MTI, MTI-PP, Tissus-Cellules

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1 MTI, MTI-PP, Tissus-Cellules Cadre législatif et réglementaire, Place des bonnes pratiques de Fabrication pour assurer la qualité, la sécurité et l efficacité des médicaments sans freiner l innovation Anne Fialaire-Legendre Pharmacien Responsable MTI - EFS SFTCG 19/03/2015 1

2 Contexte règlementaire q Règlement européen sur les médicaments de thérapie innovante (CE) n 1394/2007 Modification de la Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain Modification du Règlement (CE) 726/2004 établissant les procédures communautaires pour l autorisation et la surveillance Procédure centralisée (une autorisation=un enregistrement européen) : évaluation par l EMA (Agence européenne du Médicament) Institution du CAT (Committee for Advanced Therapies) ü ü ü ü ü Définition des Produits issus de l ingénierie tissulaire et des médicaments combinés de thérapie innovante (Classification) Évaluation de la qualité, l efficacité, la sécurité du produit et rend un avis au CHMP Exigences techniques (étiquetage, conditionnement, traçabilité ) Avis scientifiques Exclusion MTI exempté Ü compétence EM

3 Contexte règlementaire Règlementation française Ø loi du 22 mars 2011 précise que les MTI devront être fabriqués en routine et dès le premier essai clinique dans un établissement remplissant les conditions de l établissement pharmaceutique Ø décret du 6 novembre 2012 définit les conditions dans lesquelles les organismes à but non lucratif et les établissements publics autres que les ES créeront en leur sein des établissements pharmaceutiques pour préparer des MTI. ü Dispositions transitoires (dépôt dossier pharmaceutique au plus tard 31/12/2013) ü Pour MTI PP dépôt de dossier 08/05/2013 3

4 Cadre législatif et européen Médicaments Tissus/Cellules Directive 2001/83/CE Règlement MTI n 1394/2007 Médicaments de thérapie innovante (MTI-PP) Directive 2004/23/CE + 2 directives techniques 2006/17/CE et 2006/86/CE New Chemical Entity MP Biological MP TG/TC Médicament Annexe 1 Produits issus de l ingénierie tissulaire Préparations cellules et tissus AMM EU (EMEA) / CPMP Nationale / Com d AMM AMM EU (PC) EMEA / Avis CAT Autorisation nationale EC : Directive 2001/20/CE Pharmacovigilance EC : Responsabilité nationale Biovigilance

5 MTI/ATMP : une nouvelle catégorie de produits Produits déjà couverts par la réglementation européenne (2001/83/CE) Ø Médicaments de thérapie cellulaire somatique Ø Médicaments de thérapie géniques Nouveaux produits (1379/2007) Ø Médicaments issus de l ingénierie cellulaire ou tissulaire Ø Médicaments combinés contenant des cellules/tissus viables ou non viables (action principale) et des Dispositifs médicaux Besoin d un encadrement réglementaire harmonisé Ø En raison de la nouveauté, de la complexité et des spécificités techniques Ø Pour assurer la libre circulation de ces produits au sein de la communauté

6 Les points principaux du règlement 1379/2007 Différentes mesures visant à faciliter la commercialisation des ces produits dans l Union Européenne Ø Mesures financières incitatives Réduction des taxes si le demandeur est une PME ou un hôpital en particulier si le produit a un intérêt particulier pour la Communauté Ø 50% réduction sur les taxes pour une demande d AMM Ø 50% sur les activités post-marketing pendant un an Ø Applicable seulement pendant une période transitoire Scientific Advice Ø 90% réduction pour les PME, 65% pour les autres Ø Pas de limite de temps

7 7 MTI et AMM

8 MTI / ATMP : Définitions Utilisent des composants du vivant (gènes, cellules ou tissus) dans un objectif curatif. Ø Procédé de fabrication avec modification substantielle de la cellule ou du tissu initial Ou Ø Non homologous use : la fonction du produit fini est différente de la fonction initiale Ø Ils sont préparés industriellement, selon les bonnes pratiques de l industrie pharmaceutique (BPF) Ø Ils sont destinés à être commercialisés dans les états membres Ex 1: Moelle prélevée pour reconstitution hématopoïétique = PTC Moelle prélevée pour réparation osseuse (même tissu initial/final) mais fonction différente = ATMP Ex 2 : Anti CMV si trié = PTC Si manipulation avec activation peptide sécrétant interferon : ATMP Ce n est pas parce que la manipulation a lieu en un temps opératoire que la classification finale du produit change. Ex Moelle prélevée pour réparation osseuse est un médicament et le reste même si réalisation au sein d un bloc opératoire : avis CAT/EMA.

9 Manipulations substantielles ou non Manipulations non substantielles Découpe Broyage Modelage Centrifugation Décontamination dans bains d antibiotiques Stérilisation Irradiation Séparation cellulaire, concentration ou purification Filtration Lyophilisation Congélation Cryoconservation Vitrification Manipulations substantielles Expansion cellulaire (culture) Modification génétique des cellules Différentiation/activation avec des facteurs de croissance Digestion enzymatique lorsqu elle modifie les caractéristiques des cellules

10 Les différentes catégories de MTI (1) 1. Les médicaments de thérapie génique Contient une substance active qui est ou qui inclus un acide nucléique recombinant Objectif : régulation, réparation, remplacement, addition ou élimination d une séquence génétique Traitement prophylactique, thérapeutique, diagnostique directement lié à la séquence des acides nucléiques qu il contient ou du produit de l expression génétique de cette séquence Exemples : Production de vecteurs viraux : traitement de l amaurose congénitale de Leber (remplacement du gène défectueux dans la rétine par un gène normal RPE 65, en injection intra rétinienne directe) (Atalantic Bio GMP - EFS) Cellules souches hématopoïétiques pour traitement du déficit immunitaire congénital lié à l X Lymphocytes T exprimant un gène suicide : prévention/traitement de la maladie du greffon contre l hôte après greffe hématopoïétique

11 Les différentes catégories de MTI (2) Les médicaments de thérapie cellulaire somatique Cellules ou Tissus qui ont subi des manipulations substantielles entraînant des modifications de leurs caractéristiques biologiques ou de leurs fonctions physiologiques ou de leurs propriétés structurelles à l origine de l utilisation thérapeutique ou Cellules ou Tissus qui ne sont pas utilisées pour la même fonction essentielle initiale Traitement prophylactique, thérapeutique, diagnostique directement lié à leur action pharmacologique, immunologique ou métabolique Exemples : Production de cellules souches mésenchymateuses pour une utilisation en onco hématologie (traitement de la maladie du greffon contre l hôte) Production de globules rouges à partir de cellules souches induites (ips)non embryonnaires

12 Les différentes catégories de MTI (3) 3. Les produits issus de l ingénierie tissulaire : Cellules ou Tissus d origine humaine ou animale, viables ou non, issus de l ingénierie cellulaire ou tissulaire (manipulation substantielle, non homologous use) ou en est constitué et qui possèdent des propriétés pour régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain Exemples : Traitement de brûlures par irradiation par des CSM Production de kératinocytes (traitement des ulcères chez les patients diabétiques, grands brûlés) Production de Cellules Souches Mésenchymateuses, à partir de cellules de la moelle osseuse ou du tissu adipeux (traitement de lésions cardiaques après un infarctus)

13 Les différentes catégories de MTI (4) 4. Les médicaments combinés de thérapie innovante incorpore un ou plusieurs DM et contient des tissus ou des cellules viables ou des tissus ou des cellules non viables. La partie cellulaire ou tissulaire est susceptible d avoir sur le corps humain une action essentielle par rapport à celle des DM.

14 Les MTI-PP (médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement) Définit par le règlement 2007/1394 Repris dans la loi du 22/03/2011 art L du CSP au 17 Médicaments de thérapie innovante préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques et utilisés au sein d un même état membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l intention d un malade déterminés Exemples : Production de produits orphelins par établissements non pharmaceutiques en l absence d alternative industrielle pharmaceutique Essai clinique ponctuel et précoce sur un petit nombre de patients Comment les hôpitaux, source de candidats aux MTI, peuvent-ils être intégrés dans le cycle de développements notamment les phases précoces de la Recherche Biomédicale?

15 Le développement d un MTI Préclinique Développement d un MTI Autorisation d essai clinique Essais cliniques AMM Commercialisation Recherche fondamentale Développement Phase I Phase II Phase III Phase IV Sélection des projets Go/No Go Go/No Go Go/No Go Go/No Go Go/No Go Taux de réussite % Phase I Etude de la tolérance et de la sécurité du MTI (nombre de pa4ents limité) Phase II Evalua6on de l efficacité du MTI et défini6on de sa dose op6male (nombre de pa4ents plus important ) Phase III Preuves d efficacité et de tolérance du MTI (essais à grande échelle) Phase IV Contrôle de l u6lisa6on courante du MTI et confirma6on de son intérêt pour la santé publique (pharmacovigilance)

16 La place de l EFS dans le développement d un MTI Cycle de développement d un Médicament : Positionnement de l EFS «small pharma» Chercheurs EFS Etablissement pharmaceutique Big pharma Recherche fondamentale Preuve de concept Essai clinique AMM In vitro In vivo modèles animaux ou cellulaires Phase I Volontaires /Patients Phase II Patients Phase III Patients Efficacité Phase IV Patients Pharmaco Vigilance ADAPTATION A LA PRODUCTION

17 Non clinique : les points principaux Démonstration de la preuve de concept Déterminer les effets pharmacologiques et toxicologiques prédictifs de la réponse chez l homme Information permettant de choisir une dose sure et efficace Valider la voie d administration Valider la durée du traitement et la durée du follow-up Démontrer la sécurité de tous les composants du produit

18 De la Recherche à la Production clinique d un MTI 1. Le procédé Conforme GMP Maitrise de l asepsie = clos? Robustesse Procédé «figé» mais sur du vivant (variabilité inter-lot, définition des spécifications difficile) 1 bis. CQ Spécifications Qualifications de méthode 2. Matières premières Conforme GMP / stériles produits biologiques Identité /échantillonnage 3. Equipements Conforme GMP Qualification 4. Environnement TC = classe A/B ou isolateur? TG = C + filtration stérilisante Monitoring environnemental 5. Personnel Habilitation l habillage Habilitation à chaque procédé Validation asepsie = MPT 6. AQ Maitrise procédé : SOP, Maitrise des fournisseurs : Audit, Suivi, Gestion anomalies, OOS, Gestion du risque

19 Le pharmacien dans la transposition du procédé MTI Intégration d un procédé Lorsque le process de production est «stable» Lorsque les matières premières sont définies et compatibles avec une production pharmaceutique Lorsque les contrôles qualités sont qualifiés Lorsque les spécifications in process et sur produit fini sont définies => Le pharmacien est le garant du respect de ces exigences Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

20 Le pharmacien dans la transposition du procédé MTI De la recherche à la production GMP source photo : site Miltenyi

21 Le pharmacien dans la transposition du procédé MTI De la recherche à la production GMP source photo : site Miltenyi

22 Le pharmacien dans la production des MTI selon les BPF 1 ère Phase : Validation du procédé et des CQ Réalisation des runs de validation du procédé (X3 mini) Validation de la production aseptique (MFT ou MPT) Validation des contrôles qualités (protocole, rapport, conclusion) Conformité aux spécifications attendues des contrôles : In process, Sur produits intermédiaires Sur produits finis Validation finale par le pharmacien responsable Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

23 Le pharmacien dans la production des MTI selon les BPF 2 ème phase : production et CQ du lot clinique Sous la responsabilité du pharmacien responsable Assure le maintien de la conformité des locaux aux classes attendues S assure que les matières premières sont conformes, identifiées et échantillonnées, S assure que le matériel est qualifié et entretenu S assure que le personnel est formé et habilité Suivi du déroulement des étapes de production Gère tout changement et tout résultat anormal => décision? Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

24 Le pharmacien dans la production des MTI selon les BPF 2 ème phase : Production et CQ du lot clinique Sous la responsabilité du pharmacien responsable Analyse de toute déviation Suivi du déroulement des contrôles qualité (environnement, matières premières et produits intermédiaires et finis) Analyse des contrôles qualité in process et sur les différents produits ; étude de stabilité Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

25 Le pharmacien dans la production des MTI selon les BPF Assurance qualité /Réglementaire Sous la responsabilité du pharmacien responsable Assure les autorisations d établissement pharmaceutique, de production de production de substances actives, le cas échéant OGM, de médicament expérimental Assure l assurance qualité pharmaceutique (ICH Q10) : Documentation Gestion des anomalies, produits non conformes et réclamations clients Gestion des sous-traitants et fournisseurs (suivi et audits fournisseurs) Gestion des audits et auto-inspections Gestion des risques Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

26 Le pharmacien et le lot clinique Responsable de la certification et/ou libération du lot Prise en compte de l ensemble des données : De l environnement de production y compris contrôles environnementaux De la qualification du personnel De la validation du procédé Des matières premières Des matériels utilisés Des résultats des CQ De toute anomalie ou déviation intervenue en cours de production Du dossier de lot dans son ensemble Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

27 Le pharmacien et le lot clinique Après libération des lots Gère la pharmacovigilance en collaboration avec le promoteur Analyse des réclamations clients Responsable des retraits de lots Sophie Derenne MTI : de la recherche à la production

28 Les contraintes liées au MTI Nature biologique des produits Produits autologues : quantité limitée de matériel pour les contrôles Courte durée de vie des produits : possibilité de contrôles limités à libération Difficulté de trouver un test de potency pertinent : connaissance du produit en lien avec la clinique pas toujours élucidé Pas de modèles animaux pertinents Rapport Bénéfice/Risque et objectif thérapeutique pour maladies rares sans alternative thérapeutique, comparateur impossible

29 Les MTI demain à l EFS EFS Atlantic Bio GMP Thérapie génique in vivo Immunothérapie CSM Bientôt ES Philippe Moullier (TG) Henri Vié (TC) Sophie Derenne EFS Toulouse CSM Luc Sensébé Sandrine Fleury Ecellfrance PGT consortium EFS Créteil CSM Production GR Luc Douay Hélène Rouard EFS Besançon CSM LT génétiquement modifiés (TG ex vivo) Immunothérapie (Cellule apoptotique) Christophe Borg (TG) Philippe Saas (TC) Fabienne Pouthier EFS Grenoble Immunothérapie (Vaccin thérapeutique) CSM Joël Plumas Anaïck Moisan