COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 6 avril 2016

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 6 avril 2016 piroxicam FELDENE 10 mg, gélule B/ 30 (CIP : ) FELDENE 20 mg, gélule B/ 15 (CIP : ) FELDENE DISPERSIBLE 20 mg, comprimé sécable B/ 15 (CIP : ) FELDENE 20 mg, suppositoire B/ 15 (CIP : ) FELDENE 20 mg/ml, solution injectable en IM B/ 2 (CIP : ) Laboratoire PFIZER PFE FRANCE Code ATC Motif de l examen M01AC01 (anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens) Renouvellement de l inscription Liste concernée Indications concernées Sécurité Sociale (CSS L ) FELDENE 10 mg et 20 mg, gélule FELDENE 20 mg dispersible, comprimé sécable FELDENE 20 mg, suppositoire «Le piroxicam est indiqué dans le traitement symptomatique de l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. En raison de son profil de tolérance, le piroxicam ne doit pas être utilisé en traitement de première intention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué. La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient.» FELDENE 20 mg/ml, solution injectable IM «Le piroxicam est indiqué dans le traitement symptomatique de courte durée de la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. En raison de son profil de tolérance, le piroxicam ne doit pas être utilisé en traitement de première intention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué. La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/7

2 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Classification ATC Date initiale (procédure nationale) : FELDENE 10 mg, gélule : 9 janvier 1981 FELDENE 20 mg, gélule : 4 mars 1983 FELDENE DISPERSIBLE 20 mg, comprimé sécable : 26 juillet 1989 FELDENE 20 mg, suppositoire : 19 mai 1983 FELDENE 20 mg/1 ml, solution injectable en IM : 17 février 1986 Rectificatifs d AMM : modifications des rubriques du RCP «4.2. Posologie et mode d administration», «4.4. Mises en garde et précautions d emploi», et «5.2. Propriétés pharmacocinétiques» le 25 Janvier Liste I 2014 M M01 M01A M01AC M01AC01 Muscle et squelette Anti-inflammatoires et antirhumatismaux Anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens Oxicams piroxicam 02 CONTEXTE Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 31/12/2010 (JO du 03/02/2011). Dans son dernier avis de renouvellement d inscription du 1 er décembre 2010, la Commission a considéré que le SMR était : - pour les spécialités administrées par voie orale, FELDENE 10 et 20 mg, gélule et FELDENE 20 mg, comprimé orodispersible : modéré, en seconde intention lorsqu un AINS est indiqué, dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l arthrose symptomatique de la hanche et du genou, - pour la spécialité administrée par voie rectale, FELDENE 20 mg, suppositoire : faible, en seconde intention lorsqu un AINS est indiqué, dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l arthrose symptomatique de la hanche et du genou, - pour la spécialité administrée par voie injectable, FELDENE 20 mg/ml, solution injectable : faible, en seconde intention lorsqu un AINS est indiqué, dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/7

3 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03.1 Indications thérapeutiques Pour les formes par voie orale et rectale : - FELDENE 10 mg et 20 mg, gélule - FELDENE 20 mg dispersible, comprimé sécable - FELDENE 20 mg, suppositoire «Le piroxicam est indiqué dans le traitement symptomatique de l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. En raison de son profil de tolérance, le piroxicam ne doit pas être utilisé en traitement de première intention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué. La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient.» Pour la forme par voie parentérale : - FELDENE 20 mg/ml, solution injectable IM «Le piroxicam est indiqué dans le traitement symptomatique de courte durée de la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. En raison de son profil de tolérance, le piroxicam ne doit pas être utilisé en traitement de première intention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué. La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient.» 03.2 Posologie Cf. RCP HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/7

4 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04.1 Efficacité Le laboratoire n a fourni aucune nouvelle donnée clinique d efficacité Tolérance Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (PSUR couvrant la période du 01/05/2008 au 01/04/2014) ainsi qu une métaanalyse évaluant le risque gastro-intestinal sous traitement par AINS 1. Depuis la dernière évaluation, les rubriques du RCP suivantes ont été actualisées : - «4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d'emploi» : ajout de la précaution d emploi pour les métaboliseurs lents du CYP2C9 ; - «4.5 - Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions» : précision sur le risque hémorragique associé. Il est à noter que des demandes de modifications d information sont en cours en ce qui concerne notamment les rubriques suivantes : - «4.3 Contre-indications» : demande d ajout d une contre-indication dans les cas de pontage aorto-coronarien ; - «4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi» : demande de l inclusion des mises en garde relatives entre autres : à l utilisation concomitante de piroxicam avec d autres AINS, à l augmentation du risque d effets indésirables gastro-intestinaux avec les doses supérieures à 20 mg/j, et au risque de toxicité sérieuse gastro-intestinale (plus important qu avec les autres AINS), au risque accru d aggravation d insuffisance cardiaque, au risque d apparition ou de majoration d une hypertension artérielle, au risque d atteintes hépatiques sévères, à l utilisation concomitante de piroxicam avec des anticoagulants oraux ; - «4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions» : mise à jour des interactions médicamenteuses ; - «4.6 Grossesse et allaitement» : demande de mise à jour concernant le passage de l alcool benzylique au travers de la barrière placentaire (pour la forme injectable en intramusculaire), les données sur l infertilité réversible, et sur l augmentation du risque d avortement spontané - «4.8 Effets indésirables» avec l ajout entre autres des réactions cutanées graves (cas de syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique) et des risques rénaux (cas de néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aigue chez des patients avec des facteurs de risque). En effet, lors de la réévaluation des spécialités à base de piroxicam en , les conclusions de la Commission avaient été les suivantes : «Les résultats issus des études épidémiologiques (principalement des méta-analyses d études observationnelles et d études cas-témoin) suggèrent un risque accru de complications gastrointestinales graves (hémorragies, ulcères, perforations) et de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe) avec le piroxicam par rapport aux autres AINS. Ces effets indésirables graves surviennent dans leur grande majorité aux doses recommandées et dans les premières semaines qui suivent le début du traitement. 1 Castellsague J Riera-Guardia N, Calingaert B et al. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Saf 2012;35: Avis de la Commission de la transparence du 1 er avril Réévaluation des spécialités à base de piroxicam à usage systémique suite à la procédure d arbitrage de l EMEA relative aux spécialités à base de piroxicam. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/7

5 Les effets indésirables cutanés graves sont rares dans l absolu mais ce risque ne doit pas être minimisé compte tenu de l évolution fatale dans 40% des cas. Ce risque accru est partagé avec les autres principes actifs de la classe des oxicams, le ténoxicam apparaissant associé au risque le plus important. Les données épidémiologiques n ont pas conduit le CHMP à modifier son avis sur la tolérance cardiovasculaire des AINS et le piroxicam n apparaît pas associé à un risque cardiovasculaire plus important que celui des autres AINS.» Le profil de tolérance connu de ces spécialités n est pas modifié Données de prescription Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel été 2015), FELDENE a fait l objet de prescriptions majoritairement dans les lombalgies basses (20 %) et dans l arthrose (11 %). La majorité des prescriptions a concerné la forme en comprimés (68 %), suivie de la forme injectable (26 %) Stratégie thérapeutique Dans les affections visées, FELDENE reste un traitement symptomatique de deuxième intention. De plus, comme pour tous les AINS, il est recommandé : - de l utiliser à la dose minimale efficace, pendant la durée la plus courte possible, dans les indications de l AMM ; - en cas de douleur chronique, de réévaluer régulièrement la nécessité et l efficacité de ce traitement, qui n est que symptomatique ; - de ne pas l associer à un autre AINS. L ANSM a publié en juillet 2013, un rappel des règles de bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 3. Elle a rappelé que : «Comme tous les médicaments, les AINS exposent à des effets indésirables pouvant être graves, en particulier gastro-intestinaux, cardio-vasculaires et rénaux. Le choix d un AINS repose sur la prise en considération : - des facteurs de risque individuels du patient, - du profil de sécurité d emploi propre à chaque AINS, - des préférences personnelles du patient.» De plus, un risque accru de complications gastro-intestinales graves (hémorragies, ulcères, perforations) et de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe) a été rapporté avec le piroxicam par rapport aux autres AINS. Tous les AINS sont contre-indiqués dans un certain nombre de situations et en particulier en cas : - d ulcère gastro-duodénal évolutif, - d antécédents d ulcère peptique ou d hémorragie récurrente (au moins 2 épisodes objectivés), - d insuffisance hépatocellulaire sévère, - d antécédents de saignement ou de perforation digestifs survenus sous AINS, - d insuffisance cardiaque sévère, - d insuffisance rénale sévère, - de grossesse (dès le début du 6 ème mois de grossesse). La Commission rappelle que le piroxicam injectable n est administré que lorsque les voies orale et rectale ne peuvent être utilisées. 3 ANSM. Rappel des règles de bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Juillet Disponible sur : [accédé le 13/01/2016]. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/7

6 De la même façon, la voie orale est à privilégier par rapport à la voie rectale dans le traitement au long cours. En effet, pour la forme suppositoire de FELDENE, des effets locaux liés à la voie d administration peuvent survenir. La toxicité locale est d autant plus fréquente et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d administration et la posologie élevés. Depuis la dernière évaluation par la Commission du 1 er décembre 2010, la place de FELDENE dans la stratégie thérapeutique n a pas été modifiée. 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 1 er décembre 2010 n ont pas à être modifiées Service Médical Rendu La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique, potentiellement grave et invalidant, qui touche plus souvent les femmes. La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire chronique qui touche avec prédilection la colonne vertébrale et les articulations sacro-iliaques (forme axiale) ainsi que des enthèses périphériques (en particulier au talon). La maladie qui débute généralement entre 15 et 40 ans, touche trois fois plus souvent l homme que la femme. L arthrose est une maladie de l articulation dont la prévalence augmente avec l âge. Elle peut entraîner une douleur et se caractérise par une évolution potentielle vers un handicap et/ou une dégradation marquée de la qualité de vie. Les formes invalidantes, en particulier de la hanche et du genou, relèvent de la chirurgie. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée symptomatique. Les effets indésirables liés au piroxicam sont les effets indésirables classiques des AINS : troubles gastro-intestinaux, réactions d hypersensibilité (dermatologique, respiratoire, générale), effets sur le système nerveux central, réactions cutanéo-muqueuses. Cependant, les données épidémiologiques disponibles ont mis en évidence un risque accru d effets indésirables gastrointestinaux graves (ulcères avec complications hémorragiques, perforations) et cutanés graves (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe) avec le piroxicam par rapport aux autres AINS. Pour la forme suppositoire, des effets locaux liés à la voie d administration peuvent survenir. La toxicité locale est d autant plus fréquente et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d administration et la posologie élevés. En conséquence, la voie orale est à privilégier par rapport à la voie rectale dans le traitement au long cours. Le piroxicam injectable n est administré que lorsque les voies orale et rectale ne peuvent être utilisées. Le rapport efficacité/effets indésirables reste : - pour les spécialités administrées par voie orale, FELDENE 10 et 20 mg, gélule et FELDENE 20 mg, comprimé orodispersible : modéré dans la polyarthrite rhumatoïde, et la spondylarthrite ankylosante et faible dans l arthrose symptomatique de la hanche et du genou. - pour la spécialité administrée par voie rectale, FELDENE 20 mg, suppositoire : modeste dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l arthrose symptomatique de la hanche et du genou. - pour la spécialité administrée par voie injectable, FELDENE 20 mg/ml, solution injectable : est modeste dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/7

7 Dans toutes ces situations cliniques, les AINS doivent être réservés aux poussées douloureuses et être prescrits à la posologie minimale efficace, pendant la durée la plus courte possible 4. Il s agit d un traitement de deuxième intention. Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par FELDENE reste : - pour les spécialités administrées par voie orale, FELDENE 10 et 20 mg, gélule et FELDENE 20 mg, comprimé orodispersible : modéré, en seconde intention lorsqu un AINS est indiqué, dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l arthrose symptomatique de la hanche et du genou, - pour la spécialité administrée par voie rectale, FELDENE 20 mg, suppositoire : faible, en seconde intention lorsqu un AINS est indiqué, dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et l arthrose symptomatique de la hanche et du genou, - pour la spécialité administrée par voie injectable, FELDENE 20 mg/ml, solution injectable : faible, en seconde intention lorsqu un AINS est indiqué, dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante Recommandations de la Commission La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux uniquement dans les indications de la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ainsi que l arthrose symptomatique de la hanche et du genou (pour les formes orales et rectale). Taux de remboursement proposés : 30 % pour les spécialités administrées par voie orale, FELDENE 10 et 20 mg, gélule et FELDENE 20 mg, comprimé orodispersible ; 15% pour la spécialité administrée par voie rectale, FELDENE 20 mg, suppositoire et la spécialité administrée par voie injectable, FELDENE 20 mg/ml, solution injectable. Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l indication, la posologie et la durée de traitement. 4 ANSM. Rappel des règles de bon usage des AINS 31 juillet HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/7