UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ***************** THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DOCTEUR EN MEDECINE

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1 UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ***************** ANNEE 2010 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Anatomie et cytologie pathologiques Présentée et soutenue publiquement le 27 septembre 2010 à l université Pierre et Marie Curie, Paris Par Mme PELLE, épouse PAOLETTI Marie-Thérèse Né(e) le 27/02/1978 à Sucy-en-Brie ANALYSE HISTOLOGIQUE DE BIOPSIES HEPATIQUES DANS LA CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE: IDENTIFICATION DE NOUVELLES LESIONS DES CANAUX BILIAIRES UTILES AU DIAGNOSTIC PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. FLEJOU Jean-François BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Mme WENDUM Dominique Signature du bibliothèque Président de thèse Cachet de la universitaire 1

2 UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ***************** ANNEE 2010 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Anatomie et cytologie pathologiques Présentée et soutenue publiquement le 27 septembre 2010 à l université Pierre et Marie Curie, Paris Par Mme PELLE, épouse PAOLETTI Marie-Thérèse Né(e) le 27/02/1978 à Sucy-en-Brie ANALYSE HISTOLOGIQUE DE BIOPSIES HEPATIQUES DANS LA CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE: IDENTIFICATION DE NOUVELLES LESIONS DES CANAUX BILIAIRES UTILES AU DIAGNOSTIC PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. FLEJOU Jean-François BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Mme WENDUM Dominique Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire 1

3 A mon Président de thèse, Monsieur le Professeur Jean-François Fléjou, Je vous exprime ma reconnaissance sincère pour avoir accepté de présider cette thèse, Pour votre gentillesse et l exemple que vous donnez dans votre pratique quotidienne. A ma Directrice de thèse, Madame le Professeur Dominique Wendum, Pour m avoir confié le projet de cette étude, Pour sa patience et son aide. A Monsieur le Professeur Serge Zafrani, Pour son enseignement et pour m accueillir bientôt au sein de son équipe. A Monsieur le Professeur Olivier Chazouillères, Pour me faire le plaisir et l honneur d être membre de ce jury. 2

4 Merci à tous ceux qui m ont permis de mener ce projet au bout, à M.Pierre-Yves Boelle et à mesdames les secrétaires d hépatologie, Merci à tous ceux qui m ont fait et me font apprécier cette spécialité, Merci à mes parents pour leur soutien inconditionnel, Merci à toute ma famille et belle-famille qui me donnent beaucoup de bonheur, Merci à tous les amis, ici ou plus loin, qui ont déjà vécu tout ça ou qui vivent des choses très différentes Merci à Dom, Ambre et Gabriel, de me rappeler à l essentiel 3

5 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION p 7 1. Définition p 7 2. Epidémiologie p 8 3. Association aux MICI et maladies auto-immunes p 8 4. Physiopathologie p 9 5. Evolution et complications p Traitements p Formes cliniques p 12 A.CSP des petits canaux biliaires B. Syndrome de chevauchement 8. Examens diagnostiques p 14 A.Clinique B. Biologie C.Imagerie D.Anatomopathologie les lésions typiques de CSP les autres lésions retrouvées dans la CSP les lésions en rapport avec la cholestase évolution histologique et score pronostique démarche diagnostique et intérêt de la biopsie problème de sensibilité problème de spécificité o CSP/CSS o CSP/CBP 4

6 MATERIELS ET METHODES p26 1. Matériels p26 A. La cohorte de patients avec CSP Les patients Les biopsies B. Les cohortes de patients des populations «témoins» Les patients o CBP o HAI o Hépatites virales Les biopsies 2.Méthodes p 27 A. Recueil des données générales sur la biopsie à partir du compte-rendu B. Recueil des renseignements sur les espaces porte RESULTATS p 38 1.Recueils des caractéristiques cliniques, radiologiques et p 38 histologiques de la population de patients suivis pour CSP A. Epidémiologie B. Imagerie C. Anatomopathologie D. Comparaison imagerie et anatomopathologie 2. Lésions histopathologiques dans la CSP p 42 A. Description des données générales des biopsies de CSP B. Description des lésions canalaires et péricanalaires dans la CSP C. Lésion des CSP des petits canaux bilaires 5

7 D. Association des lésions canalaires et péricanalaires et des lésions générales des biopsies dans la CSP E. Association des lésions canalaires et péricanalaires entre elles dans la CSP 3. Comparaison des biopsies de CSP et de CBP p 52 A. Comparaison des caractéristiques générales des biopsies de CSP et de CBP B. Comparaison des différentes lésions canalaires et péricanalaires sur les biopsies de CSP et de CBP 4. Comparaison des biopsies de CSP et de HAI p Comparaison des biopsies de CSP et d hépatites virales p 59 DISCUSSION- PERSPECTIVES p 61 CONCLUSION p 65 BIBLIOGRAPHIE p 66 6

8 INTRODUCTION 1. DEFINITION La Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) est une maladie chronique de l arbre biliaire hépatique, décrite par Delbet en 1924 [1]. Elle est caractérisée par une inflammation et une fibrose des voies biliaires intra et extra hépatiques [2] aboutissant à la formation de sténoses multifocales de l arbre biliaire. Elle évolue le plus souvent vers la cirrhose biliaire [3]. Elle est dite primitive en opposition aux cholangites sclérosantes secondaires (figure 1, a ) qui peuvent présenter les mêmes aspects cliniques, histologiques, cholangiographiques mais où l on identifie une cause à l atteinte de l arbre biliaire [4, 5]. Figure 1 : causes de cholangite sclérosante secondaire a 7

9 2. EPIDEMIOLOGIE La CSP est une maladie rare. A ce jour, les études épidémiologiques dans la population générale sont peu nombreuses (et ne sont pas disponibles en France). Cependant, ces études ont permis d établir l existence de différences épidémiologiques ethniques : la maladie est plus fréquente en Europe du Nord et aux Etats-Unis [6] qu en Europe du Sud ou à Singapour [7] [8]. Dans les pays à forte incidence (Etats-Unis, Norvège et Royaume- Uni), celle-ci est comprise entre 0,9 à 1,3 /an pour habitants. L âge moyen au diagnostic est de 40 ans. Le patient est un homme dans ¾ des cas [9]. Il s agit souvent d un non-fumeur [10]. Les formes de cholangite sclérosante décrites chez l enfant sont souvent associées à une hépatite auto-immune (HAI) [11]. 3. ASSOCIATION AUX MICI ET MALADIES AUTO-IMMUNES (AUTRE QU HEPATITE AUTO-IMMUNE) En Europe du Nord et aux Etats-Unis, 2 / 3 à ¾ des patients caucasiens avec CSP présentent ou présenteront une Maladie Inflammatoire Chronique Intestinale (MICI) ; Les symptômes de MICI peuvent préexister à la découverte de la CSP ou survenir dans les suites du diagnostic de CSP. Dans 80% des cas, la MICI est une Rectocolite Hémorragique) [12]. En fait, les anomalies du bilan hépatique sont fréquentes chez les patients avec MICI (jusqu à 50% des malades) [13] et la CSP semble être la première cause des anomalies persistantes des tests hépatiques chez ces patients [14]. Ainsi, entre 3,7 et 11% des patients avec RCH ont une CSP.[15] [16]. Les données sont probablement encore insuffisantes pour savoir si la CSP survenant chez les patients sans MICI est une entité distincte de celle survenant en association avec une MICI [17]. Des études mettent en évidence des différences de siège et d évolution de la CSP chez les patients avec et sans MICI.Par exemple, il semble que le risque de cholangiocarcinome sur CSP soit plus important chez les patients ayant une MICI [18]. Rabinovitz et collaborateurs[19], dans une étude portant sur 66 patients, montrent que la CSP se cantonne plus fréquemment à la 8

10 portion extra hépatique des voies biliaires lorsque le patient ne présente pas de MICI. Par contre, l atteinte de la CSP serait plus diffuse, à la fois intra- et-extra hépatique, en cas de MICI associée. Une étude portant sur 305 malades ne retrouve pas cette différence de siège[20]. D autres maladies auto-immunes sont parfois associées à la CSP, mais de manière moins fréquente que les MICI. Il s agit, de manière non exhaustive, de la maladie cœliaque, du diabète, de la maladie de Basedow et de la polyarthrite rhumatoïde. 4. PHYSIOPATHOLOGIE L étiopathogénèse de la CSP demeure mal définie. La CSP semble être une maladie multifactorielle, impliquant une susceptibilité génétique et des mécanismes immuns. Ainsi, l implication de facteurs génétiques dans la CSP se fait probablement via la transmission de combinaison de polymorphisme génétique agissant comme des facteurs de susceptibilité à la maladie [21]. On dénombre 4 haplotypes HLA associés de manière significative à la CSP [22]. Des troubles immunitaires seraient impliqués dans la pathogénèse comme en témoigne l association de la maladie à la présence d auto-anticorps et de maladies auto-immunes. Cependant, les auto-anticorps sériques de type anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, détectés chez de nombreux patients, ne sont pas spécifiques de la maladie. Le rôle de ces anticorps est à ce jour méconnu. L'absence de corrélation entre leur taux sérique et l'évolution de la maladie serait plutôt en faveur d'une absence de pathogénicité de ces anticorps [23]. L'association de la CSP avec des maladies auto-immunes autres que les MICI est une association indépendante de celle des MICI, comme en témoigne les résultats publiés par Saarinen et collaborateurs [24]. Hormis ces anomalies de l immunité humorale, la CSP s'accompagne de troubles de l'immunité cellulaire, caractérisés par la présence d un infiltrat lymphoïde T dans les espaces portes et d une lymphopénie T périphérique [23]. L association particulièrement fréquente CSP-MICI mène Grant et collaborateurs [25] à concevoir les lymphocytes qui agressent les canaux biliaires 9

11 comme des lymphocytes T dérivés d un répertoire de lymphocytes mémoires issus de l activité inflammatoire au niveau du colon ; ces lymphocytes emprunteraient la circulation entéro-hépatique où ils pourraient atteindre le foie et, à la suite de stimuli, engendrer des lésions des canaux biliaires ; Vierling et O Mahony [22] proposent eux aussi une hypothèse de pathogénèse basée sur l'association de la CSP avec les MICI. Tout commence par une bactériémie survenant, dans le cadre d'une MICI, au niveau d une perte de substance colique. Ces bactéries parviennent au foie via la circulation portale et, chez les patients présentant une susceptibilité génétique, induisent une réaction immune initiant la maladie. Les cellules de Küpffer larguent des cytokines et chémokines, provoquent une réaction inflammatoire aboutissant à une fibrogénèse péribiliaire et péricanalaire. La fibrose ainsi constituée crée une ischémie et une atrophie de l'épithélium biliaire. La perte de canaux biliaire mène à une cholestase qui entretient la fibrose par toxicité de la bile. Ce processus ayant comme état final la constitution d'une cirrhose biliaire. Le cholangiocyte est la cible de phénomènes inflammatoires non spécifiques et immuns, susceptibles de le mener à la mort cellulaire programmée, l apoptose. Les cholangiocytes ont plusieurs rôles. Outre leur rôle mécanique de couverture des conduits transporteur de bile, ils modifient cette substance par une série de sécrétion et d absorption. Ils jouent aussi un rôle dans le métabolisme des toxiques. Enfin ils interagissent avec le système immunitaire et sécrètent cytokines et médiateurs de l inflammation. Il semble que les cholangiocytes soient une cible privilégiée des désordres immunitaires hépatiques. Dans le CSP, comme dans la CBP (Cirrhose Biliaire Primitive), les cholangiocytes expriment anormalement les molécules de CMH II, parfois accompagnées de l expression d un antigène, ce qui produit une cascade d activation des lymphocytes T, menant à l apoptose du cholangiocyte. De plus, dans une situation de stress, les cholangiocytes surexpriment des cytokines (IL6 et TNFα) dont l expression contribue aux lésions de l épithélium biliaire par apoptose [26]. Il semble que cette réponse immune au stress soit modulée selon des facteurs génétiques et environnementaux. La production de cytokines se fait aussi à l échelle systémique et parvient au foie via la circulation artérielle. Il est à noter que certaines cytokines possèdent des effets pro-cholestatiques. Par ailleurs, l accumulation de sels biliaires est toxique pour les cellules hépatiques, hépatocytes et cholangiocytes, et peut donc participer à leur destruction. 10

12 5. EVOLUTION ET COMPLICATIONS La CSP est une maladie progressive et son évolution à l échelle individuelle est difficile à prédire. On n observe pas de résolution spontanée de la maladie. La survie globale, sans traitement, est de 10 à 12 ans [27, 16]. Dans les suites d une transplantation, la survie est de 80% à 5 ans [28]. 45% des patients sont asymptomatiques lors de la découverte de la maladie [20, 6, 29]. Dans la plupart des études, il n est pas observé de différence entre les patients asymptomatiques et symptomatiques en terme de fréquence de MICI associée, de ratio homme/ femme et d âge lors au diagnostic [27, 16, 30]. Cependant, dans l étude portant sur la plus grande cohorte de patients asymptomatiques [20], ceux-ci sont plus fréquemment des hommes, jeunes, avec une atteinte extrahépatique moins fréquente que chez les patients symtomatiques. Il semble que, chez les patients asymptomatiques lors du diagnostic, la CSP progresse plus lentement [30, 16]. L oblitération progressive de l arbre biliaire mène à la cirrhose biliaire et à son cortège de complications, telles que l insuffisance hépatocellulaire et de l hypertension portale. La plus sévère des complications de la CSP est la survenue d un cholangiocarcinome. Sa prévalence est comprise entre 6 et 36%, les taux les plus bas correspondant aux études réalisées dans le cadre de l histoire naturelle de la CSP et les taux les plus hauts correspondant aux études réalisées sur des autopsies et des foies de patients transplantés [20, 31, 30, 12, 32, 33]. L incidence annuelle de cholangiocarcinome est ainsi estimée à 0,5 à 1% et son diagnostic reste difficile. Le cholangiocarcinome peut être une circonstance de découverte de la CSP [34]. Les autres complications les plus fréquentes de la CSP sont les complications de la cholestase chronique, notamment le prurit, la cholangite infectieuse (spontanée ou secondaire à une cholangiographie rétrograde) et les lithiases biliaires. En dehors du contexte de cholangiocarcinome, une sténose serrée peut survenir sur l arbre biliaire. 11

13 6. TRAITEMENTS La transplantation hépatique est le seul traitement «curateur» de la maladie ; mais l opportunité de son indication est difficile à définir étant donnée l évolution imprévisible de la maladie, notamment en matière de carcinogénèse [35]. Au stade terminal de la maladie, elle est la seule option thérapeutique. Les principales indications sont une bilirubinémie atteignant 100 μmol/l (sans facteur aigu justifiant ce taux) ou un score de Child-Pugh B ou C [36]. Dans les suites d une transplantation, la survie est de 80% à 5 ans [28]. On observe chez 10 à 20% des patients transplantés une récidive de la CSP.[37]. Le traitement par l acide ursodeoxycholique (UCDA) a fait l objet de plusieurs études qui aboutissent, pour certaines, à la mise en évidence d amélioration des tests et de l histologie hépatiques [38] [39] [40]. Une grande étude scandinave a montré une tendance non significative à une survie plus longue chez les patients traités par UCDA [41]. Une étude récente montre un effet péjoratif de l administration de fortes doses d UCDA [ 88]. L UCDA est largement prescrit en France. Le recours aux corticoïdes et autres immunosupresseurs est préconisé lors d association avec une hépatite autoimmune (overlap syndrome). Une sténose unique ou nettement prédominante au niveau du hile ou de la voie biliaire principale peut faire l objet d un traitement par voie endoscopique (dilatation +/- pose de prothèse dans la voie biliaire). 7. FORMES CLINIQUES La CSP peut se présenter dans des formes particulières, dont le lien avec la CSP «classique» est difficile à cerner : il s agit de la CSP des petits canaux biliaires et du syndrome de chevauchement CSP/HAI. La cholangite associée aux IgG4, identifiée récemment et considérée désormais comme une maladie à part entière, est classée dans les formes secondaires de cholangite sclérosante [42, 43, 44]. A. CSP des petits canaux biliaires La première description de la CSP des petits canaux sous le nom de péricholangite date d une publication de Vinnik et Kern en 1963 [45]. C est Ludwig qui en 1985 emploie le premier le terme «small-duct PSC» [46] pour désigner les 12

14 modifications microscopiques des petites voies biliaires, dans un contexte clinicobiologique de CSP, sans atteinte des canaux biliaires de gros calibre. La CSP des petits canaux représente 10 à 15% des CSP [47] [48]. La relation entre CSP classique ou des gros canaux biliaires et CSP des petits canaux reste obscure. Avec un recul de 10 ans sur le suivi des patients, une étude observe, dans 23% des cas de CSP des petits canaux, l apparition d anomalies des voies biliaires de grand calibre (apparition au bout de 7,4 ans en moyenne après la première cholangiographie normale) [49]. Du point de vue microscopique, on retrouve des lésions similaires en présence ou non de lésions des canaux de gros calibre [50]. Trois études de petites séries de patients se sont consacrées aux CSP de petit calibre [51] [42] [52]. Du point de vue clinique, la proportion de douleur abdominale, symptôme le plus fréquent, est la même dans les CSP classiques et à petits canaux. La répartition des MICI chez les patients avec CSP des petits canaux montre une plus forte proportion de maladies de Crohn que dans les CSP classiques (jusqu à 27%) [53]. Des syndromes de chevauchement combinant HAI et CSP des petits canaux sont décrits [54]. L évolution des CSP des petits canaux semble meilleure que celle des CSP classiques [51, 52, 42, 49]. La CSP des petits canaux peut évoluer vers la cirrhose sans passer par une atteinte préliminaire des voies biliaires de gros calibre [49]. Par contre, il semble que le cholangiocarcinome ne soit pas une complication des CSP des petits canaux, sinon après «évolution» en CSP classique [49]. B.Syndrome de chevauchement CSP Hépatite auto-immune (HAI) Les patients atteints de ce syndrome de chevauchement (overlap syndrome) [55] présentent une maladie associant des critères cliniques, radiologiques, biochimiques et histologiques d une part d hépatite auto-immune et d autre part de CSP. Les rapports entre les syndromes de chevauchement et les maladies qui les composent sont mal définis. Le nombre de chevauchement CSP-HAI est particulièrement important chez les enfants. Chez les adultes, ce nombre est très variable d une étude à l autre, (7,6 à 53, 8% des CSP), notamment du fait de critères diagnostiques différents (plusieurs scores existent dans la littérature [56] [57, 58]). En histologie, les lésions sont évocatrices mais non spécifiques de HAI. Le 13

15 pathologiste doit soulever la question d un chevauchement s il observe, chez un patient atteint de CSP, des lésions nécrotico-inflammatoires lobulaires, périportales et portales, d intensité modérée à sévère, avec de nombreux plasmocytes dans l infiltrat [59]. Le traitement par corticoïdes a montré un bénéfice [60]. 8. EXAMENS DIAGNOSTIQUES Le diagnostic de CSP est de difficulté variable selon la présentation de la maladie. Il s appuie sur deux types d éléments : deux critères liés au contexte clinicobiologique (patient porteur d une MICI, cholestase sur les examens biochimiques) et des images de cholangite sclérosante (en radiologie et/ou en histologie). L ensemble de ces critères n est observé que dans les formes typiques de CSP, et l on considère que le diagnostic peut être retenu lorsque le patient présente, d une part, un critère clinique ou biologique évocateur et, d autre part, une «image» de CSP [61]. Dans le cas de figure le plus fréquent, le diagnostic est établi chez des patients suivi pour une MICI et présentant une cholestase sur les examens biochimiques, avec une cholangiographie (cholangiographie par résonance magnétique (cholangio-irm), cholangiographie par voie endoscopique rétrograde (CPRE) ou transhépatique) montrant des anomalies de l arbre biliaire associant des sténoses multifocales et des dilatations segmentaires [4]. La biopsie hépatique peut montrer des lésions évocatrices de CSP. Les causes de cholangite sclérosante secondaire doivent être écartées. A. Clinique La présentation clinique de la maladie est variable. Le diagnostic peut être effectué dans différents contextes. Il peut s agir de patients suivis pour une MICI avec des tests hépatiques anormaux. Chez les malades ayant une RCH, la CSP serait responsable de 40% des anomalies chroniques des tests hépatiques (les autres causes seraient la stéatose, l alcool, les hépatites virales, les granulomatoses, la nutrition parentérale, les infections et la toxicité médicamenteuse) [62]. Lors du diagnostic, le patient peut être asymptomatique (45% des cas). Les patients peuvent aussi présenter des symptômes non spécifiques tels qu asthénie, douleur de 14

16 l hypochondre droit, prurit[62]. L examen clinique retrouve, chez environ la moitié des patients symptomatiques, des anomalies comme un ictère, une hépatomégalie et une splénomégalie. Parfois la maladie est révélée par une de ses complications (angiocholite, cirrhose ou cholangiocarcinome). B.Biologie La CSP est souvent révélée, sur les examens de biologie, par une cholestase anictérique (augmentation des ƳGT et des phosphatases alcalines avec bilirubine totale normale) chronique. Le taux des phosphatases alcalines se situe alors entre 3 et 10 fois la norme. La cholestase est une diminution de la sécrétion biliaire. L augmentation des phosphatases alcalines reflète l altération des hépatocytes ou des cellules épithéliales biliaires, suite à l accumulation des acides biliaires. Le taux des phosphatases alcalines peut aussi être normal [4].Lorsque le taux de bilirubine est augmenté, il convient de rechercher une cholangite aigue infectieuse, une choledocholithiase ou un cholangiocarcinome. Dans la CSP, les transaminases sont peu augmentées (jusqu à 5 fois la norme). Les valeurs de ces tests hépatiques sont fluctuantes et n ont pas d intérêt pronostique. Le taux d albumine et celui de prothrombine diminuent en même temps qu apparaît l insuffisance hépatocellulaire, ils n ont pas de valeur diagnostique. Les taux d immunoglobulines G et M peuvent être modestement augmentées (taux d Immunoglobuline G augmenté chez 1/3 des patients et taux d immunoglobuline M augmenté chez la moitié des patients ayant une maladie avancée [21]. 97% des malades ont un auto-anticorps détectable, les taux de celui-ci n étant pas corrélés à l activité de la maladie. La plupart sont présents avec une prévalence faible et des titres peu élevés et ne sont pas spécifiques de la maladie. Ils ont donc un rôle limité dans le diagnostic de routine. Des p-anca (perinuclear anti-neutrophilcytoplasmique antibody) sont présents chez 50 à 80% des malades. Des anticorps anti-muscle lisse sont présents chez 13 à 20% des patients et des anticorps anti-nucléaires chez 7 à 77% des patients. Ils sont aussi présents chez les patients atteints de RCH (60-87%) ou d hépatite autoimmune (50 à 96%) en dehors d une CSP [63, 64, 65]. Des anti-mitochondries ne sont quasiment jamais observés [66]. Une cholestase anictérique chronique fait rechercher théoriquement, outre la CSP, une autre maladie cholestastique chronique de l adulte (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante secondaire, cholangite 15

17 médicamenteuse, sarcoïdose, ductopénie idiopathique, nutrition parentérale, maladie du greffon contre l hôte, rejet de greffe hépatique) et les autres causes de cholestase biologique anictérique chronique sans lésion des canaux biliaires (infiltration diffuse tumorale, amylose, lésions vasculaires, hyperplasie nodulaire focale et granulomes épithélioïdes)[61]. C. Imagerie Les deux grandes étapes concernant l imagerie diagnostique dans la CSP ont été les années 80 avec l utilisation de la CPRE à «grande échelle», examen radiologique «gold standard» dans cette indication, mais invasif, et l avènement de la cholangio IRM dans les années 90 s, donnant une imagerie de qualité et pouvant être, grâce à sa moindre morbidité, employée à titre plus systématique.. La CPRE, lorsqu elle est typique, montre des sténoses étagées des canaux biliaires intra et extrahépatiques, alternant avec des dilatations d amont. Les voies biliaires intra et extra hépatiques sont les plus souvent impliquées conjointement dans la maladie mais la maladie peut être confinées aux voies intra hépatiques (dans moins de 25% des cas) ou aux voies extra hépatiques (dans moins de 5% des cas) [4]. La vésicule biliaire, le canal de Wirsung et le canal cystique peuvent aussi être atteints par la maladie. Lorsque la maladie est avancée, les sténoses sont plus étendues. Dans les stades précoces de la maladie les seules anomalies peuvent être des ulcérations le long des voies biliaires. Les complications de la CPRE peuvent être sévères (sepsis, hémorragie, pancréatite et perforation intestinale)[67, 68, 69].De plus, l incidence de ces complications chez les patients atteints de CSP est plus importante, probablement du fait de la rigidité de l arbre biliaire La cholangioirm est, du fait de sa moindre morbidité, souvent préférée à la cholangiographie, mais un examen invasif reste parfois indiqué, notamment quand un geste thérapeutique est requis. Une étude prospective réalisée sur 34 patients lui confère une sensibilité de 85%-88%, une spécificité de 92%-97% dans la détection et l analyse de l extension de la maladie et une valeur prédictive positive de 85-94%. (CPRE pris comme examen de référence) [70]. Cependant, la cholangioirm ne permet pas de visualiser correctement les voies biliaires intra hépatiques de 3ème et 4ème ordre.[71]. Et elle est certainement moins 16

18 sensible pour détecter les CSP débutantes et les CSP se présentant sans dilatation canalaire [72]. Les séquences conventionnelles peuvent aussi donner des renseignements sur l état du foie, de la rate, la présence d ascite et de varices. L échographie peut être utile pour exclure d autres causes d obstacles biliaires tels que les calculs biliaires et les tumeurs malignes. En imagerie, les diagnostics différentiels de CSP sont, devant des anomalies cholangiographiques, des problèmes techniques de remplissage, une cholangite aigue sur obstacle, un cholangiocarcinome. En cas d anomalies uniquement intra hépatiques, on doit discuter une cirrhose, une infiltration du foie par une affection maligne, une granulomatose ou une amylose voire plus rarement une maladie de Caroli. [61].Notons qu une lithiase biliaire peut être observée dans la CSP et donc que la présence de calculs dans les voies biliaires ne signifie pas nécessairement que la cholangite sclérosante soit secondaire. D. Histologie Les articles parus sur la CSP durant la dernière décennie concernent très peu l histopathologie de cette maladie. C est dans les années 80 que les «grandes séries» d étude de CSP et notamment les descriptions histologiques de référence (stadification de Ludwig) sont abordées. Cette période correspond en effet à une amélioration des techniques diagnostiques de la maladie (avènement de la CPRE à grande échelle), permettant sans doute l identification et donc l étude de la CSP aux stades précoces de la maladie (avant l apparition d une cirrhose). Dans la CSP, les voies biliaires accessibles à un examen histologique diagnostique sont présentes sur la biopsie hépatique. Il s agit des canaux biliaires de petit calibre, c'est-à-dire, d un point de vue anatomique, les canaux biliaires interlobulaires et les septaux proximaux. Il s agit de canaux microscopiques (moins de 100µ de diamètre pour les CBIL et µ pour les septaux proximaux) (figure 2). Comme nous allons le voir ci-dessous, les lésions en rapport avec la CSP font l objet de différentes définitions. On rapporte des lésions classiques, peut être en rapport avec la physiopathologie de la maladie (voire physiopathologie) et des lésions annexes, pour certaines plus fréquentes mais moins spécificiques que les lésions classiques. 17

19 Figure 2 : schéma des canaux biliaires Les lésions diagnostiques de la CSP Classiquement, les lésions histologiques évocatrices de CSP sur une biopsie hépatique, concernent les canaux biliaires. Il s agit d une fibrose concentrique («bulbe d oignon», «fibrose lamellaire», «manchon fibreux») autour d un canal dont l épithélium est atrophique. Cette fibrose peut oblitérer la lumière canalaire voire entrainer la disparition du canal : on observera alors une cicatrice fibreuse (««pain à cacheter) en lieu et place du canal[73]. Un œdème siégeant entre les couches de fibrose est parfois inclus dans la définition du bulbe d oignon [74]. Ces lésions que nous venons d aborder semblent révéler une activité de la maladie sur le site même de la lésion décrite. Si l on fait le parallèle avec les lésions des canaux de gros calibre visibles sur l imagerie, on peut s attendre à retrouver des descriptions de sténose et de dilatation dans les petits canaux présents sur la biopsie hépatique. Cet aspect est néanmoins très rarement décrit dans la littérature. Ludwig en

20 [75] décrit des dilatations sacculiformes des canaux septaux suggérant qu il s agit d ectasie rentrant dans le processus pathologique de la CSP. Lee et kaplan conçoivent la dilatation comme une conséquence des obstructions d aval [9] A ma connaissance, le terme de sténose n est pas employé lors de la description des CBIL. Cependant c est le terme «oblitération» de la lumière par la cholangite fibrosante qui lui est préféré, désignant une obstruction donc plutôt un processus endoluminal. Parfois le terme atrophie est employé pour définir la disparition progressive du canal et n est pas appliquée à son épithélium [74]. Autres lésions retrouvées dans la CSP D autres lésions sont décrites dans la CSP. Il s agit en particulier de lésions en rapport avec une «cholangite inflammatoire» et non plus fibreuse. Ludwig établit des termes descriptifs précis des lésions observées dans les CSP, au niveau des CBIL et des canaux septaux, et replace les lésions caractéristiques de manchon et d oblitération fibreuse dans une logique de schéma inflammatoire, avec ses différentes phases. La lésion de cholangite peut se traduire par la présence d un infiltrat inflammatoire (polymorphe ou lymphoïde, folliculaire ou non). Cet infiltrat peut entourer, pénétrer la paroi canalaire, créant ou non une destruction du canal avec ou sans altération épithéliale évidente[75]. Barbatis [77] décrit une inflammation focale de l arbre biliaire quasi systématique. Les lésions suivantes sont rarement observées dans la CSP : inflammation périportale marquées notamment avec atteinte de lame bordante, nécrose en pont, prolifération ductulaire majeure, stéatose sévère. Dans le lobule, on peut observer une hyperplasie des cellules küpferiennes, une activité nécrotico-inflammatoire minime. Les lésions en rapport avec la cholestase Sur les biopsies, on observe aussi des lésions en rapport avec un retentissement de la cholestase. On observe ainsi des éléments communs aux maladies des voies biliaires intrahépatiques. La ductopénie est un élément essentiel du diagnostic de maladie des voies biliaires intra hépatiques (ductopénie présente pour certains auteurs quand au moins 20% des espaces portes ne contiennent pas de canal 19

21 biliaire [76]). Parallèlement à l installation de la ductopénie, on observe une cholestase histologique. L existence de signes histologiques témoignant de la chronicité de la cholestase est donc un autre élément essentiel. Une stase des cholates et une accumulation de cuivre-le cuivre et excrété dans la bile- et de la protéine associée au cuivre dans les hépatocytes des lames bordantes sont fréquentes. La stase des cholates confère à ces hépatocytes un aspect ballonisé, «duveteux» ; le cuivre est mis en évidence par la coloration rhodanine et la protéine associée au cuivre par l orcéine modifiée. Des corps de Mallory peuvent aussi se rencontrer dans le cytoplasme des hépatocytes périportaux. Associée aux lésions de stase des cholates, on peut observer une réaction ductulaire. Elle associe souvent la prolifération de cholangioles ou ductules à une fibrose avec un infiltrat à polynucléaires neutrophiles au contact ou au sein des ductules. L ensemble de ces lésions (stase des cholates et réaction ductulaire) prend le nom de nécrose parcellaire de type biliaire («biliary peacemeal necrosis») et n est observé que dans les stades déjà avancés de la maladie [59, 61]. Il est à noter qu une importante stase biliaire s observe dans les formes très évoluées de CSP, ou doit faire suspecter la survenue d un cholangiocarcinome, d une angiocholite ou d une obstruction d un canal biliaire de gros calibre. Evolution histologique et Score pronostique La CSP évolue vers la cirrhose de type biliaire. Sur la biopsie hépatique, Ludwig [75] propose 4 étapes dans la sévérité de la maladie. Cette classification a une valeur pronostique pour la survie. Chaque stade est déterminé par la lésion histologique la plus avancée présente sur la biopsie. Dans le stade 1, «portal stage», les lésions sont dans l espace porte : infiltrat inflammatoire portal et anomalies du canal biliaire interlobulaire. On observe une prolifération ductale (plusieurs sections de canal bilaire interlobulaire dans un même espace porte), un CBIL qui peut être cerné par une fibrose péricanalaire et des lésions de cholangite de faible intensité. Les espaces portes sont peu ou pas élargis par la fibrose. La majorité des espaces portes ont un CBIL. La plupart du temps les lésions ne permettent pas de porter le diagnostic de CSP à ce stade. Le stade 2, «stade periportal», se démarque du stade 1 par un élargissement portal et périportal par la fibrose. L inflammation avec nécrose parcellaire est souvent peu importante et la 20

22 prolifération néoductulaire est inconstante. Dans le stade 2, la seule anomalie identifiable au niveau d un espace porte peut être son élargissement par la fibrose avec des vaisseaux et un canal biliaire interlobulaire qui peuvent alors paraître anormalement petits [50].Le stade 3, «stade septal», est marqué par la présence d un important élargissement fibreux des espaces portes, avec fibrose ou nécrose en pont. Le stade 4 est celui de la cirrhose biliaire. Lors de cette description, Ludwig classe 13% des biopsies en stade 1, 17% en stade 2, 30% en stade 3 et 40% en stade 4. Un autre auteur, Helzberg, à la même époque, observe une fibrose portale et périportale avec ponts dans 40% des cas et une cirrhose constituée dans 24% des cas [30]. La classification de Ludwig n est applicable qu une fois que le diagnostic de cholangite est posé. Ludwig [78] considère que les altérations des CBIL (lésions de cholangite fibreuse oblitérative, lymphoïde ou polymorphe) sont des manifestations primitives de la maladie. Les lésions de cholangite sont en effet plus fréquentes au stade 2 mais peuvent êtres visibles à tous les stades de la maladie. La moindre fréquence des lésions de cholangite aux stades tardifs de la maladie serait donc à accorder à leur disparition. Il n y aurait donc pas de cumul des lésions au fur et à mesure de la progression de la maladie. Celles-ci, moins nombreuses aux stades tardifs, évolueraient ou disparaitraient selon deux possibilités et contribueraient ainsi à la ductopénie, visible dès le stade 2 de la maladie. Ludwig décrit en fait deux types de séquelle canalaire : d une part le pain à cacheter, aboutissement des lésions de fibrose oblitérative et, d autre part, l amas de cellules inflammatoires en lieu et place du canal disparu, manifestation ultime des lésions de cholangite lymphoïde et polymorphe. Ces lésions séquellaires sont probablement vouées à disparaitre rapidement puisqu elles sont peu représentées sur les biopsies. Démarche diagnostique et intérêt de la biopsie Sur une biopsie, les lésions de cholestase chronique doivent amener le pathologiste à évoquer les causes de cholestase chronique anictérique, dans le cadre des maladies des voies biliaires et en dehors de ce cadre ( CBP, CSP, cholangite médicamenteuse, sarcoïdose, ductopénie idiopathique, rejet de greffe et maladie du greffon contre l hôte, nutrition parentérale, d une part, et infiltration 21

23 tumorale diffuse, amylose, lésions vasculaires, hyperplasie nodulaire régénérative et granulomes épithélioïdes d autre part). Dans le meilleur des cas, si les lésions typiques de CS sont aussi présentes, le pathologiste peut suggérer le diagnostic de CS. Mais si la biopsie est normale, il ne peut bien évidemment pas réfuter le diagnostic de CSP. La contribution diagnostique du pathologiste est décisive, dans un cas précis, où, devant une cholestase, un dosage d AMA négatif, le cholangiogramme est normal (cas des CSP des petits canaux) [4]. La biopsie peut aussi être intéressante dans la recherche d une hépatite auto-immune associée (syndrome de chevauchement) et pour éliminer l origine secondaire de la cholangite. Problèmes histopathologiques o Problème de la définition de la lésion Le premier problème à soulever dans la description histologique des lésions de CSP est le manque de consensus sur la définition précise des lésions caractéristiques. Le dénominateur minimal commun est la lésion fibro-oblitérative partielle (fibrose péricanalaire concentrique) ou totale (cicatrice fibreuse). Cependant, certains auteurs inclus dans la définition de la première lésion une dystrophie cholangiocytaire d appellation variée, le terme d atrophie étant le plus fréquent. Certains auteurs vont parler de bulbe d oignon lorsque un œdème sépare les couches de fibrose quant d autres n apporteront pas cette précision Une atteinte des cholangiocytes est mentionnée dans certaines études [79, 80, 9, 81]et décrite dans certains manuels à l usage du pathologiste[59] [73]. En 1980, Chapman et collaborateurs [79]décrivent, à partir d 1 groupe de 29 malades, entre autres altérations histologiques, des altérations de l épithélium biliaire chez 8 d entre eux : des cellules épithéliales biliaires aplaties, vacuolisées, et un infiltrat inflammatoire de la paroi cholangiocytaire. Ludwig parle d un épithélium biliaire parfois dégénératif avec pycnose En 1992, Fleming [81] parle d un épithélium atrophique et pléomorphe. Harrison et Hubscher [82] considèrent l épithélium biliaire des CBIL comme intact ou faiblement désordonné. En 1995, Lee et Kaplan [9] énumèrent, parmi les signes histologiques pouvant survenir dès le premier stade de la maladie, une vacuolisation des cellules épithéliales biliaires. Ils décrivent aussi une lumière biliaire irrégulière avec des cellules épithéliales éventuellement évanescentes. En 2004, Li [80] évoque un épithélium biliaire devenant 22

24 progressivement atrophique, avant la disparition du canal. Certaines revues de la littérature parlent de nécrose épithéliale [21, 83]. Au total, les auteurs décrivent des altérations épithéliales englobant des aspects dystrophique (atrophie, vacuolisation, irrégularité d aspect entre les cellules, pycnose) et des aspects de mort cellulaire («nécrose»). Ces descriptions sont à la fois polymorphes sur le plan descriptif et sur le plan de leur interprétation (dégénerescence ou sénescence réplicative ou mort cellulaire). En fait, dans la littérature, les lésions classiques de CSP sont abordées de manière descriptive globale mais les auteurs définissent rarement quelles sont les lésions dont la présence seule, ou en association, fera suggérer le diagnostic de CSP. Par exemple, Scheuer décrit comme typique de CSP le canal entouré d un manchon fibreux avec un infiltrat inflammatoire discret au sein de cette fibrose et un œdème entre les différentes couches de la fibrose [74] mais quelle est alors la valeur diagnostique d une fibrose concentrique sans œdème et sans infiltrat? D autres auteurs vont à considérer, à l encontre de l idée que l œdème fait partie du bulbe d oignon caractéristique de la CSP, que la présence d un œdème dans la fibrose péricanalaire relève d une cholestase obstructive et permet de faire la différence avec la lésion typique de CSP qui n en comporte pas [80]. Classiquement, il est admis que le pathologiste observe les mêmes lésions des canaux sur la biopsie qu il s agisse d une CSP classique ou des petits canaux. [84] mais paradoxalement certaines lésions dans la CSP sont le témoin d atteinte des canaux de gros calibre, et devraient donc être l apanage des CSP classiques. En fait, Scheuer [74] signale la difficulté de faire la part des choses, dans la CSP, entre les lésions dues directement à la maladie et les lésions secondaires aux obstructions distales. Il s agit de lésions décrites suite à des obstacles des gros canaux, dans les cholangites sclérosantes secondaires notamment (notons cependant que même les lésions fibro oblitérantes typiques de CSP, considérées par certains comme directement liées à la pathogénèse, peuvent se voir dans les CSS). Ainsi, la présence de signes de cholestase dans les hépatocytes centrolobulaires, d un œdème portal et d une prolifération ductulaire est, selon Ludwig, en faveur d une CSP avec prédominance de lésions sur les canaux biliaires de gros calibre [75]. Chapman en 1980[79], définit les critères de CSP comme l addition de critères signifiant l atteinte des canaux de gros calibre -dont seul le retentissement est visible 23

25 sur les biopsies sous la forme d œdème, de fibrose portale et de prolifération ductulaire et canalaire, d inflammation portale et de cholestase- avec l image de fibrose péricanalaire typique. Lee et Kaplan [9] décrivent des altérations en rapport avec une oblitération des canaux biliaire de gros calibre : une prolifération et une dilatation des CBIL avec un infiltrat inflammatoire périportal riche en polynucléaires neutrophiles. Notons enfin que la CSP, de part son caractère progressif, rend probable l observation de lésion en voie de constitution. Ainsi la fibrose collagène peut simplement épaissir la paroi canalaire ou réaliser un manchon fibreux autour de celle-ci [78] o Problème de sensibilité Les problèmes de sensibilité de la biopsie hépatique dans la CSP tiennent tout d abord au fait que, dans la CSP, les lésions sont dispersées et segmentaires sur l arbre biliaire. Une ponction biopsie hépatique standard mesure en moyenne 18mm et comporte 20 espaces portes avec 1 à 2 CBIL par espace porte [59]. Elle ne permet donc l étude que d une infime partie des canaux biliaires et peut concerner un secteur de canaux sans lésion de CSP. Les faux négatifs sont d autant plus fréquents que la maladie est peu étendue, notamment dans les stades précoces de la maladie [74]. Ensuite, la biopsie hépatique percutanée n échantillonne que les canaux de petit calibre (CBIL et septaux proximaux) et les lésions de CSP peuvent ne concerner que les canaux de plus gros calibre. Harrison et Hubscher [82], à partir de 15 cas autopsiques, décrivent des lésions classiques de fibrose oblitérante exclusivement situées sur des canaux segmentaires et septaux. Au total, on estime que, chez les patients avec CSP, 10 à 50 % des biopsies sont pourvues des lésions caractéristiques de CSP [79, 85, 77]. o problème de spécificité CSP/CSS La lésion classique de fibrose oblitérante n est pas pathognonomique de CSP et peut s observer dans le cadre d une CSS [50] [74]. 24

26 CSP/CBP Certains aspects lésionnels peuvent se rencontrer dans les deux maladies, en dehors des aspects en rapport avec la cholestase. Dans la CBP, il existe des lésions des cellules biliaires de type irrégularité, vacuolisation ou éosinophilie du cytoplasme avec noyaux irrégulièrement disposés et pycnotiques (caractère «destructeur» de la cholangite). Ces aspects sont aussi observés dans la CSP, mais dans la CBP ces phénomènes ont lieu dans un contexte d infiltration inflammatoire du canal biliaire [61] alors que ceux décrits dans la CSP le sont au sein des lésions fibreuses péricanalaires, peu ou pas inflammatoire. Des images de cholangite lymphocytaire (destructice ou non) sont cependant possible dans une CSP[79, 86]. Chapman a rapporté la présence de granulomes épithélioïdes dans la CSP autour des CBIL et dans les lobules hépatiques [79]. Les granulomes épithélioïdes sont néammoins plutôt présents dans le lobule, et ne sont pas à l origine de lésions de cholangite granulomateuse [78], lésion typique de CBP ; Au terme de cette introduction, on conçoit que certains considèrent que la biopsie hépatique ne soit pas un examen très performant dans le diagnostic de CSP mais qu elle est cependant indispensable dans certains cas, ce qui justifie que son analyse doive être optimisée. Le problème majeur est le manque de sensibilité de la biopsie mais aussi le manque de consensus réel dans la description des lésions et dans leur valeur diagnostique individuelle. Notre étude avait donc pour but de tenter de définir quelles sont les lésions élémentaires ayant une valeur diagnostique dans la CSP. 1) nous avons analysé les lésions élémentaires décrites dans la littérature et de nouvelles lésions qui nous semblaient intéressantes pour le diagnostic 2) la sensibilité de chacune des lésions prise individuellement a été étudiée sur une série de biopsie de CSP. 3) la spécificité de chacune des lésions prise individuellement a été étudiée en comparant les prévalences des lésions sur les biopsies de CSP, de CBP, d hépatites auto-immunes et virales. 25

27 MATERIELS ET METHODES 1. Patients et biopsies A. La population de CSP Les patients Il s agit de patients avec une CSP, diagnostiquée selon les critères internationaux (voir INTRODUCTION chapitre examens diagnostiques). Ces patients sont suivis dans le service d hépatologie de l hôpital Saint-Antoine à Paris. Les patients avec une comorbidité hépatique (consommation morbide d alcool, hépatite stéatosique non alcoolique, hépatites virales, syndrome de chevauchement CSP/ hépatite autoimmune) ont été exclus. Les biopsies Dans cette cohorte de patients, nous avons sélectionné ceux pour lesquels une biopsie hépatique à l aiguille était archivée dans le service d anatomo-pathologie. Ces biopsies ont été pratiquées entre 1996 et La présence d un des critères suivants faisait récuser la biopsie : biopsie post-transplantation hépatique ; cirrhose; présence d une prolifération tumorale sur la biopsie. La biopsie devait mesurer au minimum 5mm. B. Les populations témoins Les patients Les populations choisies pour comparaison étaient les suivantes : o CBP : cohorte de patients suivis par le service d hépatologie de l hôpital Saint Antoine o HAI : les critères diagnostiques étaient ceux décrits et mis à jour par le Groupe International d étude des Hépatites Autoimmunes [57] avec un score 10 pour les patients naïfs pour les corticoïdes et / ou un score 12 pour les patients déjà traités. Les patients atteints de HAI ne présentaient pas de CSP ou CBP connue au moment de la biopsie. [87]. o hépatites Virales C et B : patients sélectionnés selon les renseignements cliniques obtenus auprès des cliniciens lors de la biopsie hépatique 26

28 Les biopsies Les critères d exclusion étaient les mêmes pour les biopsies de ces différentes populations que pour les biopsies de CSP. 2. Méthodes Pour chaque biopsie, deux types de renseignements ont été répertoriés : des renseignements concernant l ensemble de la biopsie, extraits du compte-rendu d anatomopathologie, et des renseignements sur les espaces porte, qui ont nécessité une relecture des lames. D autre part, les renseignements concernant l imagerie et la clinique ont été obtenus par la consultation des dossiers des patients ou par les seuls compte-rendus d hospitalisation. A. Recueil des données générales sur la biopsie à partir du compterendu Sont répertoriés, pour chaque biopsie, la longueur de la biopsie, le score d activité nécrotico-inflammatoire et le score de fibrose selon Métavir (A0 = sans activité/a1 = activité minime/a2 = activité modérée/a3 = activité sévère et F0 = sans fibrose/f1 = fibrose portale sans septa/f2 = fibrose portale et quelques septas/f3 = fibrose septale sans cirrhose/f4 = cirrhose), la présence d une réaction ductulaire (selon la description employée dans le compte-rendu, quelques ductules en périphérie de plusieurs espaces portes= réaction ductulaire cotée 1, de nombreux ductules en périphérie de un ou plusieurs espaces portes= réaction ductulaire cotée 2) et la présence de granulomes épithélioïdes lobulaires ou portaux. B. Recueil des renseignements sur les espaces porte Ce recueil a nécessité la relecture des biopsies hépatiques. Cette étude n a nécessité aucune recoupe de matériel, aucune nouvelle coloration ou étude immunohistochimique. Seules les lames colorées en hématéïne-éosine-safran, réalisées lors de l examen anatomopathologique initial, ont été exploitées. Nous avons fait figurer, dans notre recueil de données, 27

29 o le nombre d espaces porte «normaux», c est-à-dire avec un canal biliaire et sans anomalie canalaire ou péricanalaire. o le nombre d espaces portes sans canal (et s il existait une cicatrice fibreuse à la place du canal, figure 3). Figure 3 : cicatrice fibreuse (HES, X200) o le nombre d espaces porte avec anomalies canalaires ou péricanalaires Pour chaque espace porte entrant dans cette dernière catégorie, 10 lésions élémentaires étaient étudiées (classement par ordre d intérêt): 1) La fibrose péricanalaire (légère et marquée, la fibrose péricanalaire marquée correspondant à la fibrose concentrique typique de la littérature) 2) L atrophie cholangiocytaire 3) La sténose canalaire (incomplète et complète) 4) L irrégularité de calibre canalaire 5) Les cellules flottantes 6) La vacuolisation cholangiocytaire 7) La cholangite 28

30 8) La dilatation canalaire 9) L inflammation péricanalaire 10) L œdème péricanalaire. Ces lésions ont été choisies en se basant sur la littérature (voir introduction) et sur l expérience. Ainsi, parmi ces lésions figurent les lésions caractéristiques de CSP (fibrose péricanalaire concentrique et atrophie cholangiocytaire), des lésions plus controversées ou moins décrites dans la littérature (vacuolisation cholangiocytaire, œdème péricanalaire, dilatation canalaire), des lésions entrant dans le cadre du diagnostic différentiel avec la CBP (cholangite et inflammation péricanalaire), des lésions qui nous semblaient intéressantes (irrégularité de calibre, sténose canalaire, cellules flottantes). Certaines lésions ont été gradées (par exemple à coté de la fibrose concentrique caractéristique (appelée fibrose péricanalaire marquée dans notre étude), nous avons étudié une fibrose péricanalaire légère, de signification plus discutable. Les photos ci-dessous illustrent en particulier une lésion, cependant d autres lésions peuvent être présentes sur la photo, car une lésion ne survient que rarement de manière isolée. 29