Cours de Recherche Clinique, Biostatistiques, Informatique médicale

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1 Cours de Recherche Clinique, Biostatistiques, Informatique médicale Organisation des cours Objectifs pédagogiques Pourquoi des statistiques en médecine? Variabilité échantillon Pourquoi une lecture critique de l information scientifique?

2 C est une suite de la PACES Cours de biostatistiques Premier semestre P1 Philippe Cinquin José Labarére Cours de méthodologie épidémiologie deuxième semestre P1 José Labarére Ces connaissances théoriques seront mises en pratique en P2

3 Ça continue après le P2 EN DCEM1 Lecture critique Essai thérapeutique Etudes épidémiologiques En DCEM2, 3, 4 LCA modalité de validation des stages d étudiants hospitaliers À l examen classant national LCA En troisième cycle Master, Thèse, pratiques médicales en stage

4 Cours en amphi P2 Des statistiques pour les médecins? JL Bosson Mardi 29 Octobre 10H-12H Validation d un test diagnostique S David Tchouda Mercredi13 Novembre 10H-12H Essai thérapeutique S David Tchouda Lundi 16 Décembre 10H-12H Principe d un test statistique JL Bosson Lundi 20 Janvier 10H-12H Analyses de survie P Gillois Mardi 11 Février 10H-12H Interprétation d une étude en recherche clinique A Ego Mercredi 19 Février 10H-12H

5 Laboratorium of Epidemiology Un programme de recherche clinique à la faculté de médecine de Grenoble

6 Contrôle de connaissances Contrôle continu (2/3 de la note) Une note portant sur la qualité du travail de recherche présenté en quadrinôme après la soutenance du mémoire ++++ Portant sur le fond (qualité de la démarche et pas des résultats) et sur la forme (écrit, oral et participation au programme de recherche) Un examen écrit (1/3 de la note) 1 heure 10 questions ouvertes et courtes Analyse critique d une étude 24 Mars H-15H

7 Objectifs pédagogiques Recherche clinique, Biostatistiques, et informatique Initier les médecins à la réalisation de protocoles de recherche et au traitement statistique de données 90 % des thèses de Médecine. Tous les médecins sont investigateurs dans les études Initier les médecins à la rédaction d articles scientifiques et à la communication scientifique Assurer une mise en oeuvre en pratique de l utilisation de l informatique réseau, bureautique, recherche internet

8 Objectifs pédagogiques Biostatistiques, et informatique Former les médecins à la lecture critique des articles médicaux Modalités de l examen en P2 Cours + TD en D1, examen trimestriel Modalité de validation des stages hospitaliers de D2 à D4 Examen National Classant de fin de deuxième cycle 10 % de la note (1 dossier sur 10) Notion de médecine par les preuves Formation initiale (Apprentissage Par Problème) Formation continue

9 Rappel validation C2i niv1 2 épreuves indépendantes Théorique = connaissance => Série de QCM fin décembre 2013 Pratique => mise en œuvre optimale de vos compétences C2i (TTT, tableur et multimédia ) La production d un article et de sa présentation associée via LOE servira pour suivre, évaluer et valider (ou pas) les compétences C2i pratique, grâce à un référentiel de compétences (e-portfolio, dossier numérique de compétence).

10 Avantages Mutualisation des apprentissages (LOE & C2i) Travail collaboratif (groupe de 3 à 4) Compagnonnage par vos enseignements dans LOE par les enseignants lors des 8 séances LOE

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12 Un document de référence pour toutes les études ECN-LCAM.pdf Glossaire des termes utiles à la lecture critique d un article médical Ajustement... 4 Analyse de sous-groupe... 5 Analyse de survie... 5 Analyse en intention de traiter... 5 Analyse en per-protocole... 6 Analyse multivariée... 7 Appariement... 7 Aveugle... 7 Biais... 8 Biais d attrition... 8 Biais d avance au diagnostic... 9 Biais d incorporation... 9 Biais d indication... 9 Biais de classement Biais de confusion Biais de sélection Biais de surdiagnostic Biais lié «aux travailleurs sains» (healthy worker effect)...11 Biais protopathique Clause d ambivalence Cohorte Critère de jugement Critère de substitution Echantillon Enquête cas-témoins... 14

13 Aller plus loin en recherche clinique en validant un Master 1 (plus tard un M2 ) 30 ECTS validés dans le programme de Médecine 2 UE (2*6 ECTS) du Master 1 enseignements complémentaires dans le champ de la recherche clnique: méthodologie en recherche clinique Méthodologie en épidémiologie Statistiques avancées Physiologie du sport et expérimentation plus une UE 3 ECTS (conduite de projet.) plus un stage recherche pendant les stages d externes mais validant recherche (15 ECTS) Centre d Investigation Clinique du CHU

14 Les statistiques : Du latin status : description d un état La Statistique Science qui permet de traiter les problèmes où intervient la variabilité! organiser le recueil, traiter, décrire et interpréter les données «Science de l incertain» Biostatistique : Science qui permet..dans le domaine du vivant, et de la médecine en particulier

15 décrire et interpréter Fréquence d utilisation du prénom François au 20 ème siècle

16 Nb de naissances au 20 ème siècle s 800 e c n 700 a s 600 s i 500 a n

17 s 800 e c n 700 a s 600 s i 500 a n

18 Et Nathalie?

19 Et Nathalie? La place rouge était vide Devant moi marchait Nathalie Il avait un joli nom, mon guide Nathalie, Nathalie C est de l interprétation

20 Décrire et interpréter rationnellement Un langage universel avec des définitions Utiles Simples et lisibles par tous Des outils d aide à la décision Contrôler le risque d erreur dans l interprétation Les données méritent-elles une interprétation Différences non dues aux fluctuations d échantillonnage Argumenter la relation causale Pb de Méthodologie, pas de statistiques

21 Caractéristiques du vivant Complexité Régulation du taux de glycémie Tension artérielle Hémostase Paramètres biologiques résultant d actions multiples Une partie des phénomènes peut être considérée comme aléatoire Instabilité des valeurs

22 Source de variabilité Erreur de mesure Tension artérielle au brassard plus stéthoscope + externe inexpérimenté(e) Variabilité analytique Dosage biologique Variabilité intra-individu Une même mesure dans les mêmes conditions chez un même individu Tension artérielle de repos tous les 1/4 d heure

23 Source de variabilité Variabilité inter-individu Ce qui caractérise le vivant Capital génétique.. La tension artérielle est une des caractéristiques d un individu L addition des ces caractéristiques individuelles au sein d un groupe conduit à une valeur moyenne forcément différente d un groupe à l autre Variabilité biologique Glycémie à jeun ou post prandiale Variabilité chronobiologique Cycle du cortisol

24 Conséquence de la variabilité Il n existe pas de «vraie valeur» Un ensemble de mesures permet d estimer une valeur caractéristique d un groupe de n individus La probabilité d observer une valeur donnée peut être connue car ces variables suivent des lois de de distribution connues Valeur banale, usuelle Valeur exceptionnelle, hors norme

25 Conséquence de la variabilité Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique 10 mesures Relation?

26 Conséquence de la variabilité Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique Moyenne de 2 mesures de glycémie à des temps différents Relation?

27 Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique Le mode d acquisition des données est plus important que le traitement statistique proprement dit On ne peut interpréter des résultats sans connaître la nature des données Méthodologie Protocole expérimental Démarche qualité On écrit ce qu on va faire On fait ce qu on a écrit

28 Définitions, Population et échantillon Population de référence : Ensemble généralement très grand, voire infini, d'individus ou d'objets de même nature» Exemple : toutes les naissances de l année en cours» Exceptionnellement étudiable (recensement ) Sous population (Plus facile à étudier que la population complète) Définie par la méthodologie de l étude Cas témoins, Exposé non exposé» Décrire les 2 populations séparément cohorte Échantillon (Plus facile à étudier que la population complète) Échantillon représentatif a les mêmes caractéristiques que la population source : «représente» bien celle-ci constitué de façon aléatoire (tirage au sort) Etudes descriptives, prévalence.

29 La taille de l empereur de chine Pour faire une statue, on doit calculer la taille de l empereur de chine Mais sans approcher cet auguste personne retranché dans la cité interdite

30 Première approche : échantillonnage gigantesque 100 enquêteurs partent dans toute la chine interroger chacun 100 chinois 1000 Histogramme Nombre Colonne 1

31 Deuxième approche : échantillonnage plus petit mais plus pertinent On interroge 200 personnes de l entourage de l empereur 50 Histogramme Nombre Colonne 1

32 Finalement L empereur de Chine mesure 1, m L empereur est ravi d avoir une taille aussi remarquable Les enquêteurs sont stupéfaits de la précision de la mesure les stats, c est magique!!! Le sculpteur est déprimé.

33 Conclusion Le nombre de cas ne résume pas la qualité d un échantillon de mesures Un échantillon doit aussi Etre représentatif, sans biais (tirage au sort) Pertinent (Pb de méthodologie de l expérimentation) La précision de la mesure dépend, elle, de la taille de l échantillon Notion d intervalle de confiance la fréquence d infections nosocomiales est estimée à 5 % ± 1% Le ± x% représente les variations possibles de la mesure liées aux fluctuations d échantillonnage

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35 Pourquoi une lecture critique des articles scientifiques Evolution des connaissances Evolution des patients Coopération Médecin / Malade Des intérêts pas toujours convergents Pouvoir public (HAS) Industries pharmaceutiques MG et spécialistes Patients Un savoir scientifique complexe Pas toujours bien présenté et interprété

36 Plaquette de présentation d un nouvel antiinflammatoire Essai thérapeutique résumé Rôle des visiteurs médicaux

37 Des termes techniques Des descripteurs standardisés

38 Des conclusions formelles Qui masquent certains défauts méthodologiques

39 Maladie Thrombo-Embolique Veineuse MTEV Thrombose veineuse profonde (TVP) TVP : thrombus veineux fibrino-cruorique Membres Inférieurs +++ Pelvis Membres Supérieurs A l exclusion des Thromboses Superficielles Embolie pulmonaire (EP) Migration du thrombus dans les artères pulmonaires

40 Histoire naturelle Naissance dans les remous au contact des valvules (stase) Extension par strates successives Pas de symptôme de TVP Risque d EP +++ Thrombus complet Symptômes de TVP +++ Risque d EP +

41 Conséquences MTEV Mortalité Première cause de décès «inattendus» à l hôpital (séries autopsiques) Récurrence 40 % de récidives à 5 ans Insuffisance veineuse 30 à 50 % des patients avec TVP Chronique et invalidant Cœur pulmonaire chronique 1 à 2 % des patients avec EP Gravité +++

42 Incidence de la MTE en fonction de l âge - L incidence annuelle augmente avec l âge pour atteindre à 75 ans plus de 4/1000 habitants - Pour 70% des patients décédés d'ep, ce diagnostic n avait pas été évoqué cliniquement - Le risque double à chaque décade après 40 ans, modèle exponentiel - Hommes > Femmes The Epidemiology of Venous Thromboembolism, Richard H. White, MD, Circulation. 2003;107:I-4 I-8.

43 Cas clinique Mr X, 73 ans se présente aux urgences via son médecin traitant pour une douleur thoracique ATCD HTA traitée Fracture du col du fémur opérée il y a un mois Douleur permanente Oedeme modéré des 2 MI T 37 5 Auscultation cardio pulmonaire RAS

44 Diagnostic d embolie pulmonaire sur thrombose fémorale Quel TTT? Anticoagulant quel modalités? TTT par HBPM ou NACO? Mobilisation immédiate ou décubitus Repos au lit strict 5 jours? Contention élastique? Fibrinolyse pulmonaire? TTT à domicile?

45 Comment faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2? Essai thérapeutique IMPOSSIBLE Etudes épidémiologiques OUI car accès possible à une base de données LOE Quels sont les facteurs de risque prédisposant à la MTE? Les différents type de MTE ont-ils les mêmes facteurs de risque? Quelle est la performance diagnostique de la biologie D-Dimère NFS plaquettes? Quel est le pronostic vital des patients Quel est le risque de récidive? Le risque d hémorragie sous anticoagulant? L incidence de cancer post MTE?

46 Pourquoi faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2? Il faut réactualiser la connaissance Les modalités diagnostiques ont changé Prédominance de formes cliniques moins graves pas ou peu étudiée (TVP distale, Thrombose superficielle.) Les progrès de la prévention ont modifiés la MTE La chirurgie était une situation à très haut risque avant la prévention. Est ce toujours vraie? Les pratiques médicales ont changées Faut il définir des profils de patients à risque selon les situations médicales (analyse de sous-groupes) Post-opératoire, cancer, médecine, sujets âgés.

47 1 Enquêtes de prévalence (transversale) Estimer la fréquence de MTE dans une population ou plusieurs populations (différents hôpitaux, différentes situation) à un instant donné t nombre de cas (malades) P = M N nombre total de sujets (malades + non-malades)

48 2) Etude exposés non-exposés : l alitement est-il un facteur de risque de thrombose veineuse (TVP)? Exposés 200 patients alités % nouveaux cas (X % TVP +) Population (entrée hôpital) Différence statistiquement significative? Non-exposés 400 patients % nouveaux cas (Y % TVP +) non alités Temps (étude prospective). On fixe artificiellement la fréquence du FDR (exposé) On mesure la fréquence de la maladie

49 3) Etude cas-témoins. Pour des situations pathologiques pas très fréquentes : la chirurgie est elle un facteur de risque d Embolie Pulmonaire? X % FDR + (9% chirurgie) Cas (233 EP+) Différence statistiquement significative? Population (Après examens complémentaires) Y % FDR + (3% chirurgie) Témoins (233 EP-) Temps (toujours rétrospective).on fixe artificiellement la fréquence de la maladie. On mesure a posteriori la fréquence des FDR

50 Risque relatif Cohorte 4 Etudes de cohorte début suivi Recueil FDR Groupe de sujets ayant une caractéristique commune - patients avec suspicion clinique de MTE temps Avantages : Odds ratio % nouveaux cas (% TVP +) Différence? Plusieurs FDR % nouveaux cas (% TVP +) On ne détermine ni la fréquence des FDR ni de la maladie C est la vraie vie pour une population donnée

51 5) Etudes Pronostiques Cas Recueil Facteurs pronostiques % critères de jugement (complications, décès) Différence? Groupe de sujets ayant une MTE mais des caracatéristiques différentes (Age, type de MTE, Co-morbidités. % critères de jugement (complications, décès) Temps long 1 an? Recul prolongé : RR (analyse de survie)

52 6) Performances diagnostiques Définition - de patient avec MTE (après examens complémentaires) - de patients sans MTE Recueil d un signe clinique ou d une valeur biologique puis classement - patient avec le signe - patient sans le signe Ou avec un test biologique positif ou négatif Calcul sensibilité, spécificité, VPP, VPN

53 Article scientifique Rapporte les résultats d une étude pour répondre à un objectif principal Structure précise (IMRAD) Un résumé structuré 1 ou 2 tableaux précis et complet 1 ou 2 graphes mettant en valeur le résultat principal 3 à 5000 mots tous utiles et justifiés C est le format obligatoire des thèses et mémoires de master

54 Structure précise (IMRAD) Introduction présente le contexte et la question de recherche Matériels (ou Population) et méthodes décrit la manière dont les données ont été obtenues et traités Résultats présentation neutre sans commentaire Discussion Cohérence interne Cohérence externe