Le CRF : optimisation du recueil de données (remplissage, queries, les différents types de CRF )

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1 DU Infirmier TEC Le CRF : optimisation du recueil de données (remplissage, queries, les différents types de CRF ) 28/11/2014 Estelle MARCAULT URC PARIS 24/11/2014 NORD_DU IRC et URC PARIS NORD 1

2 Conception d un CRF CRF (Case Report Form) : Document, quel que soit son support, destiné à recueillir toutes les informations requises par le protocole concernant chaque personne qui se prête à la recherche biomédicale. Objectif : Obtenir des données utilisables pour répondre aux questions du protocole 2

3 Les règles de l élaboration d un cahier d observation d une étude Le CRF doit être fidèle au protocole. Les critères d inclusion et de non inclusion doivent : être identiques à ceux du protocole figurer au début du cahier d observation Sur chaque page du CRF doivent figurer : l identification du patient, le nom de l étude et le nom ou numéro de la visite = le «bandeau» et le numéro de page. 3

4 Les règles de l élaboration d un cahier d observation d une étude Les critères de jugement primaires et secondaires doivent êtres clairement formulés ex : Si critère de jugement principal = nb de jours vivants sans antibiotique (sur 28j). Il faudra chaque jour : - statut vital (vivant/décédé) - prise d antibiotique (OUI/NON) 4

5 Les règles de l élaboration d un cahier d observation d une étude Prévoir en fin de chaque visite la signature de l investigateur ou prévoir une attestation à la fin du cahier à signer par l investigateur pour valider les données recueillies. Une fiche de déclaration des EIG doit obligatoirement être présente dans le cahier d observation 5

6 Conseils d élaboration d un CRF : Ni trop, ni trop peu : il faut se limiter aux informations nécessaires à l analyse des résultats Respecter l ordre logique dans lequel les données sont obtenues au cours du suivi des personnes Faire des modules (une zone dans laquelle on regroupe des informations relatives au même domaine) 6

7 Exemple : VISITE V1 Suivi à 3 m ois CONSULTATION Date de la consultation (jour/mois/année) : Le patient a-t-il apporté ses urines du m atin? ou i non Examen choisi par le clinicien : Cystoscopie vésicale E chographie vésicale Résultats : Polypes Normale Suspecte ANATOM O-PATHO LOGIE si exam en biopsique, classification de la tum eur : pta, G1 G2 ou G3 pt1a, G1 G2 ou G3 pt1b, G1 G2 ou G3 CIS autre pas de données anatom o-pathologiques EXAM ENS Cytologie urinaire : Date de l examen : (jour/mois/année) Résultats : Négative Positive Douteuse Urographie Intra Veineuse : fait non fait Date de l examen : (jour/mois/année) 7

8 Conseils d élaboration d un CRF (suite) Ne pas hésiter à mettre les définitions en regard des questions Mettre dans le CRF les échelles d évaluation, les algorithmes et les aides mémoires Numéroter les pages Prévoir un intercalaire pour chaque visite et pour chaque partie : Traitement, Bilan de fin d étude, EIG 8

9 Conseils d élaboration d un CRF (suite) Éviter les abréviations, les répétitions, les questions négatives Pour les questions dichotomiques (oui/non) il faut parfois prévoir une 3ème case NA (non applicable) ou NSP (ne sait pas) exemple : (à éviter) Grossesse en cours : oui non Préférer une liste de réponses à cocher pour les questions ouvertes avec une case «autre» Bien soigner la présentation 9

10 Documents à insérer dans le CRF Les consentements éclairés dans le cas des recherches biomédicales et les notices d information le cas échéant, sont mis dans le CRF. Fiches des coordonnées patients. Carnet de RDV patients Les feuilles de route et étiquettes destinées aux plateaux techniques. Les échelles d évaluation, les questionnaires patients 10

11 Format standard Page de présentation (promoteur, titre étude, référence du centre, code patient ) Coordonnées de l investigateur coordonnateur, des ARCs et Chef de projet Instructions pour remplir le CRF 11

12 Format standard (Suite) Tableau récapitulatif des visites (calendrier) 28/11/2014 URC PARIS NORD_DU IRC et 12

13 Format standard (Suite) Critères d inclusion et de non inclusion Fax d inclusion et/ou randomisation Critères démographiques : âge, sexe Examen clinique : poids, taille, TA Les antécédents de la maladie, les ATCD personnels (pathologies associées), les ATCD familiaux Traitements associés 13

14 Format standard (Suite) Évaluation de l efficacité : données cliniques et para cliniques (examens biologiques, ECG ) Évaluation de la tolérance : données cliniques et para cliniques Événements indésirables et EI graves Bilan de fin d étude 14

15 Instruction pour remplir un CRF Remplissez les feuilles en utilisant un stylo bille noir pour une bonne lisibilité. Ecrire en lettres capitales I E I T I U I D I E I pour une meilleure lecture N inscrivez qu un caractère par case. Ex : 140 I _I 1 4I 0I I 1I 4I 0I À ne pas faire OK 15

16 Instruction pour remplir un CRF Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases ouvertes, remplir toutes les cases à partir de la droite. Ex : 30 I I 3I 0I I 0I 3I 0I À ne pas faire OK Ne jamais laisser de case vide 16

17 Instruction pour remplir un CRF Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases fermées, cochez la case appropriée. Ex : oui non Chaque erreur doit être barrée d un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée et datée. N utilisez pas de correcteur. I 2I 6 I 29 ( NY le 28/09/2007) 17

18 Instruction pour remplir un CRF Quand une donnée est manquante, mettez : I I I soit NF pour un examen / bilan non fait I I I soit NA quand ce n est pas applicable I I I soit DM pour une donnée non disponible Ou ND pour «not done», selon les recommandations du promoteur. Ne jamais laisser de case vide, car pour chaque case vide il y aura une demande de correction de l ARC ou une query émise par le data manager 18

19 Instruction pour remplir un CRF Attention à bien remplir sur toutes les pages le bandeau avec l identifiant patient car il peut y avoir plusieurs patients avec le n 12 celui du centre 1 identifiant XX et celui du centre 3 identifiant XY. En cas d évènements indésirables, remplir les feuillets EI/EIG correspondants En cas d arrêt prématuré, et à la fin de l étude remplir la feuille «Bilan de fin d étude et/ou arrêt prématuré» 19

20 Les différents types de CRF Les + fréquents : CRF Papier CRF Électronique (ecrf) Autre possibilité : le Stylo numérique 20

21 CRF Papier Etude xxx P Essai contrôlé randomisé multicentrique évaluant l efficacité d une technique modifiée dans une population de patients CAHIER D OBSERVATION NOM (première lettre) PRENOM (première lettre) NUMERO DE CENTRE NUMERO DE PATIENT I I I I I I I I I I Investigateur coordonnateur: Dr xxx Service de xxx, Hôpital Bichat Version du 08/08/

22 CRF Papier COORDONNES DES PERSONNES REFERENTES Investigateur Coordonnateur : Dr xxxx Service de xx Hôpital Bichat Claude Bernard 46 Rue Henri Huchard Tél : xx xx Fax : xx xx Méthodologiste : Promoteur : Dr Isabelle BOUTRON Unité de Recherche Clinique Paris Nord Département d'epidémiologie, Biostatistique et Recherche Clinique Groupe hospitalier Bichat Claude Bernard 46, rue Henri Huchard Paris Tél : Fax : AP-HP représentée par la DRCD Chef de projet : Amel OUSLIMANI Délégation à la Recherche Clinique et au développement Hôpital Saint-Louis 1 avenue Claude Vellefaux Tél : Fax : Attachées de recherche clinique : Estelle MARCAULT Unité de Recherche Clinique Paris Nord Groupe hospitalier Bichat Claude Bernard 46, rue Henri Huchard Paris Tel : Fax : estelle.marcault@bch.aphp.fr 22

23 CRF Papier INSTRUCTIONS POUR REMPLIR LES CAHIERS D OBSERVATION 1. Remplissez les feuilles en utilisant un stylo bille noir pour une bonne lisibilité. 2. Ecrire en lettres capitales I E I T I U I D I E I 7. N inscrivez qu un caractère par case. Ex 140 I I 14I 0I I 1I 4I 0I Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases ouvertes, remplir les cases à partir de la droite. Ex : 30 I I 3I 0I I 0I 3I 0I Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases fermées, cochez la case appropriée. Ex : 1 oui 2 non Chaque erreur doit être barrée d un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée et datée. N utilisez pas de correcteur. I 2I 6 I 29 ( NY le 28/09/2007) Quand une donnée est manquante, mettez : I_ I I I I I I I I soit NF pour un examen / bilan non fait soit NA quand ce n est pas applicable soit DM pour une donnée non disponible En cas d évènements indésirables, remplir les pages spécifiques correspondantes en fin de cahier p 35 et 36. En cas d arrêt prématuré, et à la fin de l étude remplir la feuille «Bilan de 28/11/2014 fin d étude URC et/ou arrêt PARIS prématuré NORD_DU» en fin de cahier p38. IRC et 23

24 CRF Papier AP-HP xxx Nom I I Prénom I I N patient I I I I I I Inclusion Date de la visite : I I I I I I I I I I I CRITERES D INCLUSION Critères d inclusion Oui Non Patient ayant été informé des objectifs et contraintes de l étude et ayant donné son consentement éclairé par écrit. De 18 ans et plus. Ayant réalisé un examen médical préalable. Affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiant de la CMU. Premier xxx depuis 3 à 12 mois. Motricité caractérisée par xxxx Patient supportant le déséquilibre potentiel lié au port xxxx, soit une capacité à rester debout au moins 2 minutes avec ou sans aide Si une case est cochée NON à l un de ces critères, le patient ne peut pas être inclus Critères de non inclusion Oui Non Troubles cognitifs majeurs. Pathologie médicale majeure pouvant interférer xxx Antécédents d AVC. Douleur excessive dans une xxx. Fatigabilité excessive. Personne bénéficiant d une protection particulière : femme enceinte, personne mineure, personne majeure sous tutelle et sous curatelle, les personnes hospitalisées sans leur consentement et non protégées par la loi, ou les personnes privées de liberté Si une case est cochée OUI à l un de ces critères, le patient ne peut pas être inclus 24

25 CRF Papier AP-HP xxxx Nom I I Prénom I I N patient I I I I I I FORMULAIRE D INCLUSION Inclusion «Evaluation de l efficacité d une technique xxxx dans une population de patients xxx» Je soussigné(e), Docteur déclare inclure, après vérification de l ensemble des critères d inclusion et de non-inclusion, le patient : Nom : l l (première lettre) Prénom : l l (première lettre) Année de naissance : 1 9 l l l Sexe : Masculin Féminin Date d inclusion : l l l l l l l l l l l (jour/mois/année) Le traitement de ce patient aura lieu à l hôpital : Nom de l Hôpital : Numéro de centre : l l A partir du l l l l l l l l l l l Date : l l l l l l l l l l l Signature de l investigateur : (jour/mois/année) Ce document est à envoyer par télécopie à Estelle Marcault au Partie réservée à l URC Paris Nord N de patient : l l l l l l Groupe intervention Groupe contrôle Date : l l l l l l l l l l l Signature de l ARC : 25

26 CRF Papier CRF papier est à imprimer en dupliqué (un exemplaire promoteur et un exemplaire investigateur). Il peut être imprimé en 3 exemplaires selon les POS du promoteur (1 exemplaire supplémentaire pour la saisie) Les corrections se font directement sur le CRF par l investigateur ou par la personne mandatée par l investigateur (cf Formulaire de délégation de fonction). Chaque erreur doit être barrée d un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée et datée. 26

27 CRF Papier Le CRF papier est vérifié, déliassé et récupéré par l ARC au cours des visites de monitoring. La saisie des données est faite de manière groupée ou au fur et à mesure des visites. La fréquence des queries dépend donc de ce calendrier. Archivage sous forme papier : le cahier reste chez l investigateur et les liasses sont archivées chez le promoteur. 27

28 e-crf Cahier électronique Logiciel en ligne (plus besoin maintenant pour les nouveaux d installer le logiciel sur les ordinateurs) Identification par login et un mot de passe. Possibilité de définir plusieurs profils (Profil investigateur, profil ARC, Profil datamanager) avec des droits d accès différents 28

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32 e-crf Saisie clavier et correction clavier Archivage papier, impression du CRF électronique ou archivage numérique : le CRF reste en ligne avec accès en lecture seule pour les centres des données des patients inclus dans leur centre. 32

33 CRF avec stylo numérique Stylo numérique et papier tramé : trame Anoto HAUT GAUCHE BAS DROITE Plusieurs millions de trames existantes. Les trames des pages des CRFs sont toutes différentes 33

34 Les stylos numériques o Le logiciel d utilisation est installé sur l ordinateur o Saisie comme pour un CRF papier o Enregistrement des données dans le stylo o Transfert des données du stylo numérique vers la base de donnée 34

35 Stylo numérique : Règles particulières La correction se fait uniquement sur le papier tramé Cette correction est ensuite validée à l écran Archivage papier 35

36 La gestion des queries 36

37 Définition des QUERIES Les «queries» sont des requêtes, des demandes d information demandées par le Data Manager à l ARC ou des demandes qui émanent directement de l ARC. Un des rôles du data manager est de vérifier et de valider les données saisies. 37

38 Différentes «queries» ARC : Il est responsable de la validité des données rapportées sur le CRF par rapport aux documents sources Il peut émettre des queries lorsqu il s aperçoit que des erreurs récurrentes sont faites sur les CRFs. 38

39 Différentes «queries» Data Manager : Responsable des données recueillies Gestionnaire de la base de données Assure la qualité des données stockées Il doit remettre au statisticien une base propre et de qualité 39

40 Différentes «queries» Queries : Données manquantes Données incohérentes, contrôle des données saisies par un logiciel Erreurs de retranscription, erreurs lors du transfert électronique (stylo numérique, palm), erreur de programmation (stylo numérique, CRF électronique), erreur d interprétation (stylo numérique) Les demandes de corrections passent par l ARC 40

41 Comment répondre à une «query» L ARC remplit le document de demande de corrections et : le fait remplir par l investigateur lors de la visite de monitoring suivante l envoie par courrier à l investigateur avec AR et suit le délai de réponse demande la réponse par téléphone et demande une confirmation écrite à l investigateur Dans tous les cas, les queries doivent être tracées sur papier 41

42 Document type à remplir lors d une demande de «query» DEMANDE DE CORRECTIONS CODE ETUDE : Date : N centre I I I Nom investigateur : N Patient I I I I I Initiales patient I I I I Nom de la visite N de page Nom de la variable Valeur actuelle Valeur corrigée Commentaires Paraphe de l investigateur Commentaires de l investigateur : Date et signature de l investigateur : 42

43 Comment répondre à une «query» Ce document est fait en dupliqué ou tripliqué (ou photocopie), un exemplaire doit rester chez l investigateur et l autre ou les 2 autres doivent être remis au promoteur. 43

44 Circuits des différentes «queries» Mise en place Investigateur Suivi de l essai Queries Validation des CRFs Double saisie Queries Data manager Gel de la base Analyse statistique Clôture des centres 44

45 Base de données La base de données doit être conforme au CRF Toutes les modifications apportées doivent être documentées (tracées) La base est gelée quand toutes les données ont été saisies et qu il n y a plus de queries Après le gel de la base, l aveugle est levé si besoin et l analyse statistique peut commencer 45

46 Quelques notions importantes 46 Patient éligible et non inclus Arrêt de traitement / analyse ITT Ecarts au protocole arrêt de participation retrait de consentement inclusion à tort erreur de randomisation PDV, arrêt prématuré. 46 Université Paris Descartes

47 Arrêt de traitement analyse en intention de traiter (ITT) 47 Lorsqu on prend en compte les résultats observés chez tous les patients inclus dans l essai après la randomisation (= patients per protocole + patients ITT) Et ce même s il y a eu des déviations au protocole ou si des patients ont interrompu l essai avant la fin prévue au protocole Patient qui arrête prématurément de prendre le traitement de l étude Les arrêts de traitement ne sont pas des sorties prématurées d essai le protocole DOIT prévoir l arrêt des traitements en cas de survenue d événements indésirables. 47 Université Paris Descartes

48 Ecarts au protocole 48 = toute caractéristique des patients à l'inclusion ou tout événement survenu en cours d'étude qui ne soit pas conforme à ce qui est prévu dans le protocole. introduit un facteur d'incertitude sur la véracité des résultats introduit différents biais qui nuisent à leur interprétation Sortie prématurée de l essai : Patient inclus dans l essai mais qui en est retiré pour une raison quelconque (retrait de NIFC, arrêt de participation, décès, décision de l investigateur, suivi impossible. ) Patient, qui à un moment ou un autre de l essai, n a pas été traité ou suivi en conformité avec le protocole (arrêt de ttt, ITT, données manquantes, visites non faites.) 48 Université Paris Descartes

49 Ecarts au protocole 49 Inclus à tort : Patient inclus dans l essai alors qu il ne présentait pas tous les critères d inclusions ou qu ils présentait au moins un critère de non inclusion Exclusion du patient : Patient inclus dans l essai car il répondait à tous les critères d éligibilité mais qui dans un second temps présente au moins un critère d exclusion pas de poursuite de l essai, pas de rando (si applicable) ne fait pas partie de l analyse stat utilisé dans la description de la population 49 Université Paris Descartes

50 Ecarts au protocole 50 Perdu de vue (au sens premier, patient dont le devenir est inconnu et pour lequel le critère de jugement est indisponible) Erreur de randomisation : allocation définitive différente de celle allouée lors de la randomisation patient reste dans son bras de randomisation poursuite de l essai analyse ITT 50 Université Paris Descartes

51 Ecarts au protocole 51 Arrêt de traitement Poursuite du suivi du patient TOUTES les données du suivi sont utilisables dans l analyse Applicable pour : Les arrêts de traitement Les erreurs de randomisation Les inclus à tort (selon cas, notion de sécurité du patient) Décision de l investigateur (selon le motif) 51 Université Paris Descartes

52 Ecarts/déviations au protocole 52 Arrêt de participation Données utilisables avec accord du patient, possibilité de récupérer certaines données importantes (statut vital ) Données utilisables Applicable pour : Arrêt de participation Suivi impossible Décès du patient Les inclus à tort (selon cas) Décision de l investigateur (selon le motif) 52 Université Paris Descartes

53 Ecarts au protocole 53 Retrait de consentement Données NON utilisables Il faut noter le refus d utilisation des données du patient (le mieux étant une preuve écrite de celui-ci) 53 Université Paris Descartes

54 Notions rappels 54 La date d inclusion = date d obtention de l accord du patient (NIFC, ou non opposition) Date toujours antérieure (ou le même jour) à la date de randomisation / tout acte spécifique à la recherche si le même jour : prévoir, pour les nouveaux projets, la notion d heure pour distinguer les 2 moments La fin de la recherche = fin du suivi du dernier patient = fin de l assurance (si applicable) 54 Université Paris Descartes

55 Des questions? 55 Merci de votre attention 55 Université Paris Descartes