MASTER 2 «Recherche en Neurosciences Cognitives» COGMASTER (ENS, EHESS, Paris V), Paris. Stage Long

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1 David JACON MASTER 2 «Recherche en Neurosciences Cognitives» COGMASTER (ENS, EHESS, Paris V), Paris Stage Long Influence du niveau d impulsivité sur les prises de décision en fonction d indices contextuels et de récompense attendue chez les joueurs problématiques Sous la direction du Pr Dominique DRAPIER, Professeur universitaire, Psychiatre, service de psychiatrie, CHU de Rennes. Sous la co-direction du Dr Marie GRALL-BRONNEC, Praticien Hospitalier, service d Addictologie, CHU de Nantes. En collaboration avec Mr KOECHLIN et le Laboratoire de Neurosciences Cognitives, ENS, Paris PLAN

2 Introduction 1. La prise de décision a. Définition b. Données cognitives et comportementales c. Neuroimagerie de la prise de décision 2. Impulsivité a. Définition b. Données cognitives et comportementales i. Lien entre impulsivité et prise de décision 3. Le cortex orbitofrontal et son implication dans la prise de décision et dans l impulsivité 4. La reversal learning task a. Principe de la reversal learning task et données cognitives b. Neuroimagerie de la reversal learning Task 5. Le jeu pathologique a. modèle d addiction comportementale b. Données cognitives i. Impulsivité 1. Introduction 2. Questionnaires 3. Tâches cognitives ii. Prise de décision 1. Introduction 2. Nature du déficit de prise de décision 3. Principales données cognitives iii. Fonctions exécutives iv. Prise de risque et dysfonctionnement orbitofrontal v. Sensibilité à la récompense et à la punition 6. Hypothèse de recherche 7. Matériel et méthode a. Description des 2 groupes i. Présentation du groupe patients ii. Présentation du groupe contrôle b. Instruments utilisés i. Données cognitives 1. Reversal learning task a. Principe b. Déroulement en pratique 2. Trail making test ii. Tests neuropsychologiques c. Traitement des données cognitives d. Test statistiques 8. Résultats obtenus a. Temps de réponse b. Nombre d erreurs et de non réponse à la tâche indiçée. c. Vitesse d apprentissage d. Comparaison entre les deux groupes de sujets i. Données sociodémographiques ii. Données neuropsychologiques iii. Corrélations : groupe Joueurs problématiques iv. Analyse par modèle multivarié 9. Limites de l étude

3 10. Discussion a. La répartition des valeurs des récompenses est suceptible d induire en erreur les sujets b. Le pourcentage de switch en fonction la valeur du feedback affiché est inapproprié c. Le pourcentage de choix de la tâche bien récompensée est incongruent avec le gain final Conclusion

4 Introduction Afin que mon stage pratique puisse répondre aux objectifs de ma formation actuelle au Master de sciences cognitives et également à ma formation continue en tant que psychiatre, il me paraissait important de pouvoir prendre en considération ces deux domaines. Ainsi, en accord avec mon responsable de stage, nous avons élaboré une question scientifique qui puisse à la fois répondre à une problématique des sciences cognitives, et à une problématique clinique du champ de la psychiatrie. Dans ce cadre, l étude de la prise de décision chez les joueurs problématique me paraissait être appropriée. Les sciences de la décision sont en effet un domaine intéressant des sciences cognitives dans leur mise en relation de composantes cognitives et affectives. Enfin, compte-tenu de l importance de l impulsivité dans le jeu problématique, et de l absence de données de la littérature étudiant les liens entre la prise de décision et l impulsivité, il nous paraissait intéressant de mener une telle étude. 1. La prise de décision b. Définition La prise de décision est un aspect fondamental de la vie humaine, impliqué dans des situations aussi différentes que de choisir quels vêtements mettre à celle de choisir pour qui voter. Une décision se présente quand la personne est face à 2 ou plusieurs comportement possible (ou pensées ou actions), dont un seul peut être ou doit être mis en oeuvre. La prise de décision est une séquence de sous-processus comme évaluer les aspects spécifiques de chaque alternative, la construction d une représentation mentale des décisions possible, ou du jugement de l incertitude associée au résultat de l action envisagée (Paulus et al., 2005). Un des intérêts grandissant dans les neurosciences de la décision, est le rôle joué par les émotions dans la prise de décision. Ceci contraste avec les théories plus anciennes qui attribuaient à la prise de décision, un choix uniquement rationnel. Il est considéré aujourd hui que les émotions jouent un rôle prédominent dans la prise de décision, et en particulier, dans la valeur hédonique des choix réalisés par l individu. En effet, la prise de décision de chacun d entre nous implique la prise en considération soit d incertitude sur le monde extérieur (Quel temps il va faire?) soit de conflit interne entre nos différentes préférence. Le processus de prise de décision commence par la récupération d information (information-gathering stage) et met en jeu des processus de contrôle cognitif et d estimation de la valeur hédonique permettant la décision finale. Les études de neuroimagerie de développement croissant dans ce domaine ont permis d améliorer notre connaissance sur les mécanismes neuronaux en lien avec ces processus de prise de décision. En particulier, les mécanismes neuronaux impliqués dans la récompense ont été particulièrement étudiés et ont mis en évidence plusieurs réseaux neuronaux séparés, impliqués dans différents aspect de la récompense : l anticipation de la récompense et la réponse apporté à la récompense effective ;

5 l apprentissage versus le stockage ; ainsi que l association entre stimuli et récompense. Ces travaux de recherche ont contribué au développement de théories et notamment de somatic marker hypothesis (Damasio, 1996). C est une théorie neurobiologique qui propose d expliquer comment la prise de décision s effectue en situation d incertitude. Elle soutient l idée que les décisions sont modulées par les émotions, sous la forme d états internes qui sont enregistrés après résultats des actions entreprises par les individus, et qui permettent de discriminer les comportements avantageux ou désavantageux. D un point de vue scientifique, l étude de la prise de décision et de l influence des affects sur celle-ci cela a donné naissance à une nouvelle discipline : la neuroéconomie, qui se donne pour objet d étude l influence de la récompense et des mécanismes affectifs sur le comportement de prise de décision dans des situations économiques. c. Données cognitives et comportementales Différents processus cognitifs et émotionnels influencent la prise de décision: la prise de risque, l évaluation de gain/perte à court terme versus à long terme ainsi que l impulsivité constituent les différentes facette du concept de prise de décision d après Krawczyk (Krawczyk, 2002). Par ailleurs, le dysfonctionnement des fonctions exécutives, et notamment la flexibilité mentale ont été associé à une altération de la prise de décision (Clark et al., 2004; Dretsch and Tipples, 2008; Hinson et al., 2002; Jameson et al., 2004). Lors de la prise de décision en situation incertaine, la personne doit considérer d une part la désirabilité des résultats potentiels et d autre part leur probabilité d occurence. Ceci introduit la notion de prise de risque. Cette étude de la prise de décision dans sa dimension de risque nécessite de prendre en considération comment ces 2 facteurs sont combinés. Une avancée considérable aux neurosciences de la décision a été faite après l osbervation d Antonio Damasio que les patients cérébrolésés au niveau du cortex ventromédial, s engageait souvent dans des comportements qui leur était déletère. Ces comportements conduisaient souvent à des pertes financières, des pertes de statut social, et des conséquences négatives sur leur famille et leurs amis. Ces patients semblaient d autre part, incapable d apprendre de leur erreurs passées, en s engageant régulièrement dans des décisions aux conséquences négatives. Contrastant de manière importante avec ce handicap social, les capacités intellectuelles étaient le plus souvent préservées, et notamment leur capacité attentionnelle, leur mémoire de travail et leur compréhension verbale (Damasio, 1994). Une des observations complémentairex qui était faite de ces patients est que leur capacité à réagir aux situations émotionnelles était souvent altérée. Ceci conduit Damasio à poser l hypothèse que l altération du fonctionnement du cortex ventromédian induisait une incapacité des sujets à utiliser leurs émotions pour les aider dans la prise de décision. Ceci conduit à développer la théorie des somaticmarker dont nous avons parlé précédemment

6 d. Neuroimagerie de la prise de décision D après Krawczyk (Krawczyk, 2002), la prise de décision met en jeu différentes aires du cortex préfrontal, qui interviennent dans des processus cognitifs différents et complémentaires. Le cortex orbitofrontal dans sa partie ventromédiale traite de la prise de décision en fonction de la valeur de la récompense attendue et des informations affectives s y rapportant. Le cortex dorsolatéral s occupe lui de la prise de décision en rapport avec source d information multiple. Enfin, le cortex cingulaire antérieur ventral traite de la classification des choix parmis plusieurs options conflictuelles. Il signal d autre part les informations relatives au résultat attendu. Ceci a été confirmé par d autres auteurs, qui ont identifiés les régions du cortex orbitofrontal médial et latéral comme impliqué dans l encodage de la récompense attendue de même que la valeur hédonique des résultats dans les tâches de prise de décision (Hampton and O doherty, 2007; Knutson et al., 2005; Knutson and Cooper, 2005; Knutson and Wimmer, 2007; Krawczyk, 2002), alors que la partie dorsale du cortex cingulaire antérieur gouverne la sélection de l action dans les situations impliquant un conflit entre plusieurs réponses possibles, et sélectionne l action en fonction de la récompense attendue (Brown and Braver, 2007; Carter and van Veen, 2007). Ceci rejoint la théorie développée par Kouneiher et Koechlin (Kouneiher, Charron, Koechlin, 2008). Celle-ci propose de séparer dans le cortex préfrontal, la partie médiale et la partie latérale. Celles-ci ont une organisation hiérarchique parallèle antéro-postérieure pour la motivation et la sélection de comportements. De ce fait les parties plus antérieurs prennent en considération les évenements passés et les expériences accumulées alors que les parties postérieurs vont prendre en considération la situation actuelle, et implémenter l action (le comportement) en rapport avec les indices motivationnel et contextuel immédiats. L étude met par ailleurs en évidence une modulation du contrôle cognitif géré par le cortex préfrontal dorsal, par la motivation géré par le cortex médian. Cette étude est confirmée par l étude de Duverne et Koechlin qui retrouve en analyse de connectivité fonctionnelle, une régulation par le cortex médial, sur la base des récompenses/punitions (traduisant la motivation du comportement ou de l action) de l engagement du cortex latéral dans les processus de sélection top-down et donc du contrôle cognitif. Elle met par ailleurs en évidence que la prise de décision dans cette tâche de reversal learning suit un modèle computationnel plus proche d un modèle d apprentissage par renforcement que d un modèle bayésien.

7 2. Impulsivité a. Définition Dans le champ des neurosciences, l impulsivité est souvent confondu avec la désinhibition, un état interne durant lequel les mécanismes de contrôle top-down qui normalement suppriment les réponses automatiques ou celles induites par un facteur motivationnel, et qui ne sont pas appropriées pour répondre à un besoin actuel sont dysfonctionnant (Aron, 2007). Afin d étudier des modèles cognitifs et comportementaux de l impulsivité, des test objectifs ont été développés, qui permettent de mesurer les performances en terme de nombre d erreur et de temps de réponse. b. Données cognitives et comportementales Trois modèles principaux décrivant l impulsivité ont été développés : le modèle de Gray, celui de Barratt et celui de Whiteside et Lynam. Le modèle de Gray (Gray, 1994) est un modèle comportemental, qui suppose l existence de 3 modèles motivationnels : Le BAS (Behavorial Activation system ou Système d activation comportemental) favorise les comportements d approche. Le BIS (Behavioral Inhibition System ou Système d inhibition comportementale) favorise l interruption du comportement en cours pour préparer l organisme à réagir à d éventuels menaces environnementales. Enfin le FFS (Fight/flight System) qui face à des stimulis négatifs, entraine soit des comportement d attaque, soit de fuite. Le modèle de Barratt est avant tout un modèle cognitif. Il suppose que l impulsivité est un facteur essentiel pour la compréhension des différences individuelles de performances cognitives et motrices. L impulsivité peut se traduire par la réalisation de comportements sans réflexion préalable (impulsivité dû à un manque de planification), d actions induites par la situation (impulsivité motrice) ainsi que des troubles de concentration et d attention, (impulsivité dûe à des difficultés attentionnelles. Ces observations ont permis le développement du questionnaire d évaluation de l impulsivité le plus utilisé: l échelle BIS-11 (Patton, Stanfort, & Barratt, 1995). Le modèle à quatre facteurs de Whiteside et Lyman, a été développé, avant tout, dans le but de pouvoir définir de manière plus consensuelle l impulsivité. Une échelle d impulsivité a été développée, permettent de subdiviser l impulsivité en quatre facettes nommées l urgence, la préméditation, la persévérance et la recherche de sensations (Whiteside et Lynam, 2001). Ces différentes sous-dimensions seront discutés par la suite. i. Lien entre impulsivité et prise de décision

8 Quelques liens entre l impulsivité du sujet, et la prise de décision ont été mis en évidence, d une part sur des données comportementales, d autre part, sur des données de neuroimagerie. Une étude (Zermatten et al, 2005) retrouvait un lien entre déficit de la prise de décision et le manque de préméditation, identifié par Whiteside et Lyman comme une sous-dimension de l impulsivité du sujet. Une impulsivité importante était associée à un déficit de la prise de décision, se traduisant par une faiblesse dans l apprentissage par récompense/punition dans la Iowa Gambling Task et dans la Reversal Learning Task, et un déficit d adaptation du choix comportemental en rapport avec un changement dans les contingences stimulus-récompenses (Franken et al, 2008) 3. Le cortex orbitofrontal et son implication dans la prise de décision et dans l impulsivité Schéma 1: Représentation du cortex orbitofrontal humain et ses principales subdivisions (Wallis, 2007) Aire 10 : cortex latéral frontopolaire Aire 11 : cortex ventral antérieur Aire 13 : cortex ventral postérieur Aire 14 : cortex ventromédian Aire 47/12 : cortex ventrolatéral Les cortex médian est considéré comme incluant les aires 10,11,13 et 14 alors que le cortex latéral comprend l aire 47 et 12. Afin de suivre un but, les systèmes cognitifs et d attribution d une valeur hédonique doivent être mis en lien (Gilbert & Fiez, 2004; Taylor et al., 2004; Gray, Braver, & Raichle, 2002; Pochon et al, 2002). Des candidats potentiels à cette interface sont le cortex préfrontal latéral, en particulier la partie dorsale, et le cortex ventromédial. Le cortex dorsolatéral est considéré comme jouant un rôle dans les fonctions exécutives, et notamment la mémoire de travail et la plannification. Les régions ventromédiales sont elles, associées avec la sensibilité à la récompense et à la motivation. Des preuves quant à l existence d une telle interface mettant en lien les attributs cognitifs et motivationnels a été suggéré par des études de neurones chez des primates nonhumains, et qui mettaient en évidence que l activité des neurones du cortex dorsolatéral étaient corrélé avec le contexte motivationnel (présence ou absence de récompense) durant des tâches de mémorisation faisant appel à la mémoire de travail (Watanabe, Hikosaka, Sakagami, & Shirakawa, 2002). Le cortex orbitofrontal fait parti du cortex préfrontal, et occupe la partie ventrale du lobe frontal. Il possède des connexions importantes avec le cortex limbique, et notamment l amygdale, le gyrus cingulaire et l hippocampe. De part sa localisation et

9 de ses connexions, le cortex orbitofrontal est capable de recevoir des informations perceptuelles de toutes les modalités sensorielles, des informations émotionnelles, de coder la récompense attendue par rapport à ces informations, et de servir d interface entre les informations affectives et le contrôle cognitif, associés aux cortex préfrontal ventrolatéral et dorsolatéral. Ces éléments de connexion permettent au cortex orbitofrontal et à ses connexions d occuper une place centrale dans la contribution motivationnelle et affective dans la prise de décision, et de permettre probablement une interface entre les attributs émotionnels et cognitifs. Le cortex orbitofrontal et sa partie ventromédiale peuvent être considérés comme un centre d intégration des contenus émotionnels provenant du cortex limbique. Il sont tous deux impliqués dans la prise en considération de la valeur hédonique des stimulis environnementaux, une fonction centrale dans la prise de décision De plus, cette aire cérébrale semble impliquée dans l adaptation du comportement aux changement rapides dans les associations stimuli-récompense, et dans la suppression des réponses aux stimulis qui ne sont plus ou moins récompensés. Ces activités apparaissent critique dans la prise de décision contraintes par un facteur temporel, ou par une modification des options disponibles. Il a été par ailleurs été mis en évidence l implication du cortex orbitofrontal et de l amygdale dans la prise de décision dans des situations où la récompense au stimuli était variable et incertaine (Hsu and al ;2005). L impact des attributs émotionnels sur l activité du cortex dorsolatéral pourrait être médié par les neurones du cortex ventromédial, dans la mesure où des connexions existent entre ces aires cérébrales (Groenewegen & Uylings, 2000; Schultz, Tremblay & Hollerman, 2000). Des études de neuroimagerie fonctionnelle (IRMf) ont étudié les interactions entre la récompense et les performances cognitives en utilisant des tâches cognitives récompensées financièrement. Une donnée consistente qui ressort de ces études est que l augmentation des signals BOLD du cortex dorsolatéral (Aires 9 et 46 de Brodmann) et du cortex latéral frontopolaire (Aire 10 de Brodmann) est correlé d une part aux niveaux de récompense, et d autre part à l effort cognitif consenti à la tâche. De manière intéressante, ces augmentation de niveau de récompense et d effort cognitif sont correlés négativement aux signals BOLD du cortex préfrontal antérieur médian (Aires 10/11 de Brodmann) du cortex cingulaire subgénual (Pochon et al., 2002) et des aires ventrales du cortex préfrontal (Aires 11 et 47 de Brodmann) (Gilbert & Fiez, 2004; Pochon et al., 2002), ce qui suggère une possibilité de relations réciproques entre les régions latérales et médiales du cortex préfrontal. 4. La reversal learning task a. Principe de la reversal learning task et données cognitives

10 Celle-ci consiste en la présentation de deux stimulis, le plus souvent visuel, où les sujets doivent être capable de changer leur choix, et de sélectionner, une réponse qui été précédemment non ou mal récompensée. Un déficit à cette tâche a été initialement attribuée à la perte de la capacité d inhibition de réponses affectives, non appropriées. (Dias, Robbins, & Roberts, 1996). De ce fait, certains auteurs ont considérés que les déficits constatés à cette tâche pouvaient être en rapport avec des réponses impulsives, ou des comportements de prise de risque. Sur le plan cognitif, il est considéré qu un déficit à cette tâche exprime un comportement persévératif, et reflétant un déficit de flexibilité mentale. b. Neuroimagerie de la reversal learning Task La capacité d adapter ou de modifer un apprentissage déjà réalisé, en fonction des associations entre stimuli et récompense est nécessaire dans les comportements sociaux et émotionnels (Rolls, 1999). Cette capacité à modifier un comportement préalablement appris est altérée en cas de lésions du cortex orbito-frontal. Cette altération s explique par le rôle d interface qu occupe le cortex orbitofrontal, entre les aspect cognitifs et motivationnel d un comportement. Ce déficit s exprime par des réponses persévératives par rapport au stimuli préalablement appris, et à l incapacité d apprendre de nouvelles associations stimulirécompense. Il a été mis en évidence chez le singe, que ce déficit était spécifique de lésions orbitofrontales, et n existaient pas en cas de lésions du cortex préfrontal latéral (Clarke et al. 2004, 2006; Dias et al. 1996). Les déficit à la tâche de reversal learning sont spécifiques du cortex orbitofrontal dans les études lésionnelles chez les singes, et ne sont pas retrouvés en cas de lésion du cortex latéral. Par ailleurs, les effets des lésions du cortex préfrontal ventromédial ont été dissociées des effets attentionnels induit par les lésions du cortex préfrontal latéral (Dias et al., 1996) et de la perte de discrimination visuelle induit par des lésion du cortex temporal médian (Daum et al., 1991; Jones & Mishkin, 1972) - Des enregistrement sur neurone unique ont confirmé que l activité des neurones orbitofrontaux changait en fonction des modifications dans les contingences de récompense durant une tâche de reversal learning. L étude de Farah et al (2003) confirme l existence de déficit à la tâche de reversal learning chez des sujets cérébrolésés au niveau du cortex préfrontal ventral. Par ailleurs une étude de neuroimagerie fonctionnelle (IRMf) utilisant une tâche de reversal learning (Nagahama et al, 2001) retrouvait des changements de signal BOLD dans le cortex préfrontal postéroventral durant l exécution de la tâche, et qui s accompagnait de réponses dans le cortex dorsolatéral durant les switch de haut niveau, dans une tâche analogue au Wisconsin Card Sorting Test Une autre étude en neuroimagerie fonctionnelle (event related IRMf) dans laquelle 13 volontaires sains réalisaient une tâche de reversal learning mettait en évidence que la réponse dans le circuit frontostriatal ventral était attribuable au changement d apprentissage et ne pouvait être expliqué par l effet de punition en cas de feedback négatif (Cools, Clark, Owen, & Robbins, 2002). En concordance avec la dernière erreur (un indicateur du réapprentissage), il était retrouvé une activation du cortex ventrolatéral et du striatum ventral.

11 5. Le jeu pathologique a. modèle d addiction comportementale Le jeu pathologique est considéré initialement comme un déficit de contrôle de l impulsion dans le manuel de diagnostic des troubles mentaux version IV,(American Psychiatric Association; 1994.). Cependant il est aujourd hui considéré par de nombreux cliniciens, comme une addiction comportementale. Il a en effet été identifié chez le joueur pathologique de nombreux points communs avec le sujets souffrant de troubles liés à l usage de substances psycho-actives (Tavares et al, 2005 ; Castellani and Rugle, 1995 ; Lawrence et al, 2009 ; Slutske et al, 2000). Dans les critères diagnostiques de définition du jeu pathologique (DSM IV, 1994), l incapacité du sujet à résister à l envie de jouer, l impatience ressentie quand le sujet ne peut pas jouer, et le besoin d augmenter la fréquence de jeu pour retrouver la même excitation. Ces critères sont très proches de ceux identifiés dans les addictions à des substances psycho-actives, à savoir le besoin impérieux de consommer, et la tolérance pharmacologique, nécessitant d augmenter les doses pour retrouver le même état d excitation. b. Données cognitives i. Impulsivité 1. Introduction Une plus grande impulsivité dans les groupes de joueurs pathologiques a été constamment retrouvé (Verdejo-Garcia et al., 2008). L expertise collective (INSERM, 2008) réalisée récemment sur les jeux de hasard et d argent, sous l égide de l INSERM, a répertorié une quarantaine d études centrées sur les liens entre problèmes de jeu et impulsivité. La très grande majorité de ces travaux mettait en évidence un niveau d impulsivité significativement plus élevé chez les joueurs pathologiques par rapport aux sujets contrôles et une corrélation positive entre le niveau d impulsivité et la sévérité du trouble. 2. Questionnaires Les questionnaires d impulsivité étaient retrouvé significativement augmenté dans les groupes de joueurs pathologiques comparativement au groupes contrôles, que ce soit pour le BIS (Fuentes et al., 2006; Petry, 2001c; Rodriguez-Jimenez et al., 2006a), le Eysenck Impulsivity Questionnaire (Blaszczynski et al., 1997), le California Personality Inventory Ego Control Scale (McCormick et al., 1987), et le Zuckerman SSS (Potenza et al., 2003). Les joueurs pathologiques présentant une comorbidité psychiatrique associée, étaient plus impulsifs à l autoquestionnaire de mesure de l impulsivité BIS-11 (Barratt Impulsivity Scale; BIS-11; Patton et al., 1995),que les joueurs pathologiques sans comorbidité, qui eux-même étaient plus impulsifs que les contrôles sains (Gordon and Mettelman, 1988).

12 Le manque de préméditation, reflet de difficultés à considérer les conséquences positives ou négatives d une action sur la base des réactions émotionnelles vécues dans des situations similaires (Bechara & Van der Linden, 2005 ; Zermatten, Van der Linden, d Acremont, Jermann, & Bechara 2005), était retrouvé significativement augmenté chez les joueurs pathologiques (Smith, Fischer, Cyders, Annus, Spillane, & McCarthy, 2007). 3. Tâches cognitives Les mesures de l impulsivité cognitive, un terme qui renvoit aux comportements impulsifs, est réalisées à l aide de tâches cognitives comme la Iowa Gambling Task (IGT; Bechara et al., 1994), la Cambridge Gamble Task (CGT; Manes et al., 2002), et la Risky Decision Making Task (RDMT; Rogers et al., 1999). Cependant les déficit de performance à ces tâches ne reflètent pas nécessairement l impulsivité du sujet (Busemeyer and Stout, 2002). Par ailleurs, il a été montré que la Iowa Gambling Task, mesurait en fait différents processus cognitifs: La mémorisation des expériences passées, l attention accordée au gains (composante motivationnelle), ainsi que la sensibilité à la récompense et à la punition. Goudriaan a réalisé une analyse de 5 études sur l impulsivité dans le jeu pathologique publié entre 1989 et 2004 (Goudriaan et al, 2004). De manière générale, les auteurs concluaient que le jeu pathologique était associé à une augmentation du niveau d impulsivité. Celui ci était élevé, sur les mesures neurocognitive d inhibition de réponse comme le Test Go-No-Go; le Test Stop-signal, le test de Stroop, et la mesure des erreurs de commission. Par ailleurs la tâche de delay discounting, qui défini l impulsivité en terme de préférence de choix pour de petites récompenses disponibles immédiatement ou après un court délai, comparativement à des récompenses plus importantes disponibles plus tardivement était significativement augmenté chez les joueurs pathologiques (Reynolds, 2006). Les données de neuroimagerie concernant les joueurs pathologiques mettent en évidence, le rôle joué par le cortex préfrontal ventromédian sur les déficits de prise de décision et l impulsivité Il a été mis en évidence une corrélation entre le déficit de fonctionnement du cortex orbitofrontal et la prise de décision impulsive (Cavedini, Riboldi, Keller, D Annucci, & Bellodi, 2002b) Par ailleurs, il est retrouvé une hypoactivité du cortex ventromédian chez les sujets impulsifs, et en particulier chez les joueurs pathologiques (Williams and Potenza 2008). Les corrélats neuronaux du contrôle cognitif ont été étudiés par neuroimagerie fonctionnelle (IRMf-event related) dans un paradigme de Stroop chez des hommes présentant ou non un problème de jeu pathologique. Lors de la présentation de stimuli incongruent, les 2 groupes présentaient une activité cérébrale similaire, en particulier au niveau du cortex cingulaire antérieur et du cortex préfrontal dorsolatéral.

13 Cependant, le groupe de joueurs pathologiques présentaient une hypoactivation plus importante du cortex préfrontal ventromédial, et significativement du coté gauche. Dans une étude en neuroimagerie fonctionnelle, comparant 2 groupes de 12 sujets, dont l un était constitué de joueurs pathologiques et l autre de volontaires sains, une tâche écologique, mimant un jeu de hasard et d argent était proposée. Ell impliquait des gains ou des pertes monétaires 39 Il était retrouvé une activation moins importante du Striatum ventral droit ainsi que du cortex préfrontal ventromédial chez le groupe de patient, en contrastant les situations de gains et de pertes monétaires. La sévérité de la pathologie était inversemment corrélée aux activations du striatum ventral et du cortex ventromédial. En résumé, les études neurocognitives réalisées chez les joueurs pathologiques retrouvent un ralentissement du temps de réaction dans la tâche du Stop signal, ainsi qu un nombre d erreurs de commission plus élevés et un effet d interférence plus important dans la tâche de Stroop, chez les joueurs que chez les contrôles sains. Ces données tendent à mettre en évidence une plus grande difficulté à inhiber les comportements non appropriés et à ignorer les informations non appropriées. Cependant, les auteurs considèrent que la comorbidité de troubles d hyperactivité associée fréquemment au jeu pathologique, peut être un facteur confondant. c. Prise de décision i. Introduction Les sujets présentant une addiction aux jeux de hasard et d argent (ainsi que ceux présentant une addiction aux substances psychoactives) présentent un modèle de prise de décision qui ignore constamment les conséquences négatives à long terme et privilégient les gratifications immédiates ou les soulagements de situations inconfortables associées à leur addiction (Yechiam et al., 2005 ; Goudriaan et al., 2005 ; Forbush et al., 2008). ii. Nature du déficit de prise de décision Dans l étude de Goudriaan et al (2005), les auteurs comparent 4 groupes, un groupe de joueurs pathologiques, un groupe de patients atteint du syndrome de Gilles de la Tourette (considéré par les auteurs comme un modèle d impulsivité), un groupe présentant un addiction à l alcool (modèle d addiction, mais qui présente l inconvénient de pouvoir être altéré de manière importante sur le plan cognitif en raison de la neurotoxicité alcoolique) ainsi qu un groupe contrôle. Les auteurs soumettent les sujets à 3 tâches différentes: La Iowa Gambling Task, qui présente l avantage d être une tâche écologique, et comporte une composante d apprentissage, mais qui présente l inconvénient d être peu spécifique sur le plan cognitif ; la Card Playing Task, qui permet de mesurer les comportement de persévération par rapport à un stimuli précédemment récompensé, mais qui ne l est plus par la suite, et la tâche de Go/No-Go. Le groupe de joueurs pathologiques présentent des performances diminuée sur toute les tâches et un déficit d adaptation de leur comportement aux résultats obtenus, comparativement au groupe contrôle. Les performances mesurées ne sont pas correlées au niveau de comorbidité, ni à la motivation rapportée par les

14 sujets. Les auteurs rapportent un déficit de la prise de décision chez les joueurs pathologiques, se traduisant par une diminution des temps de réponse et du switch ou de l arrêt de la tâche après les pertes. De ce fait, les joueurs pathologiques sont caractérisé par des capacités de prise de décision réduite, notamment dans les situations faisant appel à un apprentissage, et des capacités de changer de comportement après punition qui est diminuée. iii. Principales données cognitives 1. Fonctions exécutives Les fonctions exécutives des joueurs pathologiques ont été majoritairement retrouvées comme altérées (Regard et al., 2003; Kalechstein et al., 2007; Labudda et al, 2007; Lakey et al., 2007; Marazziti et al., 2008), bien que ce déficit ne soit pas consensuellement retrouvé (Cavedini et al., 2002). Ces troubles des fonctions exécutives concernent en particulier la flexibilité cognitive altérée, ainsi que des déficit en mémoire de travail. Les performances des joueurs pathologiques aux tâches de prise de décision, ont été retrouvées corrêlées aux mesures de la flexibilité mentale (Brand et al, 2005). L hypothèse d un déficit de flexibilité mentale est congruent avec d autres (Barry and Petry, 2008; Clark et al., 2004; Fellows and Farah, 2005; Linnet et al., 2006; Verdejo-Garcia et al., 2004). 2. Prise de risque et dysfonctionnement orbitofrontal L augmentation du risque consenti dans les prise de décision chez les joueurs pathologiques pourrait être influençés par des dysfonctionnement du cortex orbitofrontal et dorsolatéral (Brand, 2005) Les résultats d études de neuroimagerie réalisé chez des joueurs pathologiques montrent une diminution d activité du cortex préfrontal ventromédial et du striatum ventral durant les évenements de récompense ou punition, comparativement aux sujets contrôle. 3. Sensibilité à la récompense et à la punition Par ailleurs il a été mis en évidence chez les joueurs pathologique, l existence d une sensibilité à la récompense et à la punition modifié par rapport aux sujets sains. Les études relative aux processus de récompense et punitions chez les joueurs pathologiques ont fait l objet d une review par Goudriaan et al. (2004). Les auteurs concluaient dans 3 études que le jeu pathologique était caractérisé par une augmentation des comportements de recherche de récompense ainsi qu à une sensiblité diminuée à la punition ou à la perte (Cavedini et al., 2002; Petry, 2001b; Vitaro et al., 1999). Cependant Leiserson and Pihl (2007) ainsi que by Goudriaan et al. (2005) ne retrouvaient pas de différence comparativement à un groupe de volontaires sains concernant la sensibilité à la récompense et à la punition que les sujets reportaient directement à l aide d un autoquestionnaire (BIS/BAS).

15 6. Hypothèse de recherche Ainsi, à la lumière des différentes données scientifiques et cliniques rapportées, nous postulons qu il un lien entre l impulsivité retrouvée chez les joueurs pathologiques, en particulier la sous-dimension de manque de préméditation et le déficit de prise de décision? Nous postulons par ailleurs, que ce déficit de prise de la décision est spécifique de l impulsivité et ne peut pas être expliquée par d autres comorbidités retrouvées habituellement dans cette population. Enfin nous vérifierons si l existence éventuel d un déficit de la prise de décision est correlé à la sévérité de la pathologie addictive 7. Matériel et méthode a. Description des 2 groupes i. Présentation du groupe patients 15 patients, dont 4 femmes (26%) présentant une pratique de jeu excessive, c est à dire, ayant au moins 3 critères positifs parmis les 10 items de la section jeu pathologique du DSM-IV, ont été recrutés par l intermédiaire du service d addictologie du CHU de Nantes. Ces patients débutaient une prise en charge médicale. Etaient exclus les patients présentant une maladie de Parkinson concomittente. L âge des patients était compris entre 20 et 65 ans, avec une moyenne d age de 41 ans. ii. Présentation du groupe contrôle Le groupe contrôle a été apparié par fréquence, sur les critères d age, de sexe et de niveau d étude. Il a été recruté par voie de presse et par l intermédiaire du site web du CHU de Nantes. L abscence de critères positif de la section Jeu pathologique du DSM IV était systématiquement recherchée pour les sujets jouant plus d une fois par mois aux jeux d hasard et d argent. Tableau 1: Récapitulatif des échantillons de patient et de volontaire sains Groupe Patients Effectif (N=15) % Groupe Contrôle Effectif (N=14) % Sexe Femme Homme Age >29 ans ans >39 ans Niveau Etude <Bac Bac

16 Le protocole d étude a été approuvé par le groupe nantais d éthique et de déontologie (GNED). Le consentement écrit des patients et des volontaires sains a été recueilli. b. Instruments utilisés i. Données cognitives 1. Reversal learning task a. Principe Afin de mesurer la prise de décision du sujet en situation de récompense, et de déterminer l existence possible d une corrélation au niveau d impulsivité du sujet, nous avons utilisé une tâche de reversal learning. Tel que décrit précédemment, cette tâche permet de mettre en évidence un déficit dans la prise de décision en situation d incertitude, avec une composante d apprentissage et une composante de flexibilité mentale. b. Déroulement en pratique Cette tâche informatisée a été développée par le Laboratoire de Neurosciences Cognitives, ENS, Paris. Le stimuli était visuel et correspondait à l affichage d une lettre parmis une liste de 8 lettres, 4 voyelles et 4 consonnes. Il était alors demandé au sujet de répondre à l une des 2 tâches. La tâche 1 consistait à répondre si la lettre était une voyelle ou une consonne, et la tâche 2 consistait à répondre s il s agissait d une majuscule ou d une minuscule. Le sujet disposait pour cela de 4 boutons pour donner l une des 4 réponses possibles. La couleur de la lettre donnait un indice contextuel au sujet. S il s agissait d une lettre rouge, le sujet devait obligatoirement répondre à la tâche 1 (voyelle/consonne), et à la tâche 2 (majuscule/minuscule)si la lettre était verte. Dans le cas où la lettre apparaissait d une autre couleur (jaune, orange, bleu), le sujet pouvait répondre librement à l une des 2 tâches, mais toujours en donnant une seule réponse. Les stimulis visuels s affichaient pendant une durée de 1000 ms puis un écran noir s affichait pendant 500 ms. Le sujet disposait de ce temps total, soit 1500 ms pour fournir sa réponse. Régulièrement mais non systématiquement, un gain fictif correspondant à la réponse du sujet était affiché (feedback). Il pouvait s agir d un gain compris entre 1 et 9 $. Lors de la présentation du feedback, celui-ci s affichait alors pendant 1000 ms. Avant le début de l exercice, le sujet était instruit que l une des deux tâche était bien récompensée, et que l autre était moins bien récompensée. Ces gains s accumulaient au fur et à mesure de la partie, et donnait un gain final. Le sujet devait donc, quand il avait le choix, déterminer et sélectionner la tâche la mieux récompensée afin de maximiser son gain. Il était d autre part indiqué au sujet que la tâche bien récompensée pouvait changer au cours de l exercice de manière aléatoire, et qu il lui fallait adapter alors son choix afin de maximiser son gain. Un montant final, proportionnel aux gains cumulés, était alors déterminé. Le sujet était clairement informé que l indemnisation réelle du sujet pour la participation à l étude était proportionnelle à ce gain final (15, 20 ou 25 euros), afin de s assurer que le facteur motivationnel soit important. Par ailleurs, le sujet passait 2 sessions de cette tâche, et afin de s assurer que cette motivation reste aussi importante pour les 2 sessions, un seul de ces montant final était tiré au sort.

17 Avant ces deux sessions, le sujet s entrainait sur des exercices court et de difficulté croissante. La première phase de l entrainement consistait en la présentation de stimuli visuels indicé correspondant à une seul tâche (voyelle/consonne ou majuscule/minuscule) et durant les deux dernières phases de l entrainement, le sujet était soumis aux mêmes conditions que dans le déroulement de la tâche cognitive proprement dit, avec alternance de choix libre et de choix indicés pour les deux tâches possibles (voyelle/consonne et majuscule/minuscule). Cette phase d entrainement durait environ 45 minutes. La tâche de reversal learning était divisée en deux modalités principales : les blocs monotâche, où le sujet devait répondre à un seul type de tâche indicé (66% des stimulis) et qui restait le même durant tout le bloc ; et des blocs multitâches, où étaient alternativement proposé au sujet des choix indicés (33% des stimulis) correspondant aux deux tâches (voyelle/consonne et majuscule/minuscule) et des choix libres (33% des stimulis) où le sujet devait déterminer par essais-erreurs la tâche la mieux récompensée, et privilégier la sélection de celle-ci. Le sujet disposait pour cela de feedback régulièrement, que ce soit durant les blocs multitâches en choix indicé ou en choix libre, et durant les blocs monotâche. Durant les deux types de bloc, il était présenté régulièrement au sujet des distracteurs D et G auquel le sujet répondait simplement en appuyant sur les deux boutons à droite ou les deux boutons à gauche. Ces distracteurs représentaient 33% des stimulis dans les deux types de blocs, et pouvaient être récompensés. Les changements de contingence stimuli-récompense se faisait après un certain nombre d essais (8, 12 ou 16), sans que le sujet en soit informé de quelque manière que ce soit. Ces changements pouvaient survenir au début d un nouveau bloc, ou au cours de celui-ci. 2. Trail making test Afin de disposer de valeurs de référence de la flexibilité mentale du sujet, dont on supposait qu elle pourrait participer à la capacité du sujet de changer de choix en cas de changement de tâche bien récompensée, nous avons fait passer la tâche du Trail Making Test (Reitan, 1958). Cette tâche a été identifiée récemment comme reflétant la capacité du sujet à switcher (score TMT B), ainsi qu un reflet de l ensemble des fonctions exécutives du sujet (différence TMT B-TMT A) (Sanchez-Cubillo et al, 2009). ii. Tests neuropsychologiques Pour les 2 groupes, une recherche des principales comorbidités psychiatriques a été réalisée par - Le Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ; Lecrubier et al, 1997). Il permettait de rechercher en particulier, la présence ou non de troubles de l humeur, de troubles anxieux ; de troubles liés à l usage de substances psychoactives, de troubles du comportement alimentaire ; de troubles psychotiques ; ainsi que de trouble de personnalité antisocial. - Une recherche d antécédent de THADA dans l enfance par le Wender-Utah Rating Scale Child (WURS ; Ward et al, 1993 ; Baylé et al, 2003). Il est en effet plus fréquemment retrouvé de THADA (ou d antécédent) chez les joueurs pathologiques

18 que dans la population général d une part, et il existe une corrélation positive avec l impulsivité motrice et cognitive d autre part. - Une évaluation subjective du niveau d impulsivité des sujets était réalisé par la version française de l autoquestionnaire Impulsivity Behavior Scale ( : Urgency- lack of Premeditation- lack of Perseverance- Sensation seeking) (Whiteside et al., 2001; Van der Linden et al., 2006). Ce questionnaire, composé de 45 items, présente l avantage de mesurer l impulsivité de façon plus fine, par l exploration de 4 facettes : l urgence (12 items, exemple : Quand je me sens rejeté, je dis souvent des choses que je regrette ensuite ), le manque de préméditation (11 items, exemple : Je me décide souvent après avoir raisonné longement ), le manque de persévérance (10 items, exemple Une fois que j ai commencé un projet, j ai l habitude de le terminer) et la recherche de sensations (12 items, exemple Je suis excité par de nouvelles expériences et sensations, même si elles sont un peu terrifiante et peu conventionnelle ). Pour chaque sous-dimension, un score élevé indique un haut niveau d impulsivité. Pour le groupe patient uniquement, un questionnaire de distorsions cognitive était réalisé : le Gambling Attitude and Beliefs Survey (GABS ; Breen and Zuckerman, 1999). Cet auto-questionnaire explore les attitudes et croyances des joueurs, qu elles soient irrationnelles ou non, et le degré de conviction avec lequel le joueur y adhère. Ce questionnaire permettait de vérifier la participation ou non de croyances erronnés dans un déficit de prise de décision, et notamment de comportemenst persévératifs. En effet, il a été mis en évidence l importance de croyances irrationnelles dans la sévérité de la pathologie addictive et dans la répétition de comportements déletères (Chiu J and Storm L, 2010). c. Traitement des données cognitives Les données obtenues étaient alors analysées individuellement, afin de déterminer : les situations d absence de réponse (temps de réponse supérieur à 1500ms) ; de non-réponse à la tâche indicée (réponse à la tâche 1 alors que c était la tâche 2 qui était demandée, ou inversement), et (Réponse Voyelle, alors que la lettre présentée était une consonne) ainsi que le pourcentage de choix de la tâche bien récompensée. Enfin, les temps de réponse moyen pour chaque modalité étaient calculés. Les variables calculées d après la matrice de données obtenue pour chaque sujet comportaient : - le nombre de non-réponse o En situation monotâche et multitâche, durant les choix libres et indicés - le nombre de non-réponse à la tâche indicée o En situation monotâche et multitâche, pour les tâches bien et mal récompensées - le nombre d erreurs o En situation monotâche et multitâche, pour les tâches bien et mal récompensées, en choix libre et en choix indicé - le pourcentage de choix de la tâche bien récompensé, en situation de choix libre - le temps de réponse moyen

19 o En situation monotâche et multitâche, pour les tâches bien et mal récompensées, en choix libre et en choix indicé - le pourcentage d erreur et le temps de réponse aux distracteurs 4 modalités étaient ensuite étudiées - En choix libre : situation de forte récompense (RM+), et de faible récompense (Rm-) - En choix forçé : situation de forte récompense (CM+), et de faible récompense (Cm-) d. Test statistiques Pour comparer les variables qualitatives entre chaque groupe, et notamment pour les scores neuropsychologiques (MINI et WURS) l analyse statistique était réalisée à l aide du Test du Chi2 et du Test de Fischer Concernant l analyse des variables quantitatives entre chaque groupe, en l absence de données concernant la normalité de ces variables, un test non paramétrique de Mann Withney était utilisé. Il concernait pour les scores neuropsychologiques, l, et pour les tâches cognitives les scores TMT B et la différence TMT B- TMT A du Trail Making Test, et pour la tâche de reversal learning, les temps de réponse pour chaque modalité (Choix Libre et Choix indicé d une part, et choix bien récompensé versus mal récompensé d autre part), les erreurs commises pour les 4 modalités, les nonréponses à la tâche indicé pour les modalités de choix indicé ainsi que le pourcentage de choix de la tâche bien récompensée. Afin de rechercher l existence de corrélation entre les données cognitives d une part, et les scores psychométriques d autre part, un score de Spearman était calculé. Enfin, une analyse par modèle multivarié était réalisé, entre les scores psychométriques d une part, et les données de temps de réponse et de nombre d erreur aux tâches cognitives d autre part.

20 8. Résultats obtenus a. Temps de réponse Graphique 1: Temps de réponse en situation high et low reward Les résultats sont exprimés en millisecondes. En situations multitâches, la courbe verte représente le temps de réponse pour les choix indiçés (ou choix forçés) et pour la tâche bien (high) et mal (low) récompensée. La courbe orange représente le temps de réponse pour les choix libres, selon les mêmes modalités. Enfin la courbe mauve correspond aux situations monotâches. Il n était pas retrouvé de différence significative entre les 2 groupes pour chaque modalité étudiée séparément, à savoir les temps de réponse en RM+ en Rm-, en CM+ et en Cm-. Les temps de réponse en situation contrôle n ont pas été soumis aux analyses statistiques. b. Nombre d erreurs et de non réponse à la tâche indiçée. Par erreur il faut entendre, la situation, où il est demandé par exemple au sujet, de répondre à la tâche voyelle/consonne, et où le sujet répond voyelle au lieu de consonne. Pour les situations en choix libre, chaque mauvaise réponse est de ce fait comptabilisé en erreur Par non-réponse à la tâche indiçée, il faut entendre, la situation où il est demandé au sujet de répondre à la tâche majuscule/minuscule, et où le sujet répond soit voyelle, soit consonne.

21 Graphique 2: Pourcentage d erreur en situation low et high reward Sur ces graphiques figurent le pourcentage d erreurs pour les 2 groupes en fonction de la tâche auquel le sujet est amené à répondre. En abscisse figurent les 2 situations correspondant à la tâche bien récompensée (high) et la tâche mal récompensée (low). En ordonnée figurent les pourcentage d erreur pour chaque modalité. La courbe verte correspond au choix indiçé en situation multitâche, la courbe mauve correspond au choix indiçé en situation monotâche, et la courbe orange correspond aux choix libres. En ordonnée figurent le pourcentage d erreur pour chaque modalité. L analyse statistique réalisée ne retrouve pas de différence significative entre les 2 groupes en ce qui concerne le nombre d erreurs réalisées, que ce soit en situation de choix libre, ou de choix indicé. Nous avons fait figurer par ailleurs les différences en terme de non-réponse à la tâche non indiçée sur le graphique ci dessous. Ces données ne peuvent pas être directement exploitées pour répondre à l hypothèse de l étude. Elles permettent cependant de visualiser la différence de comportement des 2 groupes et d expliquer les différences constatées Tableau 2: Résumé des erreurs (tous types confondus) Il apparait sur ce tableau, que dans le groupe patient, moins d erreurs et de non réponse à la tâche indicée sont commises par rapport au groupe contrôle. Il faut noter cependant que l analyse statistique ne met pas en évidence de différence significative. Par ailleurs, il existe un plus grand nombre de non-réponse dans le groupe patient, quelques soient les situations (monotâche et multitâche, en situation de choix libre ou