétaux Quinine, morphine, alcaloïdes de la pervenche Animale Insuline, héparine Microbiologique (virus ou bactéries) Vaccins Synthétique = la plupart des médicaments Thérapie génique Médicament 3 4 1

2 Excipients (1) Aromatisants : masquage du mauvais goût du PA (sucre, arômes naturels ou artificiels) Colorants : - donnent à la préparation une couleur attrayante - effet de suggestion psychique : - rouge force - vert tranquillité - identification des formes unitaires déconditionnées (intoxication, pers âgées ) - EI de type allergique (tartrazine E102) Excipients (2) Conservateurs : - empêchent ou réduisent la dégradation de la préparation dans le temps - EI possibles : modification ph (antioxydants, ATB), allergie (ex : sulfites) Excipients potentialisant ou prolongeant l effet du PA ex : Alphacaine (articaïne+adrénaline) 5 6 Les génériques = même PA Voies d administration Une spécialité générique d une spécialité de référence a : la même composition qualitative et quantitative en principe actif la même forme pharmaceutique et présente une bioéquivalence démontrée par des études de biodisponibilité à la spécialité de référence. => Excipients peuvent être différents Voies parentérales (ou transcutanées) Voie orale (ou per os) Voies «transmuqueuses» : sublinguale, rectale, oculaire, nasale, auriculaire et vaginale Voie pulmonaire Voie cutanée 7 => Classification des formes pharmaceutiques en fonction des voies d administration 8 2

3 Administration Absorption & distribution Elimination Syst. porte Bile Foie Métabolites Rein Urine Per os ou rectal Intestin Fèces Voies parentérales Introduction dans l organisme d une substance par une autre voie que la voie digestive (= entérale) Percutané Intraveineux Intramusculaire Peau Muscle Plasma Gl. mammaire Lait => Ensemble des voies d administrations qui s accompagnent d une effraction de la paroi Ex : injections IV, IM, SC Intrarachidien LCR SNC Placenta Autres : intra-artérielle, intra-cardiaque, intrarachidienne, intra-lymphatique, intra-osseuse, Inhalation Poumon Foetus Air expiré 9 10 VP : Voie intraveineuse (1) = MD directement injecté dans une veine circulation systémique Poches pour perfusion Règles d injection Stérilisation et asepsie Solutions aqueuses (ou émulsions), stériles, apyrogènes, isotoniques, ph neutre, limpides 2 types : IVD, Perfusions Injecter lentement (> 1 min) Vérifier l absence de reflux Ampoules Flacons à reconstituer Solutions

4 CHAMBRE IMPLANTABLE DE PERFUSION - = port-à-cath (PAC), CIP, chambre à cathéter implantable - Accès intraveineux à partir d une administration sous-cutanée - Position sous-clavière souvent - Mise en place chirurgicale sous AL - Indication : chimiothérapie 13 Avantages Rapidité voie de l urgence Exactitude Voie intraveineuse (2) Injection peu douloureuse Contrôle (arrêt si problème) Apport prolongé par perfusions lentes Substances nécrosantes en IM ou SC Inconvénients et risques Infection, réactions fébriles, virus Réactions anaphylactiques plus graves Certaines formulations de MD formellement proscrites (solutions huileuses, suspensions) Hématomes Anévrismes artério-veineux Injection SC ou intra-artérielle Thrombose veineuse ou périphlébite Hémolyse Surcharge vasculaire (OAP), embolie gazeuse 14 VP : Voie intramusculaire - Règles d injections AVK, héparine = contre-indication formelle Asepsie rigoureuse, quadrant supéro-externe de la fesse - Avantages IM : résorption + rapide/voie SC (15-30 min) Injection relativement peu douloureuse - Inconvénients et risques - Infection - Hématome - Injection intra-vasculaire, intra-nerveuse - Exemple : Tercian (cyamémazine) : agitation 15 VP : Voie sous-cutanée - Injection face postérieure bras ou partie sup dos - Solutions aqueuses (+++), parfois huileuses - Volume de liquide injecté limité - Vitesse de résorption variable vasodilatation vasoconstriction - Risque : infection (abcès), injection intra-vasculaire, anoxie suraiguë des tissus - Exemples : Lovénox (énoxaparine) : prévention TVP Mixtard (insuline) : DID 16 4

5 VOIE SOUS-CUTANÉE : EXEMPLE DE L INSULINE Seringue Voie orale Formes solides Poudre à grains libres Enveloppe non absorbable Enveloppe absorbable Feuille papier pliée Feuille papier Pliée et scellée En gélatine Cupules de pains azymes PAQUETS SACHETS GELULES, CAPSULES MOLLE CACHETS Excipients pâteux Unités prises sphériques PILULES Poudre agglomérée Sucre +/- gomme Unités prises Volumes divers GRANULES, TABLETTES, PÂTES, PASTILLES Stylo injecteur Pompes à insuline 17 Par compression COMPRIMÉS 18 Formes solides (suite) COMPRIMÉS Voie orale - dose unitaire de poudre agglomérée par pression - PA libéré par délitement puis absorbé - différentes formes : cylindrique, bâtonnets, sécable ou non Cp non enrobés Cp enrobés => masque goût, protection lumière Cp effervescents Cp solubles, dispersibles Cp à libération modifiée Cp gastro-résistants Cp à utiliser dans la cavité buccale (tablettes, cp muco-adhésifs, cp sublinguaux ) 19 Avantages Précision : unité de prise Bonne conservation (milieu sec et condensé) Administration de substances peu solubles dans l eau Facilité d emploi Comprimés Inconvénients Parfois irritants pour muqueuse tractus GI Pas chez l enfant de moins de 6 ans Parfois mise au point délicate 20 5

6 Formes à libération modifiée Formes à libération prolongée (LP) libération lente et progressive du PA concentrations plasmatiques plus stables nombre de prises Cp multicouche, à noyau, échange ionique Cp osmotique (diffusion à travers une paroi), à matrice Gélules avec granules à vitesse de délitement différente Formes à libération retardée : formes gastro-résistantes Possibilité d ouvrir les gélules mais NE PAS ECRASER LES COMPRIMES sauf mention dans la monographie. Formes à libération accélérée : lyocs, cp effervescents Formes solides Comprimés gastrorésistants Comprimés Dose unitaire de poudre agglomérée par pression PA libéré par délitement puis absorbé Cylindrique, bâtonnets, sécable ou non Enrobés ou pelliculés : résistance aux sucs gastriques (vernis) Effervescents : dissolution dans Comprimés pelliculés l eau : solution : action plus rapide Dragées :cp recouvert d un revêtement (cire) qui protège les molécules fragiles ou masquent un goût désagréable Cp sublinguaux

7 gélules Dose unitaire de poudre contenue dans 2 cylindres de gélatine ou d autres matière synthétique) emboîtés Gélules LP : contenant des microgranules, gélules dialysantes Capsules molles Formes liquides Voie orale - Ages extrêmes (nourrisson enfant, sujet âgé en théorie) - Avantages : Fractionnement des doses =>Adaptation posologique Facilité d administration Mieux absorbés et plus rapidement actifs - Inconvénients : Moins bonne conservation/ formes solides (préparations extemporanées) - Administration par cuillère, cuillère-mesure, gouttes ) Les cuillères et les millilitres Cuillère à café = 5ml Cuillère à dessert = 10ml Cuillère à soupe = 15ml Attention les cuillères ne sont jamais identiques Cuillère de grand-mère aujourd hui 27 Sirops : Solution aqueuse sucrée (goût, bonne conservation, enfants) Multi-dose CI chez le diabétique Ampoules buvables : Dose unitaire (5 à 20ml) Verre teinté pour éviter confusion avec ampoules injectables Bonne conservation mais coûteux Sachets Paquet hermétiquement clos (aluminium ou matière synthétique) contenant une dose unitaire de poudre à diluer extemporanément dans de l eau, ou contenant un gel ou autre28 préparation molle 7

8 Sachet contenant un gel Suspension buvable : Dispersion d une poudre ou d un liquide non miscible dans l eau Multi-dose (flacons) Soluté ou solution : dissolution d une ou plusieurs substances médicamenteuses dans un solvant approprié (eau ou éthanol) Multi-dose (flacons) 29 Avantages - plus facile, plus sûre - plus facilement acceptée - plus économique - absorption rapide - évacuation gastrique possible Voie orale Inconvénients - pas en urgence - effet de premier passage hépatique - pb de certaines substances (goût, irritation TD, sucs digestifs, instabilité PH gastrique) - impossibilité dans certaines conditions (vomissements, comas, ulcères, sténoses oesophagiennes) - degré et vitesse de résorption irrégulier 30 Voie sublinguale Voie oculaire = Administration sur la muqueuse située sous la langue Avantages - résorption rapide - urgence (trinitrine) - pas d effet de 1 er passage hépatique Inconvénients - sucs salivaires - nécessite coopération du malade - substances irritantes - goût - Liquides : - collyres, unidoses ou multidoses - Stérilité, isotonie (aux larmes), neutre (6,4<pH<7,8) - Solides : - pommades ophtalmiques, implants, gel crème, solution pour lavage oculaire (antiseptique) - Traitement local, mais possibilité EI systémiques - Ex : Timoptol (timolol) : glaucome Ex : Natispray (trinitrine)

9 Voie auriculaire - gouttes, pulvérisation Collyres unidose - Ex : Polydexa solution auriculaire (néomycine, polymyxine B, dexaméthasone) : otite externe - Absence totale de passage systémique - Contre-indication : perforation tympanique d origine infectieuse ou traumatique Solution auriculaire unidose Gouttes, pulvérisation Voie nasale - Pas de premier passage intestinal et hépatique - Traitement local : vasoconstricteurs, antiallergiques. Ex : Aturgyl (oxymétazoline) : rhinite, sinusite - Traitement général : hormones Ex : Minirin (desmopressine) : diabète insipide Voie rectale Suppositoires Excipients thermo-fissibles beurre de cacao Produits de synthèse (poly-éthylène-glycols) Lavements et microlavements (gels, mousse) Ex : Microlax : constipation Capsules rectales Cas particulier : Valium intrarectal

10 Voie rectale Formes pharmaceutiques Voie rectale Avantages Inconvénients - - +/- 1er Passage hépatique - résorption irrégulière et incomplète - tolérance locale (rectite, nécroses) - rejet - Voie désagréable vomissements, enfants pas d altération du PA pas d enzymes digestives PA saveur désagréable résorption rapide Voie pulmonaire Voie vaginale - Voie d absorption et d élimination rapide - Ovules, comprimés, capsules molles (ovoïde), mousses, solutions, dispositifs intra-utérins - pas d effet de 1er passage hépatique - Ex : Gyno-Pevaryl (éconazole) : mycoses vaginales 39 - Nébulisations Solutions pour inhalations par nébuliseur Ex : Bricanyl 5 mg/2ml (terbutaline) : asthme aigu grave - Sprays Suspensions pour inhalations ex : Ventoline (salbutamol) Poudres pour inhalations ex : Bricanyl Turbuhaler - Anesthésiques volatils 40 10

11 Les systèmes d inhalation Flacons aérosols doseurs (spray) => pressurized metered-dose inhaler (pmdi) L inhalation : les traitements antiasthmatiques : la difficultés d administration Poudres pour inhalation => dry powder inhaler (DPI) Aerolizer Autohaler Diskus Turbuhaler VOIE PULMONAIRE VOIE PULMONAIRE Chambre d inhalation Nébulisation Nébulisation

12 Voie cutanée (1) Pommades Base lipophile + dispersion de substances solides ou liquides (en faible quantité) Crèmes Emulsion aqueuse dans une matière grasse ou l inverse Moins épaisses et moins grasses qu une pommade Pâtes, onguent : + de 10% de poudre (+ épais) Gels & pommades hydrophiles agent de structure = gélatine, méthylcellulose Voie cutanée (2) Pommades lésions sèches et hyperkératosiques, sauf les plis Crèmes lésions suintantes et inflammatoires aiguës Gels lésions suintantes ; plis Lotions : cuir chevelu Autres : Poudres, mousses, sprays, shampooing, lotion, liniment Voie percutanée (1) Voie percutanée (2) Dispositifs transdermiques Dispositifs transdermiques (suite) - Avantages Pas d effet de 1 er passage hépatique Bonne compliance du malade Ablation si effet indésirable Lenteur et régularité de la diffusion - PA déposé à l extérieur de l épiderme, diffusant dans le tissu SC pour atteindre la circulation générale - Patch, gel, formes retard ou non 47 - Inconvénients utilisation réduite (substances liposolubles) ajustement de posologie difficile Exemples Nitriderm TTS (trinitrine) : crise d angor Durogésic (fentanyl) : analgésique opioïde :douleur Oestrogel (estradiol) : THS ménopause Nicopatch (nicotine) : sevrage tabagique 48 12

13 Les formes locales et le passage systémique Les crèmes et autres topiques Les collyres (béta-bloquants) Les sprays formes nasales et buccopharyngées Les voies vaginales et rectales (Les formes auriculaires) 49 CONCLUSION La voie d administration est conditionnée par Le lieu d action souhaité d un médicament (générale, topique), La pathologie, le sujet La notion d urgence (IV / PO) Les formes pharmaceutiques sont conditionnées par la voie d administration (dégradation enzymatique, molécules peu solubles ) 50 QUELQUES CAS CLINIQUES M Dev est âgé de 95 ans Vous devez lui prescrire un médicament Choix : comprimés LP 1/jour comprimés sécables 3cp/jour gouttes buvables XX gouttes par jours Que prescrivez-vous et pourquoi?

14 Réponse Le moins d administration possible : préférer la forme LP par rapport à 3/jour Concentration plasmatique plus stable avec LP Eviter les gouttes buvables chez le sujet âgé : tremblements, vision Enfant Léo âgé de 4 ans : Vous devez prescrire un antibiotique : Gélules 2/jour Poudres pour suspension buvable 2 cuillères/jour Sirop 2 cuillères à soupe par jour Sirop 2 cuillères-mesures par jour Réponse Pas de gélules/comprimés avant 6 ans : risque de fausse route. (Parfois gélules adaptées) Poudres à reconstituer : expliquer sinon risque de fausse route. Difficultés de la cuillère à soupe, quantité possiblement différente entre 2 prises Le mieux ici, sirop 2 cuillères-mesures/jour Si le même enfant Léo a 8 ans : Vous devez prescrire un antibiotique : Gélules 2/jour Poudres pour suspension buvable en cuillères/jour Sirop: en cuillères à soupe par jour Sirop: en cuillères-mesures par jour

15 Réponses Enfant Léo agé de 8 ans : les gélules sont plus adaptées M X âgé de 45 ans Mise en place d une sonde gastrique On doit lui administrer une posologie journalière de 40mg de morphine; vos choix : Skénan gélules 20mg Moscontin comprimés 10mg*2 Morphine buvable 20mg Morphine IV 20mg Réponses M X agé de 45 ans : Skénan gélules 20mg : possible les gélules s ouvrent; ne pas écraser les microgranules Moscontin comprimés 10mg*2 : impossible à écraser Morphine buvable 20mg : possible mais plus de prises Morphine IV 20mg : possible mais privilégier dans un premier temps la forme orale, plus sure, moins chère mais plus de prise Mme Y âgée de 86 ans présente des difficultés de déglutition Vous lui prescrivez des gélules LP de Duravaler contenant des microgranules Comment peut-elle procéder pour les avaler?

16 Réponses : Mme Y âgée de 86 ans Possible ouverture car microgranules MAIS ne surtout pas piler le contenu. Et si c était des comprimés LP Comment Mme Y peut-elle procéder pour les avaler? Là on ne peut rien faire changer de formes galéniques. Mlle G présente une gastro-entérite avec de très nombreux vomissements Vous voulez lui prescrire du Primpéran Choix : Primpéran comprimé Primpéran suppositoire Primpéran injectable Primpéran solution buvable

17 Réponse Primpéran comprimé : elle vomit!! Primpéran suppositoire : possible mais Primpéran injectable : le mieux Primpéran sirop : elle vomit bis!! Mlle U fait une crise épileptique grand mal devant vous, Le traitement est l administration de Valium Quelle forme : Comprimé IV IM Réponse Valium Comprimé : impossible et puis délai un peu long IV : difficile dans ce contexte IM dans ce cas action rapide M O a été hospitalisé en psychiatrie pour délire paranoïaque et doit être traité par un neuroleptique à sa sortie Possibilités de traitement : Haldol comprimé Haldol decanoas voie IM Indication de la forme rectale chez l enfant

18 Réponse Dépend de l état psychiatrique du patient Haldol comprimé : si les capacités du patient à prendre son traitement sont suffisantes. Haldol Decanoas : 1 injection par mois pas de problème d observance problème si apparition d effet indésirable (sd malin) Mme F présente une insuffisance hépatique sévère. Vous lui prescrivez pour ses crises migraineuses Médicament X : comprimés avec fort métabolisme hépatique Médicament X : capsule à laisser fondre sous la langue Médicament Y : comprimé sans métabolisme hépatique mais éliminé par les urines sous forme inchangée Médicament Y : forme injectable Réponses Mme F : Mt X comprimés avec fort métabolisme hépatique : risque de surdosage : NON Mt X capsule à laisser fondre sous la langue : Évite l effet de premier passage hépatique Mt Y comprimé sans métabolisme hépatique mais éliminé par les urines sous forme inchangée : voilà! Mt Y injectable : toujours préférable d utiliser la forme orale que l IV Mathieu âgé de 10 ans présente des lésions cutanées sur les avant bras nécessitant un traitement par corticoïde Prescrivez-vous des comprimés ou une crème?

19 Réponse Corticoïdes comprimés : passage systémique Crème = action locale mais aussi passage systémique Vous devez prescrire à Mme G un antalgique morphinique Durogésic (fentanyl transdermique) : 1 patch/72h ou Morphine voie IV ou Morphine voie orale? Réponse Douleur aiguë : per os ou IV Toujours préférer per os Second temps : voie IV Douleur chronique, d intensité stable dans le temps : Durogésic 1 patch/72 h mais difficulté d adaptation posologique Thérapie génique Introduction dans des «cellules malades» d une séquence d ADN dont on espère un bénéfice thérapeutique Voie intra-tumorale +++, voie IV ou autre Maladies candidates : cancer, génétique (mucoviscidose), infectieuses (HIV) Vecteurs utilisés : - Biologique : rétrovirus Physico-chimiques : liposomes 400 essais cliniques en 2001 Efficacité faible et ponctuelle in vivo