Rapport du comité d'experts

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1 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Physiopathologie et Biothérapies de la Polyarthrite Rhumatoïde de l'université Paris 13 février 2008

2 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Fédération de recherche : Physiopathologie et Biothérapies de la Polyarthrite Rhumatoïde de l Université Paris 13 février 2008

3 Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : Physiopathologie et Biothérapies de la Polyarthrite Rhumatoïde Label demandé : UMR_S INSERM N si renouvellement : ERI 18 Nom du directeur : M. Marie-Christophe BOISSIER Université ou école principale : Université Paris 13 Autres établissements et organismes de rattachement : INSERM Date(s) de la visite : 12 février

4 Membres du comité d'évaluation Président : M. Guy SERRE, Toulouse Experts : M. Jean-Michel DAYER, Genève Expert(s) représentant des comités d évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD ) : M. Thierry SCHAEVERBEKE, Bordeaux, représentant du CNU M. Jean-Luc TEILLAUD, Paris, représentant des CSS de l INSERM Observateurs Délégué scientifique de l'aeres : Mme Isabelle MARIDONNEAU-PARINI Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Florence CYMBALISTA, Université Paris 13 Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : Mme Christine TUFFEREAU, chargée de mission de l INSERM 3

5 Rapport du comité d'experts 1 Présentation succincte de l'unité Cette demande de création d UMR_S INSERM associe les membres de l ERI18, une EA intitulée «Physiopathologie et biothérapies de la Polyarthrite Rhumatoïde (PR)» qui a été créée le 1 er Janvier 2006). Nombre d'enseignants-chercheurs statutaires : 5 dont 2 hospitalo-universitaires et 3 universitaires Nombre de praticiens hospitaliers : 2 Nombre d'ita et d IATOS : 2 sont 1 en CDD Nombre de doctorants dans l'unité au 1er Janvier 2008 : 5 Durée moyenne des thèses soutenues depuis 4 ans : 3 ans Nombre de chercheurs et d'enseignants-chercheurs titulaires d'une HDR : 3 Nombre de doctorants ayant soutenu leur Thèse depuis Janvier 2004 : 5 Nombre d'enseignants-chercheurs bénéficiant d'une PEDR : 2 Nombre d'enseignants-chercheurs et chercheurs publiants selon les critères de l'aeres : 5 sur 5 (+1PH) 2 Déroulement de l'évaluation Exposé du rôle des évaluateurs et de la procédure d évaluation par la déléguée de l AERES ; Présentation enthousiaste et tonique par le porteur de projet, de l historique de son équipe de recherche et du contexte humain et institutionnel de la demande ; Présentation des projets scientifiques par le directeur et par deux chercheurs seniors de l équipe, chacun pour 15 à 20 min, chaque présentation étant discutée de manière très détaillée et très animée avec les évaluateurs ; Discussion avec les étudiants de M2R, doctorants et chercheurs devant des posters. Ceux-ci sont apparus très motivés et très impliqués dans la vie de l Unité et ses projets ; Rencontre avec les autorités de tutelle (Paris 13: Président et Vice-Président du Conseil Scientifique, ancien et nouveau Doyen de la Faculté de Médecine) qui apportent un soutien massif et unanime au projet, le considérant comme essentiel et moteur dans la structuration de recherche du site. 4

6 3 Analyse globale de l unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen Activités antérieures de l équipe : Au cours de la période précédente, les membres de l unité ont été impliqués dans des projets de recherche clinique et ont participé à de nombreux essais thérapeutiques (biothérapies par anticorps monoclonaux -AcMcet protéines «recombinantes»). Les membres de l unité ont également été impliqués dans des projets de recherche expérimentale en biothérapie, originaux focalisés, et cohérents avec les activités de recherche clinique. Au cours des 4 dernières années, les membres de l unité ont publié un total de 36 publications et déposé 2 demandes de brevets. La production scientifique est régulière dans des journaux cliniques ou biocliniques (Joint Bone Spine, J Clin Immunol, Clin Exp Rheumatol ) et dans des revues plus fondamentales (PNAS, J Gene Med, Human Gene Ther, Gene Ther). Au cours du contrat précédent, les membres de l unité ont : démontré l effet protecteur de l injection (intra-musculaire ou intra-articulaire) de vecteurs viraux de type AAV codant l IL10 ou le stnfari sur un modèle murin d arthrite expérimentale induite par le collagène (AEC) ; mis au point une stratégie vaccinale «anti-tnf-alpha» par immunisation avec du TNF-alpha ou des peptides dérivés, induisant la génération d Ac neutralisants, sur divers modèles murins d arthrite et de choc septique ; développé une stratégie d immunothérapie cellulaire utilisant des DCs stimulées par des ligands de «Toll Like Recepteurs», conduisant à une prévention de l AEC via des lymphocytes T régulateurs (Treg). Les résultats obtenus ont ouvert la voie à de nouvelles approches de neutralisation du TNF-alpha originales par rapport à l arsenal thérapeutique actuel (AcMc, molécules de fusion) et dont l étude du rapport bénéfice/risque mérite d être poursuivie. Globalement, l équipe de recherche allie de façon cohérente construction de modèles expérimentaux et recherche au lit du patient, centrées sur la PR. Elle a obtenu des résultats très originaux et prouvé la validité de ses concepts dans différents modèles murins. Ceci a conduit à une série de publications récentes dans des journaux à bon facteur d impact (PNAS, Gene Therapy, J Gene Med). L équipe est très dynamique, soudée autour de son leader, et déjà reconnue au niveau national, non seulement par sa qualité scientifique mais aussi par son rôle majeur dans la formation à la recherche et la communication scientifique en rhumatologie. Elle est bien insérée dans les réseaux français travaillant sur la polyarthrite rhumatoide et l amélioration de son positionnement national devrait rapidement se traduire par une meilleure reconnaissance internationale, notamment européenne. Localement, l équipe est considérée comme un point d émergence de la recherche à la Faculté de Médecine de Bobigny et comme un point de cristallisation pour le développement de la recherche sur le site. Globalement, le programme de recherche présente une excellente cohérence entre une recherche amont utilisant des modèles expérimentaux murins et visant à disséquer le rôle de divers types cellulaires dans l inflammation rhumatoïde et une importante recherche biothérapeutique se traduisant par une participation à de nombreux essais cliniques et surtout par la conception et la validation de nouvelles stratégies de blocage de molécules, cytokines et facteurs de croissance, jouant un rôle majeur dans la polyarthrite rhumatoide, en premier lieu le TNF-alpha. Les projets de recherche sont scientifiquement convaincants et ont dans leur ensemble une bonne faisabilité technique. Néanmoins, mieux ciblé et moins large dans ses objectifs, notamment concernant les approches cellulaires, le programme serait en meilleure adéquation avec les moyens humains de l équipe et ses chances de succès seraient optimisées. La réflexion sur le programme doit être poursuivie et il doit être révisé dans ce sens. 5

7 4 Analyse équipe par équipe et par projet Thème n 1 : Nouvelles biothérapies Vaccination anti-tnf-alpha : collaboration avec une société de biotechnologie et deux équipes du CNRS et du CNAM : utilisation de TNF-alpha ou de peptides dérivés dans deux modèles murins (AEC et souris transgéniques exprimant de forts taux de TNF-alpha humain- httg-). Etude des effets à long terme de la vaccination de souris httg déjà arthritiques. Exploration du rapport bénéfice/risque : étude d éventuels effets secondaires d une vaccination anti-tnf-alpha menée en collaboration avec une équipe de l Institut Pasteur de Paris dans un modèle d infection tuberculeuse. Projet original, modèles déjà maîtrisés, collaborations appropriées : excellente faisabilité. Effet d une vaccination contre le VEGF murin évalué chez les souris présentant une AEC. Il s agit d un projet «en amont», intéressant, débouchant sur «angiogenèse et PR». La faisabilité est bonne. Transfert du gène codant le stnf RI de souris : poursuite de l étude des conséquences sur l immunité anti-tumorale et anti-infectieuse, étude de l IL25. Thème n 2 : Régulation cellulaire de l inflammation Rôle des DCs dans la tolérance indépendante de l antigène par induction de Treg, étudiée sur le modèle AEC : caractérisation, manipulation et transfert de DCs matures ; caractérisation des Treg. Projet recourrant à des méthodologies de biologie cellulaire exigeantes et nouvelles pour l équipe. Rôle des cellules NKT invariantes (inkt) dans la PR. Etudié d abord sur les souris présentant une AEC (caractérisation de l activité inhibitrice ou activatrice des inkt) puis chez des patients présentant une PR. Au total, il s agit d un projet méthodologiquement difficile, et donc risqué, mais très original. Thème n 3 : Effet du blocage du TNFa sur la fonction et la génération de Treg Définition de profils de cytokines et d induction de Treg au cours de traitements par des anti-tnf-alpha. Recours à de multiples modèles expérimentaux. Le projet bien construit mais trop complexe et s inscrivant dans un domaine de recherche très compétitif. 5 Analyse de la vie de l'unité En termes de management : Le directeur de l unité est Chef de Service de Rhumatologie et directeur de l ERI 18. Il est également responsable de l enseignement de l Immunologie et de la Rhumatologie à l Université Paris 13, Directeur du M2R de Biologie Ostéo-articulaire des Universités Paris 7 et Paris 13 dont le rayonnement et national (formation des jeunes rhumatologues hospitalo-universitaires). Le porteur de projet a largement fait les preuves de ses capacités managériales. La reconnaissance de son leadership par les membres de son équipe est évidente. En termes de ressources humaines : Il est essentiel que l équipe puisse rapidement bénéficier d un support technique et administratif (actuellement seulement 2 ITAOS dont 1 CDD pour l ensemble de l équipe). Un poste d Ingénieur pourra être attribué dès par l université Paris 13. Les personnes susceptibles d occuper ces postes sont déjà formées et en place dans l équipe. Enfin, un poste de secrétariat est devenu indispensable compte tenu de la taille de l équipe. L équipe serait fortement renforcée par la venue ou le recrutement, très souhaitables, d un ou plusieurs chercheurs statutaires d EPST. 6

8 En termes de communication : La communication à l intérieur de l unité est facilitée par la petite taille de l équipe. La communication interne directe apparaît excellente. Le porteur de projet est depuis plusieurs années rédacteur en chef de «La revue du Rhumatisme», principale revue française de Rhumatologie, et de «Joint, Bone, Spine», version anglaise de celle-ci. Il joue un rôle majeur dans la diffusion de la culture scientifique au niveau de la communauté francophone de sa spécialité et conduit la revue, grâce à «Joint, Bone, Spine», à une audience encore plus largement internationale. 6 Conclusions Points forts : Cohérence thématique, originalité des projets, double regard clinique et expérimental, jeunesse et dynamisme de l équipe, forte cohésion autour de son leader, très fort soutien local, excellente reconnaissance nationale. Par ailleurs, rôle national dans la formation à la recherche et la diffusion de la culture de recherche, en rhumatologie. Points à améliorer : Bien qu il soit toujours difficile de dimensionner un programme sur 4 ans et donc pour des évaluateurs d apprécier ce dimensionnement, le projet présenté est sûrement trop divers et un peu trop ambitieux au regard de la taille de l équipe. Recommandations : La principale recommandation est de recentrer les efforts de l équipe sur les projets où elle est déjà en position de leader et, parmi les nouveaux projets, sur ceux qui apparaissent comme les plus originaux, en évitant ceux qui investissent des domaines où la compétition internationale est déjà très forte. A travers ses nouveaux projets, l équipe s apprête à une ouverture méthodologique vers la biologie cellulaire qui viendra enrichir ses savoir-faire centrés jusqu ici sur la pathologie expérimentale et les biothérapies. Cette ouverture est stratégiquement judicieuse mais l équipe ne doit pas en sous-estimer les difficultés. C est une raison supplémentaire de restreindre ses objectifs. La deuxième recommandation est de cibler des journaux internationaux à plus fort facteur d impact, surtout dans la spécialité, pour améliorer la lisibilité internationale de l équipe et favoriser sa reconnaissance, mais aussi, chaque fois que possible, hors de la spécialité, les grands journaux généralistes. Le Comité d Experts donne de manière unanime un avis très positif sur l évaluation de cette équipe qui présente un ensemble d atouts majeurs et d excellentes chances de réussite. 7

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