Axe hypothalamo-hypohysocortico-surrénalien. Hormone : définition. Nature chimique des hormones. Dr A BOUCHEZ-BUVRY MCU-PH PARIS XIII

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1 Axe hypothalamo-hypohysocortico-surrénalien Dr A BOUCHEZ-BUVRY MCU-PH PARIS XIII Hormone : définition Sécrétée par un tissu spécialisé Glande endocrine Très faible concentration (nanomole) Libérée et transportée par le sang Action à distance ( paracrine : E2, Pg, AII) Cellule cible Récepteurs (membranaires ou intracellulaires) Action spécifique Nature chimique des hormones Hydrophiles Stockage dans granules Forme libre (½ vie courte f) Transport actif R membranaire et 2nd messager Réponse rapide et courte Protéine ou aminoacide Lipophiles Non stockées Protéine de transport (1/2 vie longue) Traverse les membranes R intracellulaire, agit sur ADN Réponse lente et durable Stéroïdes ou rétinoïdes cortico, thyr, sex, VitD 1

2 Libération des hormones Selon la nature chimique Exocytose (hydrophiles) Diffusion simple (lipophiles) Forme inactive transformation périphérique T 4 T 3, Testo dihydrotesto, VitD OHx2 (foie et rein) Rythme Ultradien (min ou h) Circadien (24h) Infradien (mois ou années) Transport des hormones Selon la nature chimique Hydrophiles libres Lipophiles liées à une protéine ½ vie Protéines de transport Ubiquitaire : albumine Forte concentration, faible affinité, insuff hépatique Spécifique : TBG, TeBG, Faible concentration, forte affinité Récepteurs membranaires liés à une protéine G Récepteur Protéine G Liaison Hormone-Récepteur Activation protéine G Gs, Gi, Gq Sous-unités catalytiques Activation/inhibition adénylcyclase Activation Phospholipase C Second messager / AMPc IP 3, DAG 2

3 Récepteurs membranaires Récepteurs à un domaine Monomères ou dimères (=2 domaines) A activité enzymatique intrinsèque IGF-1, EGF Activité tyrosine-kinase intracytosolique Sans activité enzymatique intrinsèque GH, PRL, IGF-2 Modification conformationnelle Activation tyrosine-kinases cellulaires Récepteurs nucléaires : H stéroïdes Hormone libre Diffusion R Protéine Protéine de liaison sérique Membrane cytoplasmique Ribosome Modification post traductionnelle R R R R Transcription Membrane nucléaire ARN polymérase ARN mature Localisation de l hypothalamus et de l hypophyse 3

4 Mise en évidence de l hypothalamus Mise en évidence Section des neurones hypothalamohypophysaires Involution Des cellules hypophysaires sauf celles à PRL Incomplète des glandes périphériques autonomie hypophysaire Mise en évidence de l hypothalamus Releasing factors CRF (corticolibérine) TRF (thyréolibérine) LH-RH ou GnRH (gonadolibérine) SRIF et SRF (somatostatine et somatocrinine) PIF (prolactin inhibiting factor) Sexe de l hypothalamus Période critique 3ème mois postnatal Fréquence de pulsatilité de LH-RH Pas de testostérone : cyclique Testostérone : continue 4

5 Mise en évidence de l hypophyse Pathologies Gigantisme, nanisme harmonieux, acromégalie, tumeurs Hypohysectomie Injection de broyat d hypophyse Mise en évidence de l axe HH Stimulation de l hypothalamus sécrétions hypophysaires Lésions de l éminence médiane sécrétions hypophysaires sauf PRL Ablation de l hypophyse puis réimplantation in situ vascularisation porte à distance Axe HH : hypophyse antérieure Système vasculaire porte hypothalamohypophysaire Système vasculaire porte court entre l hypophyse antérieure et postérieure 5

6 Axe HH : hypophyse postérieure Corps neurones dans hypothalamus synthèse Terminaisons nerveuses dans l hypophyse postérieure Libération Un type de neurone = un type d hormone Sécrétion endocrinienne CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs HYPOTHALAMUS «Releasing factors» Facteurs de libération HYPOPHYSE Hormone stimulante GLANDE PERIPHERIQUE Hormone spécifique Cellule cible Substance x=grandeur régulée Axe hypothalamo-hypophysaire 6

7 Hormones hypophysaires Lobe antérieur ACTH corticosurrénale GH Hormones glycoprotéiques TSH thyroïde FSH, LH ovaires/testicules Prolactine (PRL) sein Lobe postérieur Ocytocine Utérus, sein, comportement ADH Cf cours «compartiments liquidiens» et «rein» La corticosurrénale Hormones surrénaliennes Cholestérol Prégnénolone Progestérone 17OH-Prégnénolone 17OH-Progestérone Minéralocorticoïdes (Aldostérone) Glucocorticoïdes (Cortisol) Androgènes (DHEA) 7

8 Fonction des H surrénaliennes Surrénale Médullosurrénale SNA/Hormone A,NA Minéralocorticoïdes Aldostérone Corticosurrénale Androgènes DHEA, DHEAs Corticoïdes Cortisol Rein Maintient de PA Echanges Na+/K+ Puberté : initiation Pilosité pubienne et axillaire Métabolisme Effets non métaboliques Fonctions métaboliques des corticoïdes Glucides : diabète surrénalien néogluc hépatique utilisation cell Gluc [Gluc]sang Protides entrée aa dans cell util cell aa (sauf foie) [aa]sang Lipides mobilisation lipides du tissu adipeux [AG libres]sang Fonctions métaboliques des corticoïdes Métabolisme hydro-électrolytique A faible dose FG et natriurèse A forte dose : maintien du volume liquidien Effet minéralocorticoïde et antidiurétique 8

9 Fonctions métaboliques des corticoïdes Action sur le métabolisme du Ca ++ Antagoniste de Vit D absorption intestinale du Ca ++ CaUrie par réabsorption tubulaire du Ca ++ Action sur la croissance osseuse chez enfant Action directe sur les cartilages de conjugaison ralentissement de croissance Fonctions non métaboliques des corticoïdes Restauration des récepteurs membranaires Effets cardiovasculaires Potentialisation de la V/C cathécholaminergique Rétention hydrosodée et de PA Effets généraux Anti-inflammatoire Immunosuppresseur Anti-stress et euphorisant réponse à la TSH et à la LHRH Fonction anti-inflammatoire des corticoïdes 9

10 Fonction anti-inflammatoire des corticoïdes CS-R (monomère) : arrêt de synthèse des cytokines pro inflammatoires (AP-1, NFK-B) CS-R (dimère) : suppression de l expression de gènes pro-inflammatoires ( HDAC2) instabilité de l ARNm (NFB inhibiteur, MAP kinase ou phosphatases) CS taux de ribonucléases cellulaires et de protéines de déstabilisation du mrna taux de mrna Fonctions non métaboliques des corticoïdes Restauration des récepteurs membranaires Effets cardiovasculaires Potentialisation de la V/C cathécholaminergique Rétention hydrosodée et de PA Effets généraux Anti-inflammatoire Immunosuppresseur Anti-stress et euphorisant réponse à la TSH et à la LHRH Contrôle hypophysaire : l ACTH Pré-POMC γmsh ACTH POMC (241aa) ACTH Lobe antérieur Lobe intermédiaire γmsh γmsh ACTH αmsh CLIP βmsh βmsh Endorph Endorph 10

11 Contrôle hypophysaire : l ACTH Effet trophique sur les surrénales Sécrétion corticoïdes +++ Androgènes <, minéralo-corticoïdes <<< Effet mélanotrope Fixation à un R membranaire AMPc = 2nd messager Contrôle central de la fonction corticotrope CRF hypothalamique Mise en évidence Stimulation hypothalamique sécrétion ACTH Section tige hypophysaire atrophie des surrénales Régénération du système porte surrénales N Nature Peptide de 41 aa Colocalisé : VIP/PHI, Ocytocine, enképhalines Fonction Contrôle ACTH et POMC R membranaires, AMPc Contrôle central de la fonction corticotrope Vasopressine sécrétion ACTH induite par le CRF Catécholamines sécrétion ACTH (αr) : AngII, VIP, CGRP, CCK, NPY Ocytocine sécrétion ACTH induite par le CRF : ANF, SP, GABA, opiacés 11

12 Contrôle périphérique de la fonction corticotrope CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs HYPOTHALAMUS CRF HYPOPHYSE ACTH CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes Contrôle périphérique de la fonction corticotrope Rétrocontrôle périphérique Rapide Quelques minutes f (dose injectée) Sécrétion ACTH et CRF Suivie d une phase de silence Intermédiaire 2 à 3 h après injections f (dose cumulée) Sécrétion et synthèse du CRF Lent 18 à 20 h après injection Élévation continue et durable des corticoïdes Synthèse de ARNm de la POMC 12

13 Rétrocontrôle périphérique Cortisol et corticostérone exclusivement PAS DE RETROCONTROLE PAR LES AUTRES SUBSTANCES SECRETEES PAR LA CORTICOSURRENALE+++ Sevrage Dérivés hydrogénés Hormones surrénaliennes Cholestérol Prégnénolone Progestérone 17OH-Prégnénolone Minéralocorticoïdes (Aldostérone) 17OH-Progestérone Glucocorticoïdes (Cortisol) Androgènes (DHEA) Sécrétion endocrinienne : bloc enzymatique CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs HYPOTHALAMUS CRF HYPOPHYSE ACTH CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes Hirsutisme 13

14 Sécrétion lors du traitement par un corticoïde CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs HYPOTHALAMUS CRF HYPOPHYSE ACTH CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes exogène Sécrétion à l arrêt du traitement par un corticoïde CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs HYPOTHALAMUS CRF HYPOPHYSE ACTH CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes ISA Rétrocontrôle périphérique Cortisol et corticostérone exclusivement PAS DE RETROCONTROLE PAR LES AUTRES SUBSTANCES SECRETEES PAR LA CORTICOSURRENALE+++ Sevrage Dérivés hydrogénés 14

15 Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale Dosages Plasmatiques : cycle nycthéméral Cortisol ACTH Urinaires : urines de 24h Cortisol Dérivés 17 OH Test de stimulation Tests de freination Cycle nycthéméral du cortisol et de l ACTH Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale Dosages Test de stimulation Synacthène immédiat Dosage du cortisol à 0, 30, 60 min après injection Syancthène retard 1 IM pendant 3 jours Dosages à J0, J1, J2, J3 et J4 Cortisol et ACTH Test au CRF Dosage de ACTH Tests de freination 15

16 Exploration fonctionnelle de la surrénale Test à l ACTH (Synacthène IV) Test au CRF Cortisol (µg/dl) Nx I S Temps (min) Cortisol (µg/dl) Temps (min) ACTH (pg/ml) Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale Dosages Test de stimulation Tests de freination Métopyrone Bloque la 11βOHase cortisol, ACTH, androgènes(composés S) Exploration fonctionnelle de la surrénale Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) Cortisol (µg/dl) Nl ACTH (pg/ml) Cortisol Composés S IS basse ACTH (pg/ml) 0 Temps (min) 0 Temps (min) 16

17 Exploration fonctionnelle de la surrénale Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) Cortisol (µg/dl) ACTH (pg/ml) Cortisol Composés S IS haute ACTH (pg/ml) 0 Temps (min) 0 Temps (min) Exploration fonctionnelle de la surrénale Hypothalamus Hypophyse CRF ACTH Test au CRF : dosage ACTH et cortisol Test d hypoglycémie provoquée ACTH et cortisol : cycle nycthéméral Test à la métopyrone Corticosurrénale Cortisol DHEAs Cortisol des 24h et DHEAs plasm Test au synacthène Insuffisance surrénale Cortisol plasmatique Cortisol urinaire Test au synacthène immédiat : pas d cortisol Test au synacthène retard Basse Haute Cortisol, ACTH Cortisol, ACTH Test à la métopyrone Basse Haute S, ACTH S, ACTH Test au CRF ACTH ACTH Hypophyse Hypothalamique 17

18 Corticosurrénale et sevrage de traitement aux corticoïdes Dosage du cortisol et de l ACTH à 8h Cortisol et ACTH normaux Fonction corticosurrénale normale Cortisol et ACTH Test au synacthène Réponse normale Pas de réponse Sevrage progressif Sevrage progressif Hydrocortisone Puis Sevrage progressif 18