Item n 106 : Tuberculose

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1 Item n 106 : Tuberculose OBJECTIFS TERMINAUX I. Diagnostiquer une tuberculose thoracique et connaître les localisations extra-thoraciques II. Argumenter l attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient INTRODUCTION Tuberculose humaine : infection à mycobactéries (bacilles acido-alcoolo-résistants ou BAAR), à multiplication intra- et extracellulaire, croissance lente et métabolisme aérobie strict, du complexe tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch [BK]) plus rarement Mycobacterium bovis et Mycobacterium africanum. Troisième cause de mortalité par maladie infectieuse dans le monde, touchant surtout les populations en situation de précarité et/ou dans les pays en développement : Incidence élevée en Afrique (surtout subsaharienne), Amérique latine, Asie, pays d Europe Centrale et de l Est Incidence en France : 9 cas/ (facteurs de risque : infection VIH, traitement corticoïde, ou immunodépresseur, anti-tnf, précarité socio-économique, milieu carcéral, provenance d un pays de forte endémie). Transmission interhumaine par voie aérienne à partir d un patient excréteur de BK (d autant plus si l examen direct de l expectoration ou des tubages gastriques est positif). Primo-infection tuberculeuse (Fig. 1) : pénétration du bacille par voie aérienne jusqu au parenchyme pulmonaire phagocytose par les macrophages qui se transforment en cellules épithélioïdes avec formation d un granulome centré par de la nécrose caséeuse avec destruction des mycobactéries, calcification du granulome = guérison (90 % des cas) ou persistance des mycobactéries se multipliant très lentement en raison d'une pression partielle d oxygène insuffisante (= quiescentes) = infection tuberculeuse latente (10 % des cas, plus si immunodépression) réaction ganglionnaire satellite (complexe ganglio-pulmonaire de la primo-infection tuberculeuse) Si infection tuberculeuse latente, risque de tuberculose maladie incapacité du granulome à limiter la multiplication des mycobactéries multiplication bactérienne se développant dans les espaces alvéolaires, ou dans les macrophages infectés avec diffusion aux ganglions régionaux puis par voie lymphatique ou hématogène vers les tissus (apex pulmonaire, reins, corps vertébraux, épiphyse des os longs, méninges). F106-1 Histoire naturelle simplifiée de la tuberculose humaine Voie aérienne Sujet contagieux Sujet contaminé Primoinfection tuberculeuse 90 % 10 % Guérison Infection tuberculeuse latente Tuberculose maladie - Soit précoce < 2 ans - Soit réactivation tardive Voie hématogène/lymphatique Voie bronchogène Miliaire, tuberculose extrapulmonaire Tuberculose pulmonaire commune 173

2 I Diagnostiquer une tuberculose thoracique et connaître les localisations extrathoraciques Dans toutes les formes cliniques, la démarche diagnostique comporte la recherche d un contexte épidémiologique évocateur (contage tuberculeux, infection VIH, traitement corticoïde, ou immunodépresseur, anti- TNF, précarité socio-économique, milieu carcéral, provenance d un pays de forte endémie) une enquête familiale et/ou dans l'entourage professionnel ou scolaire. Un test sérologique VIH doit être systématiquement proposé. 1. Primo-infection tuberculeuse 1-1. Clinique Incubation 1 à 3 mois Plusieurs formes cliniques : asymptomatique le plus souvent fièvre modérée, altération minime de l'état général, signes évocateurs inconstants (érythème noueux, kératoconjonctivite phlycténulaire, pleurésie sérofibrineuse) Examens complémentaires Virage (apparition d une positivité) de l IDR à la tuberculine (Cf. infra). Radiographie thoracique (et scanner si nécessaire) : adénopathie médiastinale, ou interbronchique, ou latérotrachéale nodule la plupart du temps non visible épanchement pleural rare. BK jamais isolé dans l'expectoration Évolution Guérison spontanée dans 90 % des cas en l absence d immunodépression. Possibles séquelles radiologiques : calcification du nodule et/ou du ganglion hilaire. Complications : troubles ventilatoires, bronchectasies tuberculose maladie : tuberculose pulmonaire commune par dissémination bronchique à partir de la fistulisation d un ganglion Dissémination hématogène (immunodéprimé, nourrisson) : miliaire pulmonaire, méningite, atteinte osseuse. 2. Infection tuberculeuse latente 2-1. Asymptomatique 2-2. Diagnostic IDR à la tuberculine Réaction d hypersensibilité retardée, apparaissant 6 à 12 semaines après contact avec les antigènes mycobactériens (Mycobacterium tuberculosis mais aussi BCG). Cinq unités (0,1 ml) de tuberculine (Tubertest ) injectées par voie intradermique stricte. Lecture 72 heures plus tard (moyenne des diamètres d induration en millimètres). Chez le sujet immunocompétent Sont en faveur d une tuberculose infection : sujet vacciné par le BCG depuis moins de 10 ans : un diamètre > 10 mm (surtout si > 15mm, car un diamètre de moins de 15 mm peut être en rapport avec une réaction au BCG) sujet vacciné par le BCG > 10 ans : surtout si > 10 mm car un diamètre d induration entre 5 et 10 mm peut correspondre à une réaction au BCG sujet non vacciné par le BCG, diamètre > 5 mm chez tout vacciné par le BCG, virage tuberculinique (augmentation d au moins 5 mm entre 2 IDR réalisées à un intervalle supérieur à 2 mois), plutôt en faveur d une primo-infection récente une IDR négative n élimine pas de façon certaine le diagnostic de tuberculose. Chez le sujet immunodéprimé Il faut envisager la possibilité d une infection tuberculeuse latente, avec ou sans tuberculose-maladie, lorsque le diamètre de l'induration est 5 mm. Une IDR négative n élimine pas le diagnostic de tuberculose Tests interféron (ELISpot, Quantiféron ) Validés chez l adulte immunocompétent pour le dépistage et diagnostic d infection tuberculeuse latente en cas de traitement par anti-tnf alpha en aide au diagnostic des formes extra-pulmonaires dans l enquête autour d un cas de tuberculose pour les personnels de santé à l embauche. Non influencés par une vaccination antérieure par le BCG 174

3 3. Tuberculose pulmonaire commune (tableau) 4. Tuberculose miliaire (tableau) 5. Tuberculoses extrapulmonaires (tableau) 3. Tuberculose pulmonaire commune 4. Tuberculose miliaire Forme Épidémiologie - physiopathologie 5. Formes extrapulmonaires (liste non exhaustive, par ordre de fréquence) Tuberculose ganglionnaire Tuberculose osseuse Pleurésie tuberculeuse - Due à la dissémination par voie bronchique de bacilles à partir du nodule de primoinfection - Atteinte préférentielle des lobes les mieux ventilés (sommets et segments postérieurs) - Forme la plus productrice de bacilles, source de transmission à l entourage Survenue soit peu après la primo-infection, soit en phase terminale d une tuberculose chronique non traitée 25 % des cas de tuberculose en France (plus si immunodépression VIH) Localisations cervicales les plus fréquentes Par contiguïté, dissémination hématogène ou lymphatique Rare en France (< 10 % des pleurésies) Satellite d une primo-infection (jeunes adultes) ou de l extension locale d une réactivation tuberculeuse pulmonaire Clinique Examens complémentaires Évolution - Complications - Toux prolongée, expectoration mucopurulente ou hémoptoïque - Douleurs thoraciques peu fréquentes - Dyspnée si forme évoluée ou atteinte pleurale - Signes généraux : amaigrissement, asthénie, fièvre souvent vespérale, sueurs nocturnes Fièvre prolongée, sueurs nocturnes, syndrome de détresse respiratoire aiguë, signes neuroméningés (nourrissons), péricardite Adénopathies souvent volumineuses, diffuses, pouvant fistuliser à la peau Spondylodiscite tuberculeuse ou mal de Pott : ± abcès froids Évolution le plus souvent insidieuse ; syndrome pleurétique (toux, douleur pleurale) - Radio du thorax : Infiltrats des sommets uni- ou bilatéraux, évocateurs si excavés ; caverne unique ou multiple ; nodule isolé (tuberculome) - IDR tuberculine positive voire phlycténulaire, sauf si immunodépression (Cf. texte) - Diagnostic de certitude = bactériologique : isolement de BAAR - Prélèvements :. sécrétions bronchiques : expectorations si toux productive (3 j de suite), tubages gastriques le matin à jeun (3 j de suite) si le sujet n expectore pas, LBA si nécessaire (si crachats négatifs à l'examen direc) avec tubage le lendemain. hémocultures sur milieu spécial (Isolator TM ) en cas d immunodépression. prélèvements biopsiques - Techniques :. examen direct (coloration de Ziehl-Neelsen, coloration par l auramine). culture sur milieu de Lowenstein-Jensen ou milieux liquides (plus rapide), avec identification et antibiogramme. détection de M. tuberculosis par PCR. étude impérative de la sensibilité in vitro aux antituberculeux majeurs. Histologie : granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avec nécrose caséeuse - Radio du thorax : Images micronodulaires (1 à 2 mm) disséminées régulièrement, bilatérales - Biologie : pancytopénie, cholestase anictérique. IDR souvent négative. - Mise en évidence des BAAR par culture ou par examen direct :. produits de sécrétions bronchiques. biopsies des tissus infectés. hémocultures sur milieu spécial (Isolator TM ) - Dans tous les cas,. importance du bilan d extension. importance de l histologie (granulome épithélioïde et gigantocellulaire) - Ponction à l aiguille fine ou de préférence biopsie - Mise en évidence de BAAR à l examen direct du pus et en culture - Radiographie osseuse, IRM - Ponction-biopsie avec mise en évidence de granulome et culture positive dans 50 % des cas - Opacité pleurale à la radiographie de thorax - scanner - IDR fortement positive (sauf en cas d immunodépression) - Ponction pleurale : liquide clair, exsudatif, à prédominance lymphocytaire (500 à éléments, 90 % de lymphocytes) ; recherche de BAAR habituellement négative à l ED et positive dans < 50 % des cas en culture ; PCR de faible sensibilité - Biopsie pleurale (examen histologique et culture) Évolution - Si non traitée :. mortelle dans 50 % des cas. guérison spontanée dans 25 % des cas. évolution chronique dans 25 % des cas Complications : tuberculose miliaire (dissémination hématogène vers différents organes (poumons, rein, foie, méninges, péricarde, avec formation de multiples granulomes de la taille d un grain de mil). - Si traitée :. guérison quasi constante sous traitement adapté et correctement suivi Mortalité imputable essentiellement à un retard au diagnostic Fistule - Déformations rachidiennes sévères - Tassements vertébraux - Paraplégie - Fibrose pleurale 175

4 Péricardite tuberculeuse Méningite tuberculeuse Forme Épidémiologie - physiopathologie Tuberculose rénale Tuberculose génitale Tuberculose digestive Tuberculose laryngée - Rare en France Évolution subaiguë ; fièvre, signes fonctionnels d épanchement péricardique, dyspnée, frottement péricardique dans 50 % des cas, parfois symptomatologie de tamponnade (urgence thérapeutique). - Fréquente mais souvent asymptomatique à évoquer et rechercher devant une leucocyturie aseptique à l ECBU standard - Souvent satellite d une atteinte rénale (homme) ou hématogène (femme) - Par déglutition de sécrétions tuberculeuses - Rare, par contamination aérienne ou hématogène Clinique Examens complémentaires Évolution - Complications - Début progressif précédé d une altération de l état général - Syndrome méningé - Rhombencéphalite - Déficits focaux - Asymptomatique, dysurie, douleurs des flancs - Homme : prostatite, épididymite ; masse scrotale - Femme : troubles menstruels, douleur abdominale - Toutes localisations possibles : - Œsophage (fistule, sténose) - Iléocæcale : douleur, anorexie, diarrhée, obstruction, hémorragie - Ulcération douloureuse épiglotte, pharynx, bouche - Toux, dysphagie, odynophagie, wheezing - Anomalies ECG diffuses, concordant dans toutes les dérivations, dans 90 % des cas (Cf. Item 274) - Radiographie du thorax : élargissement de la silhouette cardiaque - Échographie cardiaque (abondance / retentissement) - Culture du liquide péricardique positive dans 50 % des cas - Hyponatrémie (fréquente) (SIADH) - Ponction lombaire : méningite lymphocytaire avec hyperprotéinorachie et franche hypoglycorachie, hypochlorurachie - Rarement isolement de BAAR à l examen direct - Culture du LCR - Urines, 3 jours de suite, si possible avec restriction hydrique, prélèvement sur la totalité de la miction du matin (80 à 90 % de positivité en culture) - Homme : calcifications de l épididyme ou de la prostate ; diagnostic chirurgical - Femme : culture sur menstruations ou frottis cervicaux (faible rentabilité), diagnostic chirurgical - Fibroscopie œsogastroduodénale, colonoscopie - Prélèvement local - Tamponnade, - Péricardite chronique constrictive - Mortalité plus importante chez les sujets de moins de 5 ans, de plus de 50 ans, si évolution depuis plus de 2 mois - Décès ou séquelles neurologiques sévères dans 50 % des cas avec déficits focaux, hémiplégie ou paraplégie - Hydronéphrose - Dissémination génitale - Néphrite interstitielle granulomateuse - Rétraction vésicale - Stérilité - Tuberculose péritonéale II Argumenter l attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient 1. Traitements antituberculeux disponibles 1-1. Rappel Mycobactéries capables de se multiplier en intra- ou extracellulaire, et au sein du caséum. Résistance aux antituberculeux par mutation chromosomique avec une probabilité de survenue élevée (1/10 6 ), d où la nécessité d utiliser une association d antituberculeux dans la plupart des cas Antituberculeux de première ligne Réservés aux traitements préventifs ou curatifs des infections à BK sensible : rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol. Rifampicine (Rifadine, Rimactan ) Isoniazide (Rimifon ) Pyrazinamide (Pirilène ) Mode d action Inhibition de l ARN polymérase ; bactéricide Bactéricide Bactéricide Inactif sur M. bovis Activité sur bacilles : - intracellulaires - extracellulaires - intra-caséeux Diffusion Toxicité Bonne dans les méninges, l os, les ganglions, le poumon - Rares cas d hépatite allergique - Cytolyse hépatique - Hypersensibilité (syndrome pseudogrippal, syndrome respiratoire allergique, thrombopénie, anémie hémolytique, insuffisance rénale aiguë) - Coloration des urines et des lentilles souples en rouge - Éthambutol (Myambutol, Dexambutol ) Blocage de la synthèse de l ARN ; bactériostatique Bonne diffusion tissulaire Bonne diffusion tissulaire Bonne diffusion tissulaire - Intolérance digestive - Cytolyse hépatique - Neuropathies distales - Agitation, délire - Acné, gynécomastie - Lupus induit - Algodystrophie - Intolérance digestive - Hépatite toxique - Exanthème - Hyperuricémie - - Névrite optique rétrobulbaire - Insuffisance rénale (rare) 176

5 Interactions médicamenteuses Contre-indications Surveillance précautions d emploi Rifampicine (Rifadine, Rimactan ) Inducteur enzymatique : diminution de l activité de nombreux autres traitements - Porphyrie, - Insuffisance hépatique majeure - Hypersensibilité aux rifamycines Transaminases Interactions médicamenteuses (en particulier annule l effet contraceptif des œstroprogestatifs) Isoniazide (Rimifon ) - Anesthésiques généraux halogénés (cytolyse hépatique), - Risque de surdosage de certains antiépileptiques - Examen des réflexes - Transaminases - Éthylisme, dénutrition : associer vitamine B6 Pyrazinamide (Pirilène ) - - Éthambutol (Myambutol, Dexambutol ) Grossesse - Névrite optique rétrobulbaire, * insuffisance rénale sévère - Transaminases - Uricémie - Fonction rénale - FO, champ visuel et vision des couleurs 1-3. Formes combinées Associant 2 ou 3 antituberculeux majeurs : Rifinah = Rifampicine isoniazide Rifater = Rifampicine isoniazide pyrazinamide Antituberculeux de deuxième ligne Réservés à la prise en charge de la tuberculose liée au BK multirésistant : aminosides (streptomycine, amikacine), fluoroquinolones systémiques (moxifloxacine), rifabutine (Ansatipine ), clofazimine (Lamprène ), ethionamide, cyclosérine, capréomycine, thiacétazone (A.T.U.). 2. Attitude thérapeutique 2-1. Primo-infection tuberculeuse Indications du traitement PIT avec symptômes cliniques et/ou radiologiques : traitement curatif identique à celui de la tuberculose pulmonaire-maladie. PIT asymptomatique (clinique et radiologie) : discussion au cas par cas chimioprophylaxie antituberculeuse systématique chez : enfants et adolescents en contact étroit avec patient tuberculeux bacillifère virage de l IDR tuberculine Modalités du traitement Cf. infra tuberculose pulmonaire maladie 2-2. Infection tuberculeuse latente découverte à distance de la primo-infection Indications du traitement Nécessité d éliminer au préalable une tuberculose maladie par la recherche de signes généraux, de signes radiologiques et la recherche de BK. Selon les résultats de l IDR chez les patients cliniquement asymptomatiques, enfants et adultes, avec radiographie thoracique normale ou images séquellaires de PIT dans l enquête autour d un cas : immunodéprimé (ex. corticothérapie prolongée, immunodépresseur, anticorps anti-tnf, infection à VIH, greffe d organe, etc.) IDR positive selon statut vaccinal pour le BCG ou test interféron positif, ou contact avec sujet bacillifère immunocompétent et non vacciné par le BCG avec IDR > 5 mm immunocompétent et vacciné par le BCG datant de plus de 10 ans : IDR > 10 mm. immunocompétent et vacciné par le BCG datant de moins de 10 ans : IDR > 15 mm Modalités du traitement Trois schémas thérapeutiques possibles : isoniazide en monothérapie pendant 6 mois rifampicine et isoniazide pendant 3 mois rifampicine et pyrazinamide pendant 2 mois (en deuxième intention en raison du risque de toxicité hépatique) Tuberculose maladie Indications du traitement Diagnostic de tuberculose maladie (active) confirmé ou fortement suspecté Modalités du traitement La sensibilité in vitro aux antituberculeux majeurs de tout BK isolé doit être testée systématiquement Tout malade suspect de tuberculose pulmonaire doit être hospitalisé et placé en «Isolement Respiratoire» : chambre individuelle, porte fermée chambre à pression négative, à défaut aération suffisante de la chambre déplacements du malade en dehors de la chambre limités au maximum le malade doit également porter un masque de protection type «chirurgical» pour toute visite dans sa chambre, ou en cas de déplacement tout personnel soignant ou visiteur doit porter un masque spécial type FFP2 pour tout séjour dans la chambre 177

6 levée de l isolement après apyrexie et négativation de l examen direct des prélèvements (entre 10 et 20 jours après le début du traitement, voire plus). Traitement antituberculeux En une seule prise orale quotidienne, à jeun : Quadrithérapie rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol pendant les 2 premiers mois, Puis bithérapie isoniazide, rifampicine, pendant : Tuberculose pulmonaire = 4 mois (soit 6 mois de traitement au total) Si co-infection VIH = 7 mois (soit 9 mois de traitement au total) Tuberculose extrapulmonaire = 7 mois (soit 9 mois de traitement au total), sauf Tuberculose osseuse = 10 mois (soit 12 mois de traitement au total). Corticothérapie Indiquée initialement dans certaines formes de tuberculose (méningite, péricardite, miliaire hypoxémiante, tuberculose hématopoïétique grave avec pancytopénie, atteinte sévère ou prolongée des séreuses (péritonite, pleurésie), volumineuse adénopathie ne régressant pas malgré un traitement antibiotique bien conduit). Attention aux interactions médicamenteuses (contraceptifs œstroprogestatifs, traitements antirétroviraux, antivitamines K ). Cas particulier de la tuberculose multirésistante : impose l hospitalisation dans un service spécialisé, un isolement respiratoire strict, l utilisation d antituberculeux de 2 e ligne, et une durée de traitement prolongée (18 mois). Cas particulier de la femme enceinte : L administration de rifampicine au cours des dernières semaines de grossesse peut entraîner des hémorragies maternelles et néonatales prévenues par l'administration de vitamine K1 à la mère et à l'enfant. L'administration d'isoniazide doit s'accompagner d'une prescription de vitamine B6. Le pyrazinamide et les fluoroquinolones sont contre-indiqués, et les aminosides doivent être évités. Dans tous les cas : Déclaration obligatoire auprès du Médecin Inspecteur de Santé Publique de la DDASS du domicile du patient. Enquête autour d un cas : recherche dans l entourage du patient des "cas secondaires", et du "cas source". Impérative et primordiale, si vie en collectivité, provenance d un pays à haute incidence de tuberculose, situation de précarité. Prise en charge à 100 % par la Sécurité sociale ou par défaut par les Centres de Lutte AntiTuberculeuse (CLAT) Traitement préventif après contact étroit et prolongé et/ou répété avec un sujet bacillifère Indications du traitement Adultes immunodéprimés (ex. corticothérapie prolongée, immunodépresseur, anticorps anti-tnf, infection à VIH, etc.). Enfants de moins de 15 ans, et en particulier de moins de 2 ans Modalités du traitement Idem infection tuberculeuse latente (Cf. supra). 3. Planification du suivi du patient J0 J 15 J 30 2 mois 4 mois 6 mois 9 mois Consultation X X X X X X X Recherche de BK X X X X Rx Thorax X X X X X ALAT, ASAT X X X X NFS, plaquettes, uricémie, créatinine X X X Si anomalie précédente Si anomalie précédente Si anomalie précédente Ex Ophtalmo X X 3-1. Avant le début du traitement Fonction rénale (créatinine sérique). Transaminases. Uricémie (si traitement comprenant pyrazinamide). Fond d œil, champ visuel et vision des couleurs (si traitement comprenant éthambutol) Surveillance tolérance du traitement NFP et transaminases au minimum à J7-J14, J30, puis tous les deux mois Surveillance efficacité du traitement Amélioration clinique. Radiographie du thorax à J30, M2 et M6 (tuberculose maladie pulmonaire). Recherche systématique de BK entre J10 et J20, voire M2 et M4, pour vérifier la négativation de l examen microscopique direct et ainsi pouvoir lever les mesures d isolement respiratoire. Dosages sériques des antituberculeux si suspicion de mauvaise observance, de malabsorption digestive ou d interactions médicamenteuses. 4. Prévention par le BCG (Cf. Item 76) 178