Principes de prise en charge des infections à BLSE Jean-Paul STAHL Infectiologie CHU Grenoble et UJF. Valence Novembre 2011

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1 Principes de prise en charge des infections à BLSE Jean-Paul STAHL Infectiologie CHU Grenoble et UJF Valence Novembre 2011

2 1 Les constats 1. Les antibiotiques sont des «médicaments miracle» qui ont sauvé des millions de patients atteints d infection. 2. Les antibiotiques n agissent n pas spécifiquement sur l espl espèce bactérienne infectante, mais aussi sur les très nombreuses espèces vivant dans le tube digestif (microbiote) et sur la peau (bactéries commensales). 3. Les antibiotiques sont produits par certaines espèces bactériennes ou fongiques dont ils s autos auto-protègent par un mécanisme m de résistance r (transférable) rable) 2

3 Staphylocoques et Entérobact robactéries: ries: un croisement dangereux! APHP 3

4 Lepper et al AAC 2002

5 Place de la France 2002 F

6 Total outpatient antibiotic use 38.6 DID (J01), 32 countries, 2009 Median=19.0 DID 0.2% 10.2 DID 25.5% 28.7% 66.0% * Cyprus, Lithuania: total use, including the hospital sector. ** Spain: reimbursement data, does not include over-the-counter sales without prescription. 6

7 Pour les antibiotiques 7

8 Propositions thérapeutiques 8

9 Bactéri riémie à P. aeruginosa: délai ATB active et survie Kang et al, CID, 2003, 37 :

10 Données françaises P. aeruginosa - ONERBA 2008 Antibiotiques % Résistance Tazocilline 11.3 Ceftazidime 6 Céfépime 30 Carbapénèmes 12 Ciprofloxacine Souches totorésistantes Colimycine xxx A. baumannii - ONERBA 2008 Antibiotiques % non- S (I+R) Pipéracilline 42 Claventin 30 Tazocilline 31 Céfépime 63 Ceftazidime 64 Imipénème 3 Gentamicine 40 Genta/Tobra 40/45 Amikacine 16 Ciprofloxacine 57 F Jehl, JNI, Montpellier 2010

11 Epidémiologie de la résistance r de E. coli (dont BLSE) CHUG Amoxicilline AMX+AC Ticarcilline TIC+AC PIP+TZP Imipénème Céfotaxime Gentamicine Tobramycine Nétilmycine Amikacine Cotrimoxazole AC. Nalidixique Ofloxacine Fosfomycine

12 Epidémiologie de la résistance r des KES en 2009 (avec BLSE) ,4 22,9 18, 6 21, 2 21,6 10,1 5, 2 0 0,4 4, 4 6, 8 5, 5 2, 5 20, 8 19, 1 1 1,1 18,2 AMP AMC TIC TIM T AZ C TX IMP TOB AN OFL FOS Kp / Ko Ent / Ser

13 Nombre de souches Entérobact robactéries ries BLSE CHU Grenoble 2002/2004/2006/2008/ E coli E aerogenes K pneumoniae Aut res Tot al En 2010 : 226 souches dont 185 E coli et 23 KP

14 A. baumannii souche sauvage

15 AB souche épidémique CHUG

16 Bases de l antibiothl antibiothérapie Pénétration au site de l infectionl Bonne pour les bêta-lactamines très s bonne pour les fluoroquinolones Mauvaise pour les amino-glycosides qui ne doivent jamais être utilisés s seuls d autant d qu ils sont inactifs à ph acide Bactéricidie Dose-dépendante pour aminosides et fluoroquinolones Temps dépendante d pour les Bêta-lactamines et vancomycine Effet post-antibiotique Aminosides et fluoroquinolones Pas les bêta-lactamines sauf carbapénem contre BGN et P. aeruginosa

17 Quelques spécificit cificités antibiotiques

18 Les aminosides

19 Différences Pharmacocinétiques La gentamicine,, la tobramycine et la nétilmicine ont des paramètres pharmacocinétiques proches. L amikacine a des concentrations minimales inhibitrices (CMI) plus élevées, es, compensées es par des concentrations sériques plus élevées es

20 Différences microbiologiques Entérobact robactériesries : les 4 molécules ont une activité comparable, L amikacine est la seule active sur Providencia spp. La tobramycine présente une activité diminuée e vis-à-vis de Serratia marcescens. La fréquence de la résistance r acquise est faible : < 5% pour les entérobact robactéries ries du groupe 1 [Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella ]. Les souches productrices de BLSE conservent respectivement une sensibilité à la gentamicine et à l amikacine de l ordre l de 50% et 70% (en fonction de l espèce bactérienne).

21 Différences microbiologiques Pseudomonas aeruginosa : la tobramycine est le plus bactéricide et présente le pourcentage de résistance r le plus bas. Cette résistance r est le plus souvent de haut niveau (résistance enzymatique) et n est n pas accessible à une augmentation de posologie. La résistance r à l amikacine est plus fréquente, mais souvent de bas niveau (résistance par efflux), ce qui permet si besoin leur utilisation à de fortes posologies en association à d autres molécules. La fréquence des résistances r acquises est supérieure à 10 %.

22 Différences microbiologiques Acinetobacter baumannii : l amikacine l et la tobramycine sont les aminosides les plus actifs, mais avec une fréquence élevée e de résistances acquises. Stenotrophomonas maltophilia et Burkholderia cepacia sont naturellement résistants à tous les aminosides.

23 Pharmacodynamie Bactéricidie in vitro «concentration-dépendante». Effet post-antibiotique (EPA) prolongé Résistance adaptative à la 1ère 1 dose (diminution de la vitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée e de l EPA). l L efficacité est liée à la relation entre la concentration maximale obtenue après s une injection (Cmax) et la CMI pour le germe impliqué. L effet thérapeutique est maximal si le ratio Cmax/CMI est 8 à 10 (la posologie doit obtenir des pics de concentration plasmatique au moins égaux à 8-10 fois la CMI).

24 Modalités Dans la majorité des cas, les aminosides ne sont indiqués que : - en début de traitement, quand l inoculum l est potentiellement élevé et oùo il existe des incertitudes sur l efficacitl efficacité du traitement ; - pour une durée 5 jours, en raison de leur rapport bénéfice/sb fice/sécurité d emploi (activité bactéricide/toxicit ricide/toxicité corrélée à la durée e de traitement).

25 Modalités Voie intraveineuse, en perfusion de 30 minutes. La voie intra-musculaire doit, si possible, être évitée e (vitesse de résorption r dépendante d du site d injection, pics plasmatiques bas et décald calés). La voie sous-cutan cutanée e n est n pas recommandée (problèmes cinétiques, nécrose n au site d injection). Les voies intraventriculaire et intrathécale peuvent être utilisées pour le traitement de certaines infections neuro-méning ningées.

26 Posologies Adulte : - gentamicine, tobramycine : 3 à 8 mg/kg/jour. - nétilmicine : 4 à 8 mg/kg/jour. - amikacine : 15 à 30 mg/kg/jour. Situations graves avec risque d augmentation d du volume de distribution (réanimation): utiliser les posologies les plus élevées,, surtout en début d de traitement. Pédiatrie : posologies identiques à celles de l adulte, sauf chez le prématur maturé. Mucoviscidose : posologies journalières res fortes.

27 Durée e du traitement Relation certaine entre la durée e de traitement et les toxicités s rénale r et auditive. Une durée e de traitement > 5 à 7 jours est un facteur indépendant de toxicité. Dans la grande majorité des cas (hors cas particuliers des endocardites, des infections ostéo-articulaires notamment sur matériel étranger, ), un aminoside peut être arrêté après s 48 à 72 heures de traitement. En l absence l de documentation microbiologique et selon l él évolution clinique, il pourra être poursuivi au maximum 5 jours,, y compris chez les patients neutropéniques niques en sepsis sévère s ou en choc septique. Une durée e limitée à 5 jours est considérée e comme un bon compromis entre les avantages en termes de bactéricidie et les risques de survenue d une d toxicité rénale ou auditive.

28 Dosages Le pic plasmatique (Cmax) évalue l efficacitl efficacité (atteinte des objectifs Pk/Pd) et la concentration résiduelle r (Cmin) est prédictive de la toxicité. Indications des dosages plasmatiques - Un dosage du pic plasmatique est fortement conseillé après s la 1ère 1 injection chez tous les patients graves, surtout si des modifications des paramètres pharmacocinétiques (augmentation du Vd et/ou diminution de la diffusion tissulaire) sont probables : choc septique, brûlés, neutropénie nie fébrile, f patients de réanimation r en ventilation mécanique, obésit sité morbide, polytraumatisés, s, mucoviscidose - Il est primordial que les dosages du pic soient effectués s 30 minutes après s la fin de la perfusion (dont la durée e doit également être de 30 minutes).

29 Dosages Si traitement 3 jours, pas de dosage si aucune modification pharmacocinétique n est n attendue. Dosage de la concentration résiduelle r (Cmin, prédictive de la toxicité) : si durée e de traitement > 5 jours (dosage à effectuer après s 48 heures de traitement) ou en cas d insuffisance d rénale. r Dosage à répéter 2 fois par semaine, associé à une surveillance de la fonction rénale. r Selon résultats r des dosages, adaptation du schéma d administration. d

30 Objectifs des dosages Pic (Cmax) en mg/l Résiduelle R (Cmin) en mg/l Gentamicine Nétilmicine 30 à 40 < 0,5 Tobramycine Amikacine 60 à 80 < 2,5

31 Colistine = polymixine E Sulfate de colistine : oral, topique Colistimethate sodique : parentérale, inhalation 80 mg = 1 MU = 33,3 mg de colistine 1 mg de colistiméthate sodique = UI Mise sur le marché > 50 ans pas de «régulation» - pas de posologie standardisée - données pharmacologiques et Pk? - pas d études comparatives - pas d analyse des échecs Abandon au cours des années 70 - néphrotoxicité et toxicité neuro - avènement des aminosides

32 Colistine : activité microbiologique Bactéricidie très rapide, conc. dépendante Pk/PD : Cmax/CMI ou plutôt AUC/CMI (Durdhani AAC 2010) EPA (?) : - peu marqué voire inéxistant sur K. pneumoniae - prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa Acinetobacter spp Effet inoculum : net pour P. aeruginosa Taux de mutation élevé Li JAC 2001, Gunderson AAC 2003 Dudhani ICAAC 2007, Bergen JAC 2008 Bulitta AAC 2010

33 Colistine : activité microbiologique Bactéricidie initiale très s rapide avec diminution des UFC/ml après s 5 min d expositiond Puis, une repousse survient Li AAC 2006

34 Colistine : activité microbiologique puis, une repousse survient : - les bactéries survivantes ont une CMI - cette de CMI est stable dans le temps Mécanisme? - induction de résistance r - sélection d une d sous-population Poudyal JAC 2008 Phénom nomène ne non détectable d par les tests standards Mesure de la sensibilité : mesure CMI ou E-test Pas de monothérapie si possible

35 Colistine : activité microbiologique Bactéricidie très rapide, conc. dépendante Pk/PD : Cmax/CMI ou plutôt AUC/CMI (Durdhani AAC 2010) EPA (?) : - peu marqué voire inéxistant sur K. pneumoniae - prolongé (in vivo +++) sur P. aeruginosa Acinetobacter spp Effet inoculum : net pour P. aeruginosa Taux de mutation élevé Li JAC 2001, Gunderson AAC 2003 Dudhani ICAAC 2007, Bergen JAC 2008 Bulitta AAC 2010

36 Pharmacocinétique tique difficile Nombreuses données erronées Provenant de dosages microbiologiques non fiables - pb de diffusion - dégradation en milieu aqueux du CMS Peu d études avec dosage par HPLC Données essentiellement mucoviscidose Pas d absorption d gastro- intestinale Colistimethate est hydrolysé - 32 dérivd rivés s potentiels - colistine base activée 70-80% excrété par le rein sous forme inchangée Pas d élimination d biliaire Li et al, Lancet ID 2006

37 Toxicité Neurotoxicité - paresthésies sies - acuité visuelle - ataxie - bloc neuro musculaire Rares et réversibles à l arrêt du traitement

38 Toxicité Neurotoxicité - paresthésies sies - acuité visuelle - ataxie - bloc neuro musculaire Néphrotoxicité Rares et réversibles à l arrêt du traitement - vieilles études: posologies différente, voie IM - liée e au contenu en D-amino D acides et acides gras - nécrose tubulaire par augmentation de la perméabilit abilité membranaire induisant une de l influx l de cations, d anions d et d eaud

39 Efficacité clinique? Utilisation actuelle : indications de «sauvetage» + Toxicité de la colistine Etudes randomisées non envisageables Le plus souvent : cas cliniques/séries rétrospectives Nombreuses limites méthodologiques Modalités diagnostics du diagnostic Posologie/modalités administration très variables Co-administration autres ATB Pas de groupes témoins

40 Le traitement

41 L épidémiologie varie en fonction des années et des épidémies Colonisation de CVC (Bichat-Claude Bernard) Levures Entérobactéries P. aeruginosa S. aureus SCN (16) 1996 (43) 1997 (46) 1998 (51) 1999 (52) 2000 (31) 2001 (32) 2002 (44) 2003 (48) from U.H.L.I.N Bichat: I Lolom, JC Lucet

42 Verrou Antibiotique? Concentration antibiotiques élevées es (X 50 to 100) Volume 2 ml (+ héparine h si vanco, cipro, teico) Antibiotiques stables: (même si héparine) h vanco, cefazoline, ticar-clavu,cipro clavu,cipro (Anthony et al, AAC 1999;2074) Cathéter ter inutilisable pendant le verrou Injection 2 fois/ jour, pendant 2 à 3 semaines Associé à une antibiothérapie IV Contre-indications indications: : infections fungiques, neutropénie, nie, thrombophlébite, bite, tunnelite, choc septique

43 Verrous: Posologies/héparine - Jamais seul - Jamais plus de 48 h plutôt 24 heures en place (ou à chaque dialyse) - Non recommandé pour Candida et S aureus - Seul en alternative d une ISB non bactériémique à SCN -Éthanol non recommandé pour l instant - verrou à la Vanco avec des concentrations > 1000 CMI IDSA guidelines 2009

44 IDSA Guidelines for Intravascular Catheter-Related Infection CID 2009:49 (1 Ju

45 Pneumopathies nosocomiales En réanimationr En dehors de la réanimationr

46 Epidémiologie 5 à 10/1000 hospitalisation 6 à 20 fois plus si ventilation mécaniquem Deuxième site d infection d nosocomiale mais premier pour la mortalité Mortalité 71% mortalité imputable directement (décès s qui aurait été évité en l absence l de la pneumonie) : 25 à 35% (Heyland et coll. AJRCCM 1999;159: ) 56)

47 CONFIRMATION BACTERIOLOGIQUE OBLIGATOIRE car spécificit cificité du diagnostic clinique < 50% Les méthodes m de prélèvement Les aspirations trachéales ales avec ou sans bronchoscopie Hémocultures (diagnostic chez 8 Analyse du liquide pleural Le LBA, la brosse Sérologies et antigènes nes solubles urinaires (diagnostic chez 8 à 20% des patients)

48 PVAM TARDIVES après s le 4ème 4 jour de ventilation Sans facteur de risque bacille à gram négatif n non pseudomonas (24%) Staphylococcus aureus Méthi M S(10%) Avec facteurs de risques et pneumonie sévères P. aeruginosa Enterobacter sp. Acinetobacter sp. Klelsiella sp. E. coli Proteus sp. Serratia sp. SAMR Polycrobien possible Ne pas oublier Legionella pneumophila la culture de l aspiration l des bronches distales quantitativement significative pour les germes commensaux de l oropharynx l (S. viridans, S. coag -,Nesseiria sp, Corynebacterium sp) = interprétation tation difficile

49 Les infections à Bactéries multirésistantes (BMR) Fréquence en réanimation r ++ Les bactéries en causes Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline m (SARM) Pseudomonas aeruginosa Entérobact robactéries ries sécrs crétrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) Acinetobacter sp. L épidémiologie varie d un d service à l autre

50 Facteurs de risque de la colonisation/infection par BMR Traitement antimicrobien dans les 90 j précédents Hospitalisation en cours > 5 jours Ratio charge en soin/personnel inadéquat La présence dans la même chambre de patients porteurs de BMR Nombre et durée e des procédures invasives Une antibiothérapie qualitativement ou quantitativement inadaptée risque de BMR

51 L antibiothérapie probabiliste des pneumopathies nosocomiales (1)(2) Après s prélèvements bactériologiques FIABLES Antibiothérapie précoce et adéquate: diminution du risque de mortalité des pneumonies acquises sous ventilation Les schémas doivent tenir compte de l écologie bactérienne locale, le profil de sensibilité des bactéries nosocomiales du service, la notion de colonisation ou d infection d antérieure du patient par une BMR ou non, la durée e de l hospitalisation l antérieure, la durée e de la ventilation, les antibiothérapies antérieures Corrigé après s les résultats r microbiologiques 1) Antibiothérapie probabiliste des états septiques graves, SFAR, SPILF, ) Hospital-acquired acquired pneumonia in adults : a consensus statement- AJRCCM ; 153 (1995)

52 Pneumopathies nosocomiales en dehors de la réanimationr La gériatrieg L immunodépression

53 Pneumonie peu sévère, s ou précoce Micro-organismes organismes Bactéries digestives à gram négatif n (non pseudomonas) Enterobacter spp,, E. coli Klebsiella sp. Proteus sp. Serratia sp. Hemophilus influenzae antibiothérapie ceftriaxone ou Bêta-lactamine lactamine/inhibiteur ou Levofloxacine, moxifloxacine, ciprofloxacine S.A.M.S. Streptococcus pneumoniae legionella Erythromycine +/- rifampicine

54 Pneumonie grave ou tardive Céphalosporine à activité anti-pseudomonas Cefepime (1 à 2g/8-12h) Ceftazidime (2g/8h) Ou carbapenems Imipenem 500mg/6h ou 1g/8h Meropenem 1g/8h Ou β-lactamine + inhibiteurs Piperacilline/tazobactam 4.5g/6h + aminoside ou fluroquinolone anti- pseudomonas + vancomycine ou Linezolid 600mg/12h

55 L immunodépression En plus de tous les germes précédemment décrit d : Les champignons : Candida sp Aspergillus fumigatus Les virus Grippe, VRS (pédiatrie) Importance de Legionella pneumophila

56 Conclusion Prévention et Prise en charge des BMR Bon usage des antibiotiques Limitation des sélectionss Procédures d hygid hygiène Limitation de la transmission En cas d éd épidémie Prise de mesures le plus rapidement possible