PROJETS FRM / CANCER DU SEIN

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1 PROJETS FRM / CANCER DU SEIN 23 recherches financées grâce à l opération en partenariat avec La Parisienne de 2006 à 2015

2 Sommaire Table des matières En Un nouvel agent anticancéreux à l étude pour lutter contre les cancers du sein résistants aux chimiothérapies classiques Cancers du sein triple négatif : analyser le patrimoine génétique des cellules tumorales pour mieux les caractériser... 4 Cancers du sein héréditaires : découvrir de nouveaux mécanismes à l origine du processus tumoral... 5 En Trouver de nouveaux traitements des cancers du sein liés à HER Cancers du sein agressifs : cibler l environnement tumoral... 6 Cancers du sein : recherche de gènes impliqués dans la résistance à certaines chimiothérapies... 7 Découvrir de nouveaux traitement des cancers du sein triple négatifs... 7 En Améliorer le dépistage du cancer du sein héréditaire Identifier les nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge des cancers du sein En Cancer du sein triple négatif : améliorer le traitement de ce cancer agressif Mieux lutter contre les résistances aux chimiothérapies En Prédire le site de métastase d un cancer du sein Prédisposition au cancer du sein : Pourquoi une altération présente dans toutes les cellules donne spécifiquement naissance à un cancer du sein? En Cancer du sein : Mieux prédire l efficacité des chimiothérapies Cancer du sein : comment certaines cellules cancéreuses peuvent proliférer sans œstrogènes Cancer du sein : Formation des métastases, Comment les cellules tumorales s échappent de la tumeur En Etude du risque de cancer du sein après un traitement pour cancer dans l enfance Cancer du sein : comprendre son développement pour mieux cibler le traitement En Etude des mécanismes de résistance aux traitements dans le cancer du sein Définir de nouveaux sous-groupes de cancers du sein pour mieux cibler les traitements Recherche de biomarqueurs pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le traitement des cancers du sein

3 En L impact du mode de vie sur le risque de cancer du sein En Etude des protéines impliquées dans le développement des tumeurs du sein... 27

4 En 2015 Projet 1 Un nouvel agent anticancéreux à l étude pour lutter contre les cancers du sein résistants aux chimiothérapies classiques. Chercheur : Hélène Flesch Institut Joseph Fourier, La Tronche Les médicaments de chimiothérapie occupent une place centrale dans le traitement des cancers du sein. Les chimiothérapies utilisées dépendent du type de cancer et de son stade d évolution. Dans le traitement du cancer du sein agressif, les taxanes sont une chimiothérapie de référence. Ces agents anticancéreux sont toxiques pour les cellules car elles bloquent une structure essentielle à leur division : elles déstabilisent le fuseau qui guide normalement la séparation des chromosomes de la cellule «mère» vers les deux cellules «filles». Mais certaines tumeurs deviennent résistantes aux taxanes et leurs effets secondaires notamment sur le système nerveux périphérique limitent malheureusement leur utilisation. Hélène Flesch et son équipe d accueil veulent développer une alternative thérapeutique pour lutter contre les cancers du sein résistants aux taxanes. Les chercheurs vont tester l'effet anti-tumoral d un composé de la famille des carbazoles, appelé composé T4, qui bloque des protéines régulatrices de la division des cellules. Ils le compareront au paclitaxel, principale chimiothérapie de la classe des taxanes utilisée contre les cancers du sein agressifs. Ils analyseront tout d abord l effet anti-tumoral du composé sur différentes lignées de cellules cancéreuses y compris des lignées résistantes aux chimiothérapies. Il sera testé seul et en combinaison avec le paclitaxel. Ils étudieront ensuite l'effet du composé T4, ainsi que l association T4 et paclitaxel, chez des souris avec une tumeur mammaire. Enfin, ils testeront son efficacité sur des cellules de patientes résistantes au paclitaxel ; la réponse de ces cellules pourrait être un bon indicateur des réponses attendues lors des phases d'études cliniques ultérieures. Ce projet pourrait permettre d identifier une nouvelle classe d agents anticancéreux efficace contre les cancers du sein résistants aux chimiothérapies classiques, et d améliorer la survie des patientes. Projet 2 Cancers du sein triple négatif : analyser le patrimoine génétique des cellules tumorales pour mieux les caractériser Chercheur : Emilie Hutt Institut Curie, Paris Certains cancers du sein sont aujourd hui toujours difficiles à traiter : c est le cas des cancers dits «triple négatif» qui atteignent souvent les femmes jeunes et pour lesquels il existe un faible arsenal thérapeutique. Emilie Hutt et son équipe d accueil souhaitent mieux caractériser ces tumeurs afin d en améliorer la prise en charge. Le cancer du sein triple négatif est souvent associé à une mutation héréditaire du gène BRCA1, plus rarement du gène BRCA2. Les protéines produites par les gènes BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la réparation de lésions de l ADN, le support de l information génétique. Ces protéines de réparation permettent d éviter l apparition de mutations et la formation d une tumeur : on comprend pourquoi le risque de cancer est augmenté lorsqu une de ces protéines de réparation est altérée.

5 Une nouvelle classe de thérapie prometteuse a récemment vu le jour, dans le traitement des cancers dus à une mutation des gènes BRCA1 et 2. Malheureusement, des résistances peuvent apparaître en cours de traitement. Emilie Hutt et son équipe d accueil s intéressent à l hétérogénéité génétique des tumeurs : les cellules d une même tumeur n auraient pas toutes la même information génétique et n auraient donc pas les mêmes propriétés. Cette hétérogénéité dans l information génétique augmenterait au cours du temps, les cellules accumulant de plus en plus de mutations du fait de l inefficacité de BRCA1 et 2. L équipe s intéresse à l évolution de cette hétérogénéité de l information génétique dans le processus tumoral. Les chercheurs réaliseront des expériences de biologie moléculaire à partir de lignées de cellules du sein cancéreuses pour analyser ensuite leur ADN. Leurs résultats pourraient permettre de mieux identifier les patientes pour lesquelles les traitements sont efficaces dans les cancers du sein triple négatifs et d anticiper les mécanismes de résistance. Projet 3 Cancers du sein héréditaires : découvrir de nouveaux mécanismes à l origine du processus tumoral Chercheur : Catharina von Nicolai Institut Curie, Orsay Le cancer du sein représente le 1er cancer féminin en termes de fréquence et la 1re cause de décès par cancer chez les femmes. 5 à 10 % de ces cancers sont héréditaires, c est-àdire attribuables à une mutation génétique transmise par un parent. Catharina von Nicolai, étudiante en thèse dans l'équipe "Recombinaison et Cancer" dirigée par le Dr Aura Carreira, s intéresse aux mutations héréditaires du gène BRCA2, qui prédisposent au développement du cancer du sein et/ou de l ovaire. Le gène BRCA2 permet la fabrication d une protéine dite «suppresseur de tumeur». Elle agit en réparant les différentes lésions que subit l ADN, par exemple, lors de la multiplication cellulaire. BRCA2 empêche ainsi l apparition de cellules anormales impliquées dans la genèse d un cancer. Catharina von Nicolai se penche sur certaines mutations de BRCA2 retrouvées dont l importance et les retentissements cliniques sont encore inconnus à ce jour. La chercheuse souhaite classer ces différentes mutations selon leur impact (neutre ou délétère) sur le fonctionnement de BRCA2 et donc selon le risque de développer un cancer du sein. A cette fin, elle effectuera des expériences de biologie moléculaire pour introduire ces mutations sur des cellules qui se multiplient en culture, et ce afin d observer l impact de chaque mutation sur leur survie après dommage au niveau de l'adn. Elle utilisera aussi des outils de biochimie pour caractériser les parties de BRCA2 impliquées dans les défauts observés. Les indications apportées par cette étude seront précieuses, et permettront de pouvoir prendre en charge au mieux les patientes porteuses de telles mutations lors des consultations de conseil en génétique. De plus, Catharina von Nicolai pense que son travail contribuera à une meilleure compréhension des fonctions de BRCA2 : un pas essentiel pour expliquer la physiologie de certains cancers du sein.

6 En 2014 Projet 1 Trouver de nouveaux traitements des cancers du sein liés à HER2. Chercheur : Gabrielle Deniziaut Institut Curie, Paris Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. En 2012, près de nouveaux cas ont été diagnostiqués en France. Si cette maladie a encore été responsable de décès cette même année, le taux de mortalité associé a diminué en 15 ans. Cette amélioration s explique notamment par le développement de thérapies plus efficaces. Ainsi, on a découvert que dans 15 % des cas de cancers du sein, les cellules tumorales présentaient à leur surface en trop forte quantité une protéine, HER2. Or HER2 favorise la multiplication des cellules, et donc la croissance des tumeurs. Un traitement capable de bloquer l action de HER2 a alors été mis au point. Malheureusement, un phénomène de résistance à cette thérapie apparaît chez certaines patientes, ce qui nuit à leur guérison. Cette quantité accrue de HER2 retrouvée à la surface des cellules cancéreuses est la conséquence d une mutation génétique particulière : l augmentation du nombre de copies du gène correspondant. Par ailleurs, des études récentes ont montré que certaines tumeurs mammaires présentent un autre type de mutations du gène HER2, qui entraîne une activation permanente de la protéine : dans ce cas, la multiplication des cellules tumorales est également favorisée. Gabrielle Deniziaut et son équipe d accueil à l'institut Curie pensent que ce type de mutation pourrait intervenir en cours de traitement, engendrant ainsi des résistances. Dans le cadre de ce projet, l équipe coordonnée par les Dr Vincent-Salomon et Bièche recherchera des mutations «activatrices» de HER2 au sein de tumeurs de formes agressives ou rares. Ils tâcheront ensuite de comprendre l effet de ces mutations sur les fonctions de HER2. Enfin, ils étudieront les mécanismes de la résistance tumorale apparaissant après un traitement anti-her2 ; ils se pencheront notamment sur le rôle de l apparition de mutations activatrices de HER2 dans ce phénomène. Leur travail pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques dans le cancer du sein lié à HER2, ce qui améliorerait le pronostic de certaines patientes. Projet 2 Cancers du sein agressifs : cibler l environnement tumoral Chercheur : Yahya Ashraf Institut de recherche en cancérologie, Montpellier Trouver de nouvelles cibles pour le traitement des cancers du sein reste une priorité de la recherche. C est l objectif de Yahya Ashraf dans l équipe dirigée par Emmanuelle Liaudet- Coopman à Montpellier. Les chercheurs s intéressent à une protéine synthétisée en trop grande quantité par les cellules cancéreuses mammaires et qui est, de plus, un marqueur de mauvais pronostic : la cathepsine D. Ils ont montré que cette protéine, par son effet sur l environnement des cellules cancéreuses, favorisait la progression tumorale métastasique. Yahya Ashraf a isolé deux molécules capables d inhiber l action de la cathepsine D. Il souhaite aujourd hui tester leur efficacité thérapeutique chez une souris modèle de la pathologie. Ce projet pourrait constituer un premier pas vers le développement d un traitement basé sur l inhibition de la cathepsine D.

7 Projet 3 Cancers du sein : recherche de gènes impliqués dans la résistance à certaines chimiothérapies Chercheur : Martin Dutertre - laboratoire «Stress génotoxique et cancer» - Institut Curie, Orsay De nombreux progrès ont été réalisés dans la lutte contre le cancer ces dernières années. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des tumeurs a permis d améliorer les traitements. Néanmoins, un problème est toujours présent : celui de la résistance à la chimiothérapie, qui reste une arme majeure dans le traitement de la plupart des cancers. En effet, certaines cellules cancéreuses présentent une résistance aux traitements existants, ce qui les rend pour le moment incurables. Cette thématique est au cœur de ce projet. Le chercheur s intéresse plus particulièrement à un mécanisme moléculaire, appelé polyadénylation alternative, qui régule l expression des gènes à l intérieur des cellules. Ce mécanisme serait impliqué dans le développement des cancers, mais également dans la réponse et la résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. Martin Dutertre souhaite mieux comprendre ce phénomène. Il étudie pour cela la régulation exercée par la polyadénylation alternative au niveau des gènes impliqués dans la réponse et la résistance à deux chimiothérapies : la doxorubicine et le cisplatine (respectivement utilisés dans le cancer du sein et du poumon). A cette fin, il utilise sur des cultures de cellules cancéreuses deux techniques de pointe reposant sur le séquençage à haut débit des ARN (méthode permettant d examiner l ensemble des gènes exprimés dans des cellules). Ces techniques à haut débit nécessitent la mise en place d analyses informatiques adaptées, grâce à la collaboration entre biologistes et bioinformaticiens, ce qui représente un enjeu majeur en recherche biomédicale et en particulier en cancérologie. Grâce à cette étude, les chercheurs pensent identifier des gènes et des mécanismes moléculaires (polyadénylation alternative) dont l implication était encore inconnue dans la résistance aux traitements, et qui pourraient à l avenir représenter des cibles thérapeutiques. Projet 4 Découvrir de nouveaux traitement des cancers du sein triple négatifs Chercheur : Hélène Jourdier- Marijon Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles et Centre de recherche Saint Antoine, Paris 10 à 15 % des cancers du sein sont de type «triple-négatif», une forme particulièrement agressive. Développer des traitements pour lutter contre ces tumeurs est l objectif visé par Hélène Jourdier Marijon et son équipe d accueil. Des molécules, appelées PARPi, se sont révélées efficaces dans le traitement d une forme de cancer du sein proche des cancers triples négatifs. Mais, cette stratégie s est avérée inefficace pour ces derniers. En cas de cassure de l ADN, les cellules possèdent des mécanismes internes qui leur permettent de réparer les dommages et assure leur survie. Les cellules cancéreuses se multiplient plus que les cellules normales, et sollicitent cette

8 machinerie en conséquence. Les PARPi ont pour effet de bloquer les mécanismes de réparation, ce qui entraîne la mort cellulaire. Hélène Jourdier Marijon veut rendre les cellules cancéreuses de type triple négatif sensibles aux PARPi. Elle testera à cette fin, sur des cultures de cellules cancéreuses et au sein de modèles animaux, l ajout d une molécule, CRM1i. La protéine CRM1 est une sorte de tunnel servant au passage de molécules entre 2 compartiments cellulaires. CRM1i a pour action de bloquer ce mécanisme. La chercheuse pense qu un traitement conjoint par PARPi et CRM1i pourrait induire la mort des cellules tumorales : un réel espoir pour les patientes atteintes de ce sous-type de cancer du sein.

9 En 2013 Projet 1 Améliorer le dépistage du cancer du sein héréditaire. Chercheur : Sylvie Mazoyer- Centre de Recherche en Cancérologie Léon Bérard, Lyon Chaque année, sur les cas de cancers du sein diagnostiqués en France, à ont une composante familiale. Les chercheurs ont mis en évidence deux gènes qui, lorsqu ils sont mutés, sont responsables d'une forte augmentation du risque de cancer du sein et de l ovaire chez les femmes porteuses : BRCA1 et BRCA2. Il existe dans notre pays 17 laboratoires de diagnostic effectuant des tests génétiques permettant d identifier des mutations chez les femmes qui présentent une histoire familiale évoquant une composante héréditaire du cancer. L identification d une mutation chez une personne atteinte permet de proposer aux autres femmes de la famille un test prédictif. Elle peut ensuite bénéficier d un suivi adapté. Cependant, une mutation dans les gènes BRCA 1 et 2 n est identifiée que pour 15 à 20 % des femmes chez qui l analyse est réalisée. Il est fort probable que, dans certaines familles, ces gènes abritent des mutations qui ne peuvent pas être détectées avec les moyens d examen actuels. Ce projet vise à mieux comprendre les bases de la prédisposition au cancer du sein. Il consiste à améliorer les méthodes d identification de mutations dans l ADN, le support de l information génétique. Ces recherches se focaliseront plus particulièrement sur le séquençage de molécules appelées ARN, des molécules intermédiaires entre les gènes (ADN) et les protéines synthétisées. Cette méthode permettra de détecter directement les conséquences de mutations présentes au sein de l ADN. Le projet doit se dérouler en 3 phases successives : une phase exploratoire de recherche des différentes mutations de BRCA1/2 ; une phase de validation confirmant leur présence chez les femmes atteintes d un cancer du sein ou de l ovaire ; une phase d implémentation où la méthode sera proposée dans les laboratoires de diagnostic. Découvrir et réussir à détecter de nouvelles mutations dans BRCA1/2 représenterait un réel avantage pour le diagnostic des femmes prédisposées au cancer du sein. Projet 2 Identifier les nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge des cancers du sein. Chercheur : Florence Coussy- Laboratoire d oncogénétique Institut Curie, Saint Cloud. Le projet de Florence Coussy, au cours de son Master 2 Recherche, est d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des cancers du sein. Le

10 cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme nouveaux cas ont été diagnostiqués en France pour l année C est également la première cause de décès par cancer chez les femmes, avec décès recensés en Il n existe pas un cancer du sein mais des cancers du sein, qui diffèrent par la présence de certaines molécules au sein des tumeurs, par leur présentation clinique et par leur réponse au traitement. De nombreuses mutations génétiques à l origine de la cancérisation ont été identifiées, caractéristiques du type de cancer du sein. Néanmoins, toutes ne sont pas encore connues et nécessitent d être explorées afin de mettre au point des thérapies spécifiques à chaque cancer mammaire. En étudiant des échantillons de tumeurs mammaires, Florence Coussy se propose de rechercher systématiquement les altérations qu elles comportent. En travaillant ensuite chez des animaux de laboratoire greffés avec des tumeurs humaines, la jeune chercheuse envisage de tester différentes thérapies ciblées spécifiquement sur ces anomalies afin d en évaluer l efficacité. Une stratégie qui devrait conduire au développement de thérapeutiques personnalisées permettant une prise en charge optimisée des cancers du sein et l amélioration du devenir des patientes. Bilan 1 an après Florence Coussy s est intéressée à des protéines appelées RSPO. Des recherches antérieures ont montré que ces protéines sont produites en excès au sein des tumeurs liées au cancer du côlon, et participent au développement tumoral. Cette jeune chercheuse a étudié le rôle des RSPO dans le cancer du sein. La jeune chercheuse a analysé des biopsies provenant de 446 tumeurs mammaires, et a découvert que les RSPO étaient produites en excès dans 11,6 % des cas de cancers du sein, tout type confondu. Fait intéressant, ce chiffre s élevait à 55 % pour les cancers du sein «triples négatifs», une forme de tumeur très agressive. Cette production en excès était corrélée à une survie moindre des patientes : cela suggère un rôle potentiellement pronostique du taux de RSPO. Florence Coussy a également montré que les RSPO agissaient sur un système moléculaire particulier à l intérieur des cellules cancéreuses : la voie dite «Wnt». Elle a ainsi testé l inhibition de cette voie au sein d un modèle de souris greffé avec une tumeur mammaire humaine. Les résultats préliminaires ont révélé la pertinence de cette approche : un résultat qui mérite aujourd hui d être approfondi. Ces résultats représentent un premier pas vers une nouvelle thérapie ciblée pour les patientes atteintes de cancers du sein liés à une production des RSPO en excès.

11 En 2012 Projet 1 Cancer du sein triple négatif : améliorer le traitement de ce cancer agressif Chercheur : Cécile Vicier - Institut Gustave Roussy, Villejuif Avec nouveaux cas diagnostiqués en 2011, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Dans 10 à 15 % des cas, il est dit triple négatif. Ce type de cancer est très agressif et ne peut être traité que par chimiothérapie, il est donc important de développer des traitements ciblés. Il n'existe à ce jour aucune thérapie ciblée (tels que l'hormonothérapie ou les anti-her2) contre le cancer triple négatif. Le traitement standard repose sur l utilisation de molécules de chimiothérapie, agents toxiques pour les cellules car provoquant des lésions de l ADN. L'objet de cette étude est donc de développer des traitements spécifiques du cancer triple négatif, qui cibleraient les lésions de l ADN et ses voies de réparation dans le but d améliorer la réponse aux traitements par chimiothérapie. Les chercheurs vont particulièrement s intéresser à une de ces voies, la voie «PI3K via AKT». Il a été démontré que ce système de réparation était altéré dans les cancers, entraînant notamment une survie cellulaire excessive et une résistance aux thérapies ciblées comme l hormonothérapie ou les antiher2. Par ailleurs il semblerait que PI3K soit aussi impliqué dans des mécanismes de résistances à certaines chimiothérapies. Il paraît donc primordial de cibler la voie PI3K et de la bloquer afin d améliorer la réponse tumorale aux chimiothérapies chez les patientes triples négatives. Ce projet pourra conduire à un essai clinique, toujours dans le but d'améliorer la prise en charge et la survie de ces malades. Bilan 1 an après Les anti-mtor sont des thérapies dites «ciblées» qui inhibent directement la protéine mtor. Cette protéine est impliquée dans la multiplication, la croissance et la survie cellulaire. Ce traitement est donné aux patientes atteintes de certains types de cancers du sein métastatiques ainsi que pour des cancers d autres localisations. Ces inhibiteurs de mtor sont parfois inefficaces tout de suite, ou après une exposition plus ou moins prolongée, ce qui définit ainsi le concept de résistance primaire ou secondaire. L'objet de cette étude était de comprendre les mécanismes mis en œuvre par la cellule tumorale qui entrainent la résistance à ces traitements et donc l absence de réponse au traitement. Cécile Vicier et son équipe d accueil se sont intéressées à la protéine mtor et à son inhibiteur, la rapamycine, médicament utilisé dans plusieurs types de cancers. Ils ont travaillé sur des lignées de cellules de cancer du sein, de l estomac, de poumon et de mélanome. Les chercheurs ont analysé les mécanismes d adaptation de la cellule tumorale au niveau des protéines et de l ADN, ont mis en évidence des protéines et des gènes impliqués dans leur résistance à la rapamycine. Cette nouvelle piste nécessite encore de nombreuses recherches, qui permettront à terme de développer des traitements plus spécifiques et ciblés afin d améliorer la survie des patients.

12 Projet 2 Mieux lutter contre les résistances aux chimiothérapies Chercheur : Anne Cammas - Centre de Recherche en Cancérologie, Toulouse Au cours de sa vie, la cellule est soumise à des stress qui créent parfois des dommages au niveau de l ADN. La cellule met alors en place un système de réparation de l ADN, véritable mécanisme de protection contre le développement tumoral mais malheureusement détourné par certaines cellules cancéreuses pour résister aux chimiothérapies. Il est primordial de mieux comprendre ces mécanismes pour lutter contre la chimiorésistance. Des dommages causés à l ADN peuvent entraîner la formation d une tumeur. C est pourquoi la cellule produit des protéines protectrices, appelées suppresseurs de tumeur, telles que p53 et p21. En cas de dommages de l ADN, p53 et p21 vont soit permettre la survie de la cellule si les dégâts sont réparables, soit provoquer sa mort s ils sont irréversibles. Le système de réparation de l ADN peut malheureusement être détourné par les cellules cancéreuses. En effet, certaines chimiothérapies entraînent la mort des cellules cancéreuses en cassant leur ADN. Les cellules cancéreuses peuvent donc utiliser le système de réparation de l ADN pour lutter contre le traitement. C est pourquoi comprendre les mécanismes de réponse au dommage à l ADN est primordial pour lutter contre ce phénomène. Au cours de la réparation des dommages de l ADN, la cellule réduit sa consommation d énergie en diminuant la production globale de ses protéines tout en veillant à produire p53 et p21 en quantité suffisante Dans ce projet, les chercheurs proposent de déterminer les mécanismes moléculaires et notamment d identifier les protéines participant à cette régulation. Les chercheurs s intéresseront particulièrement au cancer du sein, où la protéine p21 est bien connue pour contribuer à la survie des cellules cancéreuses suite à des traitements par chimiothérapie. Bilan 1 an après Des dommages causés à l ADN peuvent entraîner la formation d une tumeur du fait de l accumulation de mutations génétiques. C est pourquoi la cellule produit des protéines protectrices, appelées suppresseurs de tumeur, telles que p53 et p21. En cas de dommages de l ADN, p53 et p21 vont soit permettre la survie de la cellule si les dégâts sont réparables, soit provoquer sa mort s ils sont irréversibles. Le système de réparation de l ADN peut malheureusement être détourné par les cellules cancéreuses. En effet, certaines chimiothérapies entraînent la mort des cellules cancéreuses en cassant leur ADN. Les cellules cancéreuses peuvent donc utiliser le système de réparation de l ADN pour lutter contre le traitement. C est pourquoi comprendre les mécanismes de réponse au dommage à l ADN est primordial pour lutter contre ce phénomène. Au cours de la réparation des dommages de l ADN, la cellule réduit sa consommation d énergie en diminuant la production globale de ses protéines tout en veillant à produire p53 et p21 en quantité suffisante. Dans ce projet, les chercheurs proposent de déterminer les mécanismes moléculaires et notamment d identifier les protéines participant à cette régulation.

13 Anne Cammas et son équipe ont ainsi réussi à isoler une protéine qui a à la fois un rôle direct sur la réparation des dommages de l ADN et une action modulatrice sur les mécanismes de production des protéines. Les chercheurs pensent qu elle pourrait conférer aux cellules cancéreuses une protection contre les traitements visant l ADN des cellules. Ils souhaitent dans de futurs travaux continuer à caractériser son action et explorer ses fonctions dans la régulation de la production des protéines. La découverte d une telle protéine constitue une avancée pour rendre les cellules cancéreuses plus sensibles aux traitements existants.

14 En 2011 Projet 1 Prédire le site de métastase d un cancer du sein Chercheur : Yann Delpech - Université Pierre et Marie Curie, Hôpital Tenon, Paris Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins, et on estime qu une femme sur neuf sera affectée au cours de sa vie. Chaque cancer du sein est différent. Cette maladie est complexe tant d un point de vue clinique que biologique, chaque tumeur étant caractérisée par l accumulation de multiples altérations moléculaires qui lui confèrent un phénotype et un potentiel évolutif propres. Dans certains cas, les cellules cancéreuses se propagent aux ganglions de l aisselle et aux autres parties du corps : ce sont des métastases. Il s agit d une situation fréquente puisqu elle concerne 20 à 30 % des patientes atteintes de cancer du sein dans les années qui suivent la prise en charge initiale de la maladie. Certains cancers ont tendance à donner des métastases osseuses alors que d autres se propagent de préférence vers des organes comme le foie ou le poumon. Les objectifs de ce projet sont de caractériser les différents cancers du sein à l aide de marqueurs biologiques qui permettraient de prédire le site de métastase, et de développer un algorithme de prise en charge spécifique en fonction du site métastatique à risque. Ce travail repose sur une collaboration entre l hôpital Tenon (AP-HP) à Paris et le MD Anderson Cancer Center à Houston aux Etats-Unis. Il s agit ici d un projet de recherche translationnelle dont la finalité est de développer de nouveaux outils qui permettront d améliorer la prise en charge des patientes en proposant une thérapeutique optimisée et une surveillance adaptée de chaque cancer. Bilan 1 an après Prédiction du risque de métastase osseuse Ce travail repose sur une collaboration entre l hôpital Tenon (AP-HP) à Paris et le MD Anderson Cancer Center à Houston aux Etats-Unis. Un modèle mathématique de prédiction du risque de métastases osseuses a été développé par l équipe de Roman Rouzier. Yann Delpech est allé aux Etats-Unis et a validé ce modèle sur une autre population de patientes atteintes de cancer du sein. Les chercheurs ont montré que le modèle mathématique permettait une sélection fiable des patientes à haut risque de métastases osseuses. L utilisation de ce modèle permettra une meilleure adéquation des traitements et une meilleure surveillance en fonction des risques spécifiques individuels de métastases osseuses. Prédiction de la réponse à l hormonothérapie en cas de maladie métastatique La prédiction de la sensibilité au traitement d un cancer du sein avec une récidive métastatique est fondamentale car elle conditionne le choix du médicament de première ligne. Yann Delpech et l équipe de Roman Rouzier ont analysé la réponse au traitement de métastases provenant de cancers du sein en fonction du niveau de prolifération cellulaire retrouvée dans la tumeur primitive. Les chercheurs ont montré que les métastases issues de tumeurs primitives faiblement proliférantes étaient particulièrement sensibles à l hormonothérapie (traitement anticancéreux ciblé beaucoup mieux toléré que la chimiothérapie) contrairement aux métastases issues de tumeurs hautement proliférantes. Ces résultats aideront à choisir un médicament de première ligne chez les patientes présentant une récidive de leur maladie sous forme de métastase.

15 Prédiction de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante La chimiothérapie dite néoadjuvante dans le cancer du sein est une chimiothérapie qui a pour objectif principal de réduire la taille de la tumeur cancéreuse avant une intervention chirurgicale (pour diminuer le risque d ablation du sein). Les chercheurs se sont intéressés aux bénéfices de la chimiothérapie néoadjuvante suivant le type de cancer du sein : canalaire ou lobulaire. (A noter que toutes les tumeurs exprimaient le récepteur aux œstrogènes.) Les auteurs ont conclu que, dans la plupart des cas, il y avait moins de bénéfice clinique à administrer une chimiothérapie néoadjuvante chez des patientes qui avaient une tumeur lobulaire, contrairement à celles qui avaient une tumeur canalaire. Néanmoins, pour une petite proportion de tumeurs lobulaires, les plus agressives, la chimiothérapie néoadjuvante présenterait un intérêt, le bénéfice étant comparable à celui qui était obtenu pour des tumeurs canalaires de même agressivité. Projet 2 Prédisposition au cancer du sein : Pourquoi une altération présente dans toutes les cellules donne spécifiquement naissance à un cancer du sein? Chercheur : Aura Carreira Moreno- Institut Curie, Orsay Environ nouveaux cas de cancers du sein sont diagnostiqués en France, chaque année, et 5 à 10 % d entre eux sont liés à une prédisposition génétique. Plus précisément, certaines femmes possèdent dans leur génome (l ADN de chaque cellule) une altération dans un gène essentiel pour le fonctionnement des cellules, et qui augmente le risque de développer ce type de cancer. Aura Carreira Moreno s intéresse au gène BRCA2, un des gènes de prédisposition au cancer du sein, mais aussi au cancer de l ovaire. La protéine produite par BRCA2 a pour fonction de réparer l ADN des cellules, qui a été altéré suite à diverses agressions comme le soleil ou les radiations. Ces protéines de réparation permettent ainsi d éviter la formation d une tumeur. On comprend donc pourquoi le risque de cancer est augmenté lorsqu une des protéines de réparation est altérée. Aura Carreira Moreno et son équipe souhaitent comprendre pourquoi une mutation dans le gène BRCA2 prédispose spécifiquement au cancer du sein ou de l ovaire. Les chercheurs étudieront des fonctions inédites de la protéine, ce qui leur permettra peut-être à terme de développer de nouvelles stratégies anticancéreuses. Bilan 1 an après Mise en évidence des protéines interagissant avec BRCA2 La protéine BRCA2 interagit avec d autres protéines pour exercer son action réparatrice de l ADN, telle que RAD51 ou PALB2. A l aide de techniques de biologie moléculaire, cellulaire et biochimique, la chercheuse et son équipe ont isolé de nouveaux partenaires de BRCA2, au sein de cellules normales et de cellules soumises à des lésions de l ADN. Ces données sont très importantes pour comprendre le fonctionnement du système de réparation régi par BRCA2 et les dysfonctions éventuelles liées aux formes de BRCA2 mutées. Pertinence clinique de certaines mutations de BRCA2 identifiées dans les cancers du sein Grâce aux tests génétiques, des nombreuses mutations du gène BRCA2 ont été identifiées chez les membres de familles à haut risque de cancer du sein. Cependant, presque la moitié de ces mutations n'ont pas un profil clinique connu, ce qui empêche de bien évaluer leur

16 risque de survenue d un cancer. Les chercheurs ont mis en place un système informatisé permettant, in vitro, d observer l évolution de cellules mammaires humaines en fonction de chaque variant de BRCA2. Cette technique permettra de mieux identifier les versions mutées de BRCA2 prédisposant au cancer pour une meilleure prise en charge des patientes. Exploitation des connaissances acquises sur BRCA2 pour créer une thérapie ciblée Lorsque les cellules accumulent un trop grand nombre de dommages génétiques, elles ne deviennent pas tumorales mais meurent. Les traitements anti-cancéreux tels que la radiothérapie et la chimiothérapie exploitent ce phénomène. Ces traitements induisent, parmi d autres lésions, des dommages sévères à l ADN. Dans les tumeurs, ces cassures dans l ADN sont essentiellement réparées via un processus dans lequel BRCA2 intervient. L équipe met au point un outil thérapeutique capable d empêcher ce processus de manière ciblée aux cellules tumorales. Bloquer ce mécanisme dans les tumeurs les rendra plus sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. De cette façon, les traitements seront plus efficaces, tout en réduisant de surcroit les effets secondaires et l apparition de nouvelles tumeurs liées à la thérapie.

17 En 2010 Projet 1 Cancer du sein : Mieux prédire l efficacité des chimiothérapies Chercheur : Albane Frati- Université Pierre et Marie Curie, Hôpital Tenon, Paris La chimiothérapie est un des traitements de référence du cancer du sein et il en existe plusieurs sortes. Le choix des molécules thérapeutiques repose sur des critères qui permettent d évaluer la réponse de la tumeur au traitement, mais ces critères sont les mêmes depuis des années. Albane Frati se penche donc sur le sujet et cherche à améliorer les modèles prédictifs existants. Elle s intéresse particulièrement aux chimiothérapies dites néoadjuvantes qui, administrées chez les patientes avant d opérer la tumeur, permettent de faire régresser la tumeur et de préserver ainsi le sein. Les études réalisées sur les chimiothérapies néoadjuvantes sont intéressantes car elles permettent de connaître la sensibilité d une tumeur à une chimiothérapie in vivo. L utilisation de modèles mathématiques peut permettre d adapter au mieux ces traitements, en s appuyant notamment sur des données génétiques ou clinicopathologiques de la tumeur, notamment sa localisation, sa taille et l envahissement ganglionnaire. Mais ces modèles sont limités car ils ne prennent pas en compte l évolution des patientes et les modifications des protocoles thérapeutiques. L objectif de ce travail est d améliorer ces modèles. Albane Frati utilisera les données disponibles d une cohorte de 950 patientes ayant bénéficié d une chimiothérapie néoadjuvante. Elle espère ainsi développer un modèle mathématique, prédicteur clinique et génétique de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante. Bilan 1 an après Nous avons cette année axé notre recherche sur l optimisation de prédicteurs pour permettre leur utilisation quel que soit le schéma thérapeutique utilisé. Nous avons pour cela utilisé les données d une population indépendante de patientes atteintes d un cancer du sein traitées à Clermont Ferrand et modifié nos formules mathématiques initiales pour adapter les prédicteurs. Le modèle ainsi obtenu a ensuite été validé sur une population indépendante prise en charge à l hôpital Tenon. Ceci nous a permis d optimiser notre prédicteur pour l appliquer quel que soit le protocole de chimiothérapie néoadjuvante envisagé. Dans un second temps, nous avons cherché à étudier dans la population spécifique des tumeurs qui expriment un récepteur particulier : le récepteur HER2 qui est oncogène mais qui constitue à l heure actuelle une cible pour de nouvelles thérapies. Nous avons donc comparé deux prédicteurs de réponse complète à la chimiothérapie néoadjuvante chez 200 patientes atteintes d un cancer du sein, prises en charge à l hôpital Tenon. Nous avons utilisé les 2 prédicteurs pour chacune de ces patientes et évalué les résultats en fonction des données biologiques des tumeurs. Nous avons ainsi montré que les tumeurs qui surexprimés Her2 sont différentes des autres tumeurs et que nous n arrivons pas avec nos outils à prédire leur comportement face aux différentes drogues. Ceci nous laisse supposer qu il existe des facteurs biologiques spécifiques de la réponse aux chimiothérapies pour ces tumeurs et que nous ne les connaissons pas encore. En conclusion, les outils actuels sont adaptés pour prédire la probabilité de réponse complète à la chimiothérapie néoadjuvante sauf chez les patientes ayant une tumeur surexprimant Her2. Un nomogramme spécifique pour ces patientes doit être développé.

18 Projet 2 Cancer du sein : comment certaines cellules cancéreuses peuvent proliférer sans œstrogènes Chercheur : Mathieu Dalvai- Université Paul Sabatier, Toulouse Bien que le cancer du sein soit le cancer féminin le plus fréquent, de grandes avancées ont été réalisées ces dernières années dans sa prise en charge. L évaluation du pronostic a notamment été nettement améliorée, grâce à l identification de protéines dont la présence ou l absence au niveau des cellules cancéreuses permet aujourd hui de prédire le pronostic et/ou la réponse au traitement. 80 % des cancers du sein sont dits hormonodépendants, c est-à-dire que la croissance incontrôlée des cellules cancéreuses requiert l action des œstrogènes. Ces hormones agissent en se fixant à un récepteur situé à la surface des cellules. Une des thérapies les plus efficaces contre les cancers du sein consiste donc à bloquer le récepteur aux œstrogènes, pour empêcher les cellules cancéreuses de proliférer : on parle d hormonothérapie. La présence de ce récepteur est corrélée à un bon pronostic. En revanche, dans 20 % des cancers du sein, le récepteur aux œstrogènes est inexistant ce qui empêche le recours au traitement par hormonothérapie. Par ailleurs, ces cancers sont plus invasifs et plus métastatiques, donc de plus mauvais pronostic. A ce jour, l absence du récepteur aux œstrogènes dans certains cancers du sein est inexpliquée et les mécanismes de prolifération de ces cancers non hormonodépendants sont peu connus. Mathieu Dalvai cherche à comprendre comment des cellules cancéreuses peuvent échapper au contrôle hormonal et comment elles peuvent proliférer en l absence d œstrogènes. Il s intéresse à un phénomène appelé épigénétique qui consiste à étudier les effets de l environnement cellulaire ou physiologique (ADN dont la fonction est inconnue, les protéines qui permettent la formation des chromosomes, les constituants de la cellule, l organe ) sur l expression des gènes (la production de protéines). Mathieu Dalvai cherche notamment à identifier des marques épigénétiques à l origine des différences de régulation des gènes dans les cellules n exprimant pas le récepteur aux œstrogènes comparé à celles qui l expriment. Bilan 2 ans après Mathieu Dalvai et les chercheurs de cette équipe ont montré que la protéine histone H2A.Z joue un rôle important dans la régulation des gènes impliqués dans les cancers du sein. Ils ont également mis en évidence qu une modification chimique de cette protéine change son positionnement au niveau de l ADN et influe sur la régulation de gènes. Par ailleurs, les chercheurs ont identifié la protéine responsable de cette modification chimique, ainsi que les partenaires de H2A.Z qui jouent un rôle important dans la régulation des gènes. Ce type de modifications chimiques au niveau des protéines est réversible. Il est donc primordial d avoir une meilleure compréhension de leur régulation, pour les utiliser comme cible thérapeutique et développer de nouveaux traitements dans le cancer du sein.

19 Projet 3 Cancer du sein : Formation des métastases, Comment les cellules tumorales s échappent de la tumeur. Chercheur : Khedidja Kahia- Centre de Recherche en Cancérologie, Marseille L identification et la caractérisation de marqueurs biologiques dans le cancer représentent un enjeu considérable, car ils sont d une grande utilité pour établir un diagnostic, un pronostic ou encore pour cibler au mieux le traitement. ErbB2 est un marqueur bien connu dans le cancer du sein : cette protéine, localisée à la membrane des cellules, est présente à des niveaux anormalement élevés dans environ un quart des cancers du sein. Cette surexpression est associée à une forme plus agressive de la maladie et à la présence de métastases, donc à un mauvais pronostic clinique. ErbB2 favorise la dissémination des cellules cancéreuses à travers l organisme et de ce fait l apparition des métastases. Khedidja Kahia et son équipe cherchent à comprendre comment ErbB2 active la migration des cellules tumorales et comment cette protéine contribue à la formation des métastases. La compréhension des mécanismes de la migration cellulaire et l identification des structures cellulaires impliquées permettront de développer des marqueurs diagnostiques ou pronostiques et d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour empêcher la formation de métastases. Bilan 1 an après Dans un modèle expérimental qui permet de suivre en temps réel la migration chimiotactique, nous avons démontré que la vitesse de migration et la capacité à s orienter dans la direction du stimulus sont régies par des mécanismes différents. Nous avons associé chacun de ces processus à des voies de signalisation distinctes et à des structures intracellulaires (cytosquelette, adhérences cellulaires) spécifiques. Nous avons démontré comment plusieurs voies de signalisation fonctionnent de concert pour contrôler la capture et la stabilisation des microtubules, qui s avèrent nécessaires pour la migration dirigée. Ce travail a étalé le réseau de signalisation qui contrôle la migration dirigée. A long terme, ce schéma s appliquera pour expliquer le phénomène métastatique. Enjeux en matière de cancérologie Comprendre les mécanismes de la migration cellulaire, les structures qui la régissent et les protéines qui régulent ces structures, c est ouvrir la porte à l identification de cibles nouvelles pour des thérapies anti-métastatiques visant à prévenir la dissémination des cellules tumorales.

20 En 2009 Projet 1 Etude du risque de cancer du sein après un traitement pour cancer dans l enfance. Chercheur : Cécile Adam- Institut Gustave Roussy, Villejuif Un des grands enjeux du cancer du sein est sa prévention par l identification de tous les facteurs de risque sur lesquels on peut agir. C est le cas des traitements (chimiothérapie ou radiothérapie) qui permettent de guérir un cancer pendant l enfance, mais qui exposent, à l âge adulte, à un risque plus grand de survenue d une autre tumeur. Le projet de Cécile Adam a pour but d identifier parmi les éléments du traitement administré pendant l enfance, ceux qui pourraient augmenter le risque de survenue secondaire d un autre cancer ; on pourra ainsi choisir pour l enfant, des schémas thérapeutiques efficaces à court terme et avec de faibles risques pour le reste de la vie adulte. Bilan 1 an après Du fait des progrès thérapeutiques majeurs des dernières décennies, une majorité des enfants guérissent de leur cancer. Cependant, parmi les survivants à long terme, la cause principale de mortalité est l apparition d un second cancer, qui peut être favorisée par les traitements reçus dans l enfance. On sait en effet que la radiothérapie et la chimiothérapie sont cancérigènes. Il est donc capital d évaluer quel est le risque de second cancer en fonction des modalités du traitement du premier cancer, et ce, pour 2 raisons : d une part pour trouver les modalités et les doses optimales de traitements, suffisamment fortes pour assurer les meilleures chances de guérison, mais suffisamment faibles pour limiter le risque d effets délétères à long terme telle que la survenue d un second cancer ; d autre part, pour identifier les patients les plus à risque de second cancer qui nécessitent une surveillance rapprochée afin de dépister, le cas échéant, le plus tôt possible un second cancer et donc garantir les meilleures chances de guérison. Notre étude s est intéressée au risque de cancer du sein qui est un des organes les plus sensibles aux radiations, notamment pendant l enfance. Elle a porté sur 1872 femmes qui ont survécu au moins 5 ans après un cancer dans leur enfance, traité entre 1942 et 1985 dans 8 centres anticancéreux de France et de Grande-Bretagne. Deux types d analyses statistiques ont été réalisées : les premières ont comparé ces femmes entre elles pour savoir lesquelles étaient les plus susceptibles de développer un cancer du sein en fonction des caractéristiques de leurs traitements et du type de leur premier cancer ; les secondes ont permis une comparaison de ces femmes avec l ensemble des femmes de même âge et vivant dans le même pays. L étude a montré que les femmes ayant eu un cancer dans l enfance ont globalement un risque 5 fois plus élevé que les autres de développer un cancer du sein. En effet, 57 cancers du sein ont été identifiés chez ces femmes, alors que le nombre attendu aurait été de 11,4 selon l incidence du cancer du sein dans la population générale. Le risque de cancer du sein était estimé à 4,3 % à l âge de 40 ans, 7,4% à l âge de 50 ans. Les doses de radiations reçues au niveau du sein ont un rôle majeur dans ce risque : le risque est augmenté à partir de doses de 5 Gy, puis augmente constamment lorsque la dose augmente, jusqu à être multiplié par 18 pour des doses de plus de 40 Gy. 20% des femmes ayant reçu plus de 20 Gy au sein ont un cancer du sein à l âge de 40 ans. A dose égale, le risque ne varie pas avec le nombre de séances réalisées pour administrer la dose.

21 Les femmes ayant reçu de la chimiothérapie ont également un risque plus important de cancer du sein. Ce risque ne varie pas que la chimiothérapie soit administrée simultanément ou à distance de la radiothérapie. Aucun type de cancer de l enfant n est associé à un risque plus important de cancer du sein, pas plus que l âge auquel le traitement était administré. Cette étude a permis de montrer que les femmes ayant reçu plus de 5 Gy au niveau du sein étaient à risque augmenté de développer un cancer du sein, alors que les recommandations actuelles préconisent de surveiller de près celles qui ont reçu plus de 20 Gy. L association à de la chimiothérapie majore encore ce risque. Le suivi de ces patientes doit se poursuivre car il est possible que les doses de moins de 5 Gy conservent un rôle cancérigène notable, mais qu un temps de latence plus important soit alors nécessaire. Projet 2 Cancer du sein : comprendre son développement pour mieux cibler le traitement. Chercheur : Karine Lebrin- Institut Curie, Villejuif Avec nouveaux cas par an, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Les formes de cancer du sein diffèrent selon les cellules touchées, les molécules altérées et le stade d évolution. Le traitement doit donc être adapté au type de cancer mais l insuffisance des connaissances sur les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement normal et tumoral de la glande mammaire limite la mise au point de nouvelles thérapeutiques. Karine Lebrin et ses collègues chercheurs s intéressent à une forme de cancer du sein, le carcinome mammaire de type basal, qui représente 15 % de ces tumeurs. Il est associé à un pronostic défavorable d où l importance de développer une thérapie ciblée. Cette équipe a montré qu une molécule dite d adhésion, l intégrine alpha3beta1, est essentielle au développement des carcinomes mammaires de type basal alors qu elle n est pas nécessaire au développement de la glande mammaire. Elle cherche à comprendre le rôle de l intégrine dans la tumorigenèse mammaire et les mécanismes mis en œuvre. Les chercheurs évalueront ensuite la possibilité d utiliser cette protéine comme cible dans le traitement du cancer. Le modèle murin de développement de cancer du sein mis au point au laboratoire représente un outil de choix pour tester cette cible thérapeutique potentielle dans une première approche pré-clinique. Bilan 2 ans après Nous avons montré que bien que non essentielle au développement de la glande mammaire, la molécule d adhésion intégrine alpha3beta1 est nécessaire au développement des carcinomes mammaires de type basal. En effet, l absence de cette molécule aboli complétement la formation de tumeurs dans notre modèle murin de développement de carcinomes de type basal. Nous avons maintenant des indications sur la voie de signalisation en aval de l intégrine alpha3beta1 qui contribue à la tumorigenèse mammaire. L effet observé en absence de l intégrine semble s étendre, en plus du carcinome mammaire de type basal, à d autres types de cancer du sein. La possibilité de cibler ce récepteur et les voies de signalisation en aval dans le traitement des tumeurs mammaire reste à évaluer. Le modèle murin de tumorigenèse développé par l équipe d accueil représente un outil de choix pour tester cette hypothèse dans une première approche pré-clinique.