Possibilités actuelles et implications des analyses génétiques du point de vue du clinicien

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1 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Possibilités actuelles et implications des analyses génétiques du point de vue du clinicien Alkis Yannakopoulos Salili Clinique psychogériatrique, Centre de psychogériatrie de Hegibach, Zurich Quintessence Les analyses génétiques occupent une place de plus en plus importante dans la pratique clinique de tous les jours. Le bon emploi des tests génétiques requiert une appréciation soigneuse des bénéfices potentiels et des conséquences éventuelles non seulement pour le patient, mais aussi pour ses proches parents. La Loi fédérale sur l analyse génétique humaine (LAGH) a été votée en octobre 2004 et règle les questions relatives au traitement des informations génétiques. Une analyse génétique ne devrait être effectuée en médecine humaine que si elle peut entraîner des conséquences diagnostiques, thérapeutiques et/ou préventives significatives pour le patient et sa proche parenté et si la question a fait l objet d une discussion approfondie avec tous les intéressés. Summary Possibilities and implications of current genetic diagnosis in everyday clinical practice Genetic investigations are assuming a growing importance in everyday clinical practice. The use of genetic tests requires careful weighing of the anticipated benefit and implications for the patient, and also for his family. In October 2004 Switzerland passed a Federal Law on Genetic Testing of Humans (GUMG) which regulates the use of genetic information. Genetic tests should be performed in medicine only if the diagnostic, therapeutic or preventive implications are acceptable to the patient or his family and if they are fully informed after an extended discussion. Introduction Les formidables progrès de la recherche génétique ont permis d introduire un nombre croissant de tests diagnostiques de routine dans la pratique clinique. Le décryptage du génome humain, qui a entre-temps fait le tour du monde, permet de différencier et de préciser toujours davantage les prédispositions individuelles à certaines maladies héréditaires [1, 2]. Cette évolution a pour effet de nous placer de plus en plus souvent dans notre activité quotidienne face à des cas de maladie génétique avec ce que cela implique en matière de conseil aux patients et à leurs parents (cf. remarque du tab. 1 p). La Loi sur l analyse génétique humaine (LAGH) a été adoptée en Suisse par les Chambres fédérales en octobre En attendant la promulgation de l ordonnance d application (cela devrait être chose faite dans le courant de cette année), la réalisation des tests génétiques se réfère à la formulation proprement dite des articles de la loi. En cas de suspicion de maladie d origine génétique, une série de réflexions s impose avec la prise en considération d intérêts divers, ceux du médecin traitant, mais aussi et surtout ceux du patient et de ses proches parents, notamment dans l optique de leurs projets de vie. Dès la demande d analyse génétique, le praticien devrait être conscient des conséquences éventuelles que pourrait avoir pour l intéressé le fait de savoir qu il souffre d une maladie potentiellement fatale. La décision de procéder à une telle analyse implique pour chaque patient le risque d être confronté à un diagnostic lourd de conséquences. Cet article a pour objectif de donner un bref aperçu du rôle que peut jouer aujourd hui l analyse génétique dans la pratique clinique quotidienne et de montrer comment l utiliser judicieusement. Les différents aspects du conseil génétique en médecine de l adulte seront discutés dans le cadre d une clinique psychogériatrique. Exemple de la pratique clinique quotidienne Une femme de 53 ans s est présentée dans notre centre de recherche ambulatoire de psychogériatrie avec un tableau psychiatrique évoluant depuis quelque temps et suggestif d une démence débutante. Plusieurs consultations neurologiques et psychiatriques, motivées par des symptômes dépressifs et des troubles de la personnalité, avaient déjà eu lieu, mais sans qu un diagnostic de certitude ait pu être posé. Les différents traitements entrepris jusque-là n avaient pas pu empêcher la progression de la maladie. Les investigations faites précédemment, soit les examens de laboratoire classiques dans les cas de démence, une IRM du cerveau et même un PET scan, n avaient pas permis de tirer la situation au clair; en revanche, les troubles neuropsychologiques avaient fait conclure à la présence d une démence. Les démarches entreprises à la recherche d une éventuelle chorée de Huntington avaient été abandonnées auparavant à la demande de la famille, bien qu une parente directe de la patiente présentait elle aussi une maladie neuropsychiatrique d étiologie incertaine, mais faisant penser à une affection dégénérative du système nerveux. L anam- Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 159 ou sur internet sous

2 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Tableau 1. Aperçu des maladies génétiques évoquées dans l article. Maladie, syndrome 1.1 Early-onset familial Alzheimer s disease (EOFAD) 1.2 Chorea Huntington 1.3 Polypose adénomateuse familiale du côlon (FAP) 1.4 Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) 1.5 Cancer du sein familial (hereditary breast cancer) Mécanisme génétique Mutation des gènes PSEN-1, PSEN-2 et APP Dominante autosomale. Haute pénétrance pour PSEN-1 et PSEN-2 Expansion du triplet CAG dans le gène de Huntington (4p16.3) Dominante autosomale La pénétrance augmente en fonction du nombre de triplets (>36 repeats = significatif) Autosomale dominante. Mutation du gène APC (5q21-q22) avec genèse tumorale consécutive Pénétrance élevée, mais expression variable Mutation d un gène de réparation du DNA erroné (mismatch), la plupart du temps des gènes MSH2 et MSH1 Surtout mutation des gènes BRCA 1 et BRCA 2 Pénétrance augmentée, mais difficilement prédictible au niveau individuel Particularités de l analyse génétique Test possible en cas d indices en faveur d un Alzheimer familial (début avant l âge de 65 ans; seulement 3% des cas sont avant 55 ans et avec plus d un cas dans la famille) mais test sans conséquences thérapeutiques Diagnostic en cas d anamnèse familiale positive, de clinique typique et d expansion du triplet CAG Importantes implications pour le planning familial, mais pas d indications précliniques sur l évolution de la maladie au niveau individuel Implications dans l optique des examens préventifs et du traitement (colectomie), en particulier en cas de clinique douteuse (par ex. moins de 100 polypes adénomateux avec une anamnèse familiale positive) En association avec une analyse de l arbre généalogique, implications importantes dans le sens d examens préventifs! Importance pour les tests préventifs en raison de l hétérogénéité du mécanisme uniquement avec un examen détaillé de l arbre généalogique et une analyse des mutations chez les sujets concernés! Informations complémentaires sous Alzheimer Research Forum Homepage et forum internet pour la recherche, la base de données génétique, les drug news, notamment en relation avec la maladie d Alzheimer (gene reviews, Alzheimer) (OMIM, Huntington) (gene reviews, Huntington) (OMIM, polyposis) (gene reviews, polyposis) (OMIM, HNPCC) (gene reviews, HNPCC) (OMIM, breast cancer) (gene reviews, breast cancer) Ovaire également touché Remarque: Comme chacun le sait, la recherche génétique est en constante mutation. Les indications sur la signification clinique des différents tests génétiques (par ex. importance prédictive des tests) n ont qu une valeur indicative à un moment donné. Pour obtenir des informations précises sur l opportunité de réaliser telle ou telle analyse génétique, il convient donc de demander conseil dans chaque cas, après une anamnèse familiale très soigneuse, auprès de l un des instituts de génétique médicale. nèse familiale détaillée (analyse de l arbre généalogique), effectuée dans le cadre du réexamen de la situation, a conduit à renouveler la recommandation de recherche d une chorée. La patiente et ses proches parents ont fini par accepter de se soumettre à une analyse qui a effectivement confirmé la présence d une chorée de Huntington. La patiente et ses proches (époux et filles) ont été informés, au cours d un entretien approfondi, des implications de ce diagnostic, puis adressés à l Institut de génétique de l Université de Zurich. Cet exemple montre que des éléments nouveaux, souvent dramatiques, peuvent parfois apparaître et justifier un conseil spécialisé, alors même que la maladie évolue depuis longtemps. Le fait de poser un «vrai diagnostic» (à substrat organique) dans des situations fréquemment taxées précédemment de «maladie psychiatrique» peut certes apporter un soulagement, mais peut aussi et surtout placer le patient face à une réalité autrement lourde de conséquence, celle d une maladie héréditaire susceptible d impliquer ses propres enfants. Le fait de connaître l existence d une maladie héréditaire charge l intéressé d une grande responsabilité: il va devoir décider de transmettre ou non la nouvelle qu il vient d apprendre à ses proches. Or, il se trouve précisément que, dans le domaine de la psychogériatrie, les patients ont souvent perdu toute ou partie de leur capacité de jugement. Dans le cas présent, les proches, donc le ou la partenaire et les enfants en âge adulte, sont appelés à participer directement, en qualité de représentants légaux, aux investigations et à la transmission d un diagnostic qui ne manquera pas d avoir des conséquences directes sur leur propre existence. Ces réflexions illustrent déjà à elles seules tous les aspects pratiques, éthiques et juridiques à considérer lorsqu on songe à demander une analyse génétique. Une collaboration étroite entre spécialistes est donc hautement souhaitable, de manière à ne pas uniquement se focaliser sur le diagnostic et le traitement éventuel, mais de prendre aussi en compte le conseil aux patients et leur suivi ultérieur. Cela concerne tout particulièrement le conseil présymptomatique, i.e. l information des

3 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: adultes en bonne santé qui ont une anamnèse familiale positive pour une maladie héréditaire (LAGH, art. 13). Dans le cas qui nous occupe, les filles de la patiente ont été adressées à l Institut de génétique de l Université de Zurich pour une consultation génétique. Il est possible, lors d une chorée de Huntington, de mettre en évidence une mutation génétique pathogène, en l occurrence une expansion du triplet CAG, avant même les premiers signes de la maladie. Le résultat du test ne permet cependant pas de tirer de conclusions précises sur le moment d apparition de la maladie, ni sur son évolution. Il existe par contre une certaine corrélation entre le nombre de répétitions de la séquence et l âge d apparition des signes de la maladie. Ainsi, un résultat indiquant jusqu à 26 répétitions (de la séquence CAG) est considéré comme normal, répétitions parlent en faveur d une prédisposition à la mutation, signent une pénétrance faible et plus de 40 une pénétrance complète. La forme juvénile sévère de la chorée est la plupart du temps caractérisée par 85 répétitions ou plus. Ces chiffres ne permettent toutefois pas d avancer un pronostic définitif dans un cas donné. De plus, il n existe à l heure actuelle aucun traitement, ni aucune mesure préventive efficace (cf. tab. 1, sous 1.2). En règle générale, les réactions des patients et des proches susceptibles d être soumis à une analyse génétique motivée médicalement (à distinguer des examens indiqués dans le domaine professionnel, assécurologique ou en responsabilité civile cf. LAGH) sont très variables. De nombreuses personnes concernées ne désirent pas poursuivre les investigations une fois que le diagnostic de suspicion a été posé. Ils en ont parfaitement le droit en vertu de l art. 18 de la LAGH. Un patient a également le droit de ne pas informer ses proches de l existence d un diagnostic de suspicion, ni même d un diagnostic confirmé. En revanche, si un résultat de test positif confirme la suspicion, chaque membre de la famille qui a été informé a le droit ou le devoir de décider lui-même s il souhaite une analyse de son propre risque. Les expériences faites en Suisse ont montré, dans les cas de chorée de Huntington, qu un membre de la famille sur deux qui a été informé décide ensuite de renoncer à une telle analyse [3]. Aperçu des maladies génétiques les plus fréquentes dans la pratique clinique quotidienne A part la chorée de Huntington évoquée précédemment, les maladies héréditaires manifestes chez l adulte comprennent également les formes familiales de la maladie d Alzheimer, la forme héréditaire du carcinome du côlon (hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC), la polypose adénomateuse colique familiale et les formes familiales de cancer du sein. Il existe cependant des différences considérables entre les différentes maladies en ce qui concerne le diagnostic présymptomatique, surtout dans l optique des conséquences thérapeutiques (cf. tab. 1). Dans tous les cas de tests présymptomatiques, il est essentiel que le résultat ait une haute valeur prédictive et qu il soit susceptible de conduire à des mesures thérapeutiques utiles [3]. Une autre condition importante est que toute analyse soit précédée d une anamnèse familiale approfondie, puisque c est le seul moyen de donner des indications quant à une prédisposition familiale (cf. tab. 1). Il est par exemple assez simple, en cas d HNPCC, de faire pratiquer des examens préventifs adéquats, soit des coloscopies. Mais que dire des cas où les examens préventifs n ont aucune conséquence sur l évolution de la maladie, comme par ex. les maladies dégénératives du système nerveux? Ainsi, dans un cas de chorée de Huntington, la batterie de tests présymptomatiques permettra aux intéressés d adapter leur plan de vie, ainsi que leurs objectifs familiaux et professionnels, en prévision des événements éventuellement à venir. Dans la maladie d Alzheimer, le fait de connaître une telle prédisposition pourrait être utile au début de l affection, lorsqu il s agit de prendre les mesures indiquées pour le maintien de la qualité de vie de l intéressé et de son entourage. Ici, l analyse génétique n est en revanche pas une condition nécessaire et est donc sans grande signification pratique. Pour les tests effectués dans le cadre des études cliniques et montrant l existence d un risque génétique, on s en tient au principe de l anonymisation. Les résultats ne sont transmis que lorsqu ils impliquent des conséquences directes sur le plan préventif et thérapeutique [3]. Les maladies neurodégénératives d origine génétique (ou génétiquement déterminées) constituent un bon exemple de l intérêt que revêt d une manière générale la recherche sur les mécanismes moléculaires et biochimiques en médecine. La connaissance de la présence de certaines mutations géniques et de gènes à risque joue ainsi un rôle prépondérant dans l optique de la classification des différents phénotypes des maladies à prions (maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale [fcjd], pour n en citer qu une) [4]. La recherche sur les mécanismes génétiques moléculaires a également apporté des éclaircissements sur la pathogenèse de la maladie d Alzheimer [5]. La connaissance des mécanismes génétiques ne donne pas seulement des indications précieuses sur le diagnostic proprement dit, mais constitue aussi le point de départ des mesures préventives et de la démarche thérapeutique [6]. Questions importantes en relation avec l utilisation clinique des données génétiques Dans le contexte d une analyse génétique, on n oubliera pas que la recherche dans ce domaine

4 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: est en progrès constant. L utilité finale d une analyse génétique dépend en définitive toujours fortement de l anamnèse familiale et de la signification de chacun des tests chez un patient donné. C est la raison pour laquelle il importe de rediscuter toutes les situations avec les spécialistes de l institut de génétique concerné avant de demander l analyse (cf. tab. 2 p). Un médecin confronté à un patient chez qui il suspecte une maladie héréditaire devra par ailleurs intégrer dans son conseil toutes les implications médicales, formelles, juridiques et éthiques que sa démarche implique. Cela inclut les questions relatives aux conséquences immédiates pour le patient: quels sont les moyens thérapeutiques et symptomatiques disponibles? Le patient est-il simplement à même de supporter un tel diagnostic sur le plan psychique? Comment va-t-il gérer la situation par rapport à ses proches? Le diagnostic a-t-il des conséquences sur sa capacité de travail? Quelles seront les implications sur le plan des assurances? (par ex. la caisse maladie prendrat-elle en charge le coût de l analyse génétique?) L intéressé lui-même se demandera s il va dorénavant être dépendant d un traitement, s il va devenir une charge ou même un danger potentiel pour son entourage (par exemple en transmettant la «tare héréditaire» à ses enfants) et s il va pouvoir conserver ses droits vis-à-vis de son employeur et des assurances en dépit de la maladie. Lorsqu un patient peut tirer d une analyse génétique spécifique un bénéfice immédiat, par exemple thérapeutique, la majorité de ces préoccupations passera évidemment dans un premier temps au second plan. Mais lorsque la démarche concerne des individus asymptomatiques, ces divers aspects prendront une tout autre dimension et devront être abordés en détail dans le cadre d entretiens souvent multiples. On ajoutera que le patient conserve toujours son «droit de ne pas savoir», même après la réalisation de l analyse génétique. Autrement dit, il a toujours le droit de ne pas prendre connaissance du résultat. Pour les enfants, le consensus actuel est de ne pas les tester, à moins que les données d une ana- Tableau 2. Sites Internet des Instituts universitaires de génétique médicale en Suisse Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich Abteilung Medizinische Genetik des Universitäts- Kinderspitals beider Basel Departement Klinische Forschung der Medizinischen Fakultät der Universität Bern Département de génétique médicale Faculté de Biologie et de Médecine Université de Lausanne Laboratoire du Service de Génétique Médicale (SGM) dml_lge_home.htm du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois de Lausanne (CHUV) Division of Medical Genetics of the University of Geneva Medical School and University Hospitals of Geneva Tous ces sites proposent d autres liens intéressants vers des domaines spécifiques de la génétique. lyse génétique puissent avoir des conséquences immédiates sur le plan préventif et/ou thérapeutique [3]. Un article d E. Wright Clayton [7] brosse un excellent tableau de l état actuel de la discussion sur les implications éthiques, sociales et légales de la médecine génomique. Bases juridiques et recommandations de l ASSM La Loi fédérale sur l analyse génétique humaine (LAGH), adoptée en octobre 2004, englobe, outre un certain nombre de principes généraux, des directives concernant l utilisation de l analyse génétique dans le domaine de la médecine et fixe les sanctions, par ex. en cas de tests effectués sans accord préalable. La loi comporte aussi des dispositions claires réglant les domaines du travail, des assurances et de la responsabilité civile. Ces dispositions sont censées protéger les individus vis-à-vis des assureurs et des employeurs, mais la seule connaissance de l existence d une hérédité constitue en réalité déjà en soi un facteur limitant la conclusion d une assurance-vie ou d une assurance privée, puisque les assureurs posent habituellement des questions sur l existence ou non de maladies héréditaires/familiales avant la signature du contrat. Les assurances de base ne sont par contre autorisées à demander ni des analyses génétiques, ni des informations sur d éventuelles prédispositions familiales (LAGH, section 5). Les contrats d assurance déjà existants ne peuvent pas être annulés, ni réduits, à la suite d un résultat de test positif. Contrairement à ce qui précède, les personnes touchées n ont aucune obligation d information vis-à-vis de leurs proches. Un individu porteur d une prédisposition familiale prouvée peut par exemple se marier et concevoir des enfants sans devoir informer son ou sa partenaire de l existence de cette hérédité. Un médecin n est pas non plus autorisé à informer les proches parents sans le consentement du patient. Si le patient n a pas toute sa capacité de jugement, ses représentants seront par contre automatiquement informés des résultats des tests. Les coûts d une analyse génétique sont pris en charge, pour autant qu ils figurent dans la liste des indications. En cas de refus de prise en charge de la part d une caisse, il convient donc d insister pour qu elle reconsidère la situation. Chez les individus symptomatiques et présymptomatiques, l analyse génétique recherchant la présence du gène de Huntington fait par exemple partie des prestations obligatoirement remboursées. Par mesure de sécurité, on vérifiera cependant toujours, surtout pour les tests demandés pour un patient présymptomatique, si la caisse accepte bien la prise en charge (cf. tab. 3 p, sous 3.2).

5 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Offres de conseils médicaux et psychologiques Les instituts de génétique sont non seulement en mesure de fournir des informations détaillées, mais offrent aussi un suivi psychologique externe. Ils disposent par ailleurs des adresses des différentes organisations d entraide à même de donner des conseils pratiques, par exemple sur la façon de gérer les questions d assurances (cf. tab. 3, sous 3.9). Dans les situations présymptomatiques ou prénatales, ainsi que dans le domaine du planning familial, les dispositions légales en vigueur imposent le recours à un conseil spécialisé que l on trouvera plus particulièrement dans les centres universitaires. S ajoute le problème de la capacité technique à réaliser l analyse génétique. De nombreuses maladies héréditaires sont extrêmement rares, si bien que les laboratoires accrédités pour la réalisation de ces tests sont eux aussi très peu nombreux. Dans le doute, les instituts de génétique donneront les informations nécessaires quant aux tests à effectuer et aux laboratoi- Tableau 3. Choix d adresses utiles sur le thème du diagnostic génétique Homepage de l Académie Suisse des Sciences Médicales: directives sur l analyse génétique humaine (1993) Office fédéral de la santé publique: prestations gesetze/d/index.htm obligatoirement à charge des caisses maladie en Suisse 3 Liste des analyses Société suisse de médecine génétique Site international sur des maladies rares, des activités de recherche et des laboratoires de génétique. 3.5 Site US contenant des informations détaillées sur les maladies génétiques (3 Gene Reviews), les laboratoires de test et les institutions spécialisées dans le conseil génétique. 3.6 Homepage du National Institute for Biotechnology /omim Information avec lien vers la base de données «Mendelian Inheritance of Men» (OMIM): tout sur le projet du génome humain, les mutations et leur conséquences Homepage de l association professionnelle des spécialistes en génétique humaine d Allemagne. Propose aussi d excellents liens vers les institutions de génétique suisses et autrichiennes Homepage de l UE: informations sur les diagnostics génétiques spécifiques et les laboratoires habilités Informations sur les adresses de contact de groupes d entraide régionaux de Suisse et du Liechtenstein. Pour d autres adresses utiles, cf. [3]. res agréés (cf. aussi tab. 3, sous 3.8). On mentionnera à ce propos que la sécurité des tests dans le domaine de l analyse génétique est en règle générale très élevée. Les faux résultats sont véritablement exceptionnels, étant entendu que le contexte clinique peut conduire à une vérification et éventuellement à une révision du résultat. Normalement, un test n a donc besoin d être effectué qu une seule fois [8]. Résumé La prise en charge des patients présentant une maladie héréditaire et de leurs proches exige de la part du médecin consulté des compétences particulières et rend préférable l inclusion dans les discussions d un centre spécialisé au fait des recommandations actuelles et des dispositions légales en vigueur. La marche à suivre proposée par l Académie Suisse des Sciences Médicales est publiée sous forme de brochure intitulée «Analyses génétiques dans la pratique de tous les jours» (voir réf. [3], qui donne de nombreuses informations utiles à ce sujet et peut être obtenue par à l adresse mail@samw.ch). Cette publication contient les recommandations générales faites par l ASSM, ainsi que des renseignements détaillés sur certains domaines particuliers du diagnostic génétique, notamment le diagnostic prénatal et le planning familial. Elle contient également le texte complet de la Loi fédérale sur l analyse génétique humaine (LAGH) d octobre 2004, ainsi que quelques adresses importantes, par exemple des institutions spécialisées dans le conseil génétique, des organisations d entraide, et une série de sites internet sur la génétique en général et sur certaines maladies héréditaires en particulier. Remerciements Je tiens à remercier tout spécialement le Prof. A. Schinzel et le Dr D. Bartholdi de l Institut de médecine génétique de l Université de Zurich pour leur patience et leur disponibilité à répondre à mes questions concernant le conseil génétique, de même que le Prof. Hansjakob Müller de l Université de Bâle pour ses précieux compléments d informations. Je remercie également mes collègues, les Dr J. Streffer et U. Fischer, et surtout le Prof. Ch. Hock pour leurs conseils avisés dans le domaine de l analyse génétique dans la pratique quotidienne. Correspondance: Dr A. Yannakopoulos Salili Centre de psychogériatrie de Hegibach Clinique psychogériatrique Minervastrasse 145 CH-8032 Zurich alkis.yannakopoulos@puk.zh.ch Références 1 Bosshard G. Genommedizin eine Standortbestimmung, Schweiz Med Forum 2005;5: Miny P. Medizinische Genetik: Visionen zur Zukunft der Genommedizin und Frustrationen im Hier und Jetzt. Schweiz Med Forum 2004;4: Müller H, Imhasli P, Leuthold M. Genetische Untersuchungen im medizinischen Alltag, Ein Leitfaden für die Praxis. Basel: Schweizerische Akademie der Wissenschaften; Ce guide peut être commandé sous mail@samw.ch. 4 Une vue d ensemble détaillée sur les mutations du prion se trouve sur Internet sous mutations.html. 5 Informations générales et spécifiques sur la recherche sur la maladie d Alzheimer sur Internet sous Les indications pour des traitements médicamenteux peuvent être intéressantes pour les praticiens. 6 Bertram L, Tanzi RE. The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. Review series. J Clin Invest 2005;115: Wright Clayton E. Ethical, legal and social implications of genomic medicine. NEJM 2003;349: Renseignements donnés par le Prof. Dr. A. Schinzel; voir aussi sous 9 Müller H. Gentests Antworten zu Fragen aus der medizinischen Praxis. Basel: Karger; Ce guide contient de précieuses indications pour les patients concernés et leurs proches mais aussi pour les médecins.