Acides biliaires, homéostasie glucidolipidique

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1 Acides biliaires, homéostasie glucidolipidique et énergétique Les acides biliaires (ABs) sont passés du statut de simples molécules détergentes permettant l absorption intestinale des graisses et des vitamines liposolubles à celui de véritables molécules de signalisation, agissant via leur interaction avec des récepteurs : FXR, TGR5, PXR, CAR. Les deux premiers seraient plus spécifiques : FXR (farnesoid X receptor) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires, tandis que TGR5 est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à une protéine G. Les récepteurs PXR (pregnane X receptor) et CAR (constitutive androstane receptor) appartiennent également à la superfamille des récepteurs nucléaires : ils coordonnent la cascade métabolique qui constitue la fonction de détoxication entérohépatique. Physiologie du cycle entérohépatique des acides biliaires Les ABs sont des molécules amphiphiles synthétisées exclusivement au niveau du foie à partir du cholestérol. Cette biosynthèse est caractérisée par l existence de deux voies : la voie classique ou neutre dont l enzyme clé est la CYP7A, et la voie acide ou alternative dont l enzyme clé est la CYP27. Cette voie, même si elle est appelée alternative, contribue de manière significative à la synthèse des ABs. La synthèse hépatique des ABs à partir du cholestérol est essentielle pour l organisme. Elle est importante pour l équilibre dynamique du cholestérol. Voie principale d élimination du cholestérol de l organisme, les ABs sont, de plus, indispensables à la solubilisation et l absorption intestinale des lipides et des vitamines liposolubles alimentaires. La transformation du cholestérol en ABs fait appel à une vingtaine d enzymes différentes dans l hépatocyte, impliquant une cascade de réactions au niveau du réticulum endoplasmique, du cytosol, des mitochondries et des peroxysomes (fig.1). Fig.1 : Représentation schématique du métabolisme des acides biliaires chez les mammifères. Souidi et al Les produits immédiats de la cascade de formation hépatique des ABs sont nommés ABs primaires. L acide cholique (CA) et l acide chénodéoxycholique (CDCA) sont les ABs primaires chez l homme. Ces ABs peuvent être transformés respectivement par les bactéries intestinales en ABs secondaires que sont l acide déoxycholique (DCA) et l acide lithocholique (LCA). Stockés dans la vésicule biliaire durant la période de jeûne, les ABs sont libérés au cours de la prise alimentaire dans le duodénum via la bile. Les ABs sont ensuite majoritairement réabsorbés de façon active au niveau de l iléon et retournent au foie par la veine porte complétant ainsi leur cycle entérohépatique (Fig.2). On considère que 95% des ABs sont réabsorbés par l intestin et retournent au foie formant un pool d ABs dans l organisme. Seulement 5% des ABs sortent du cycle pour être excrétés dans les fécès. Cette perte fécale, qui est alors compensée par une biosynthèse de novo d ABs par le foie, représente la route majoritaire de transformation et d élimination du cholestérol par l organisme. 1/8

2 groupement OH en 12α, elle initie la formation de CA. Elle a besoin de NADPH comme co-facteur. Fig.2 : Vue générale du cycle entérohépatique des acides biliaires Les acides biliaires primaires, acide cholique (CA) et acide chénodéoxycholique (CDCA), sont synthétisés à partir du cholestérol via l enzyme clef de la voie classique (ou neutre) : la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1). Les ABs primaires sont stockés dans la vésicule biliaire et libérés dans l intestin au moment des repas, où ils sont transformés en ABs secondaires, acide déoxycholique (DCA) et lithocholique (LCA) par les bactéries intestinales. La majorité (95 %) des ABs sont réabsorbés au niveau de l iléon par des transporteurs spécifiques et rejoignent le foie par voie portale. Dans le foie, les ABs contrôlent leur propre synthèse en se liant au récepteur nucléaire FXR, véritable «senseur» des ABs, qui agit en bloquant la transcription de CYP7A1 via l induction du récepteur nucléaire atypique SHP (small heterodimer partner). Une faible proportion des ABs «échappe» au cycle entérohépatique et circule dans le plasma. Une hypothèse est que les ABs plasmatiques puissent se lier au récepteur FXR au niveau du tissu adipeux et de la paroi vasculaire ; ainsi qu au récepteur à 7 domaines transmembranaires TGR5 au niveau du muscle et du tissu adipeux brun. Cariou et al Biosynthèse des acides biliaires Les voies hépatiques - La voie classique ou neutre La 1 ère étape de la voie neutre est limitante (Fig.3) et correspond à la transformation du cholestérol (CT) en 7 α-oh-ct par une enzyme microsomale, la CYP7A. La CYP7A, localisée dans le RE, est active sous forme phosphorylée. Cette enzyme utilise des co-facteurs comme le NADPH, donneur d électrons, et la NADPH cytochrome P-450 réductase, nécessaire au transfert d électrons lors de la catalyse enzymatique. Elle n a été détectée que dans le foie. La CYP8B située uniquement dans le RE des hépatocytes, représente une enzyme majeure du métabolisme des ABs car en introduisant un Fig.3 : Schéma des premières étapes de la synthèse hépatique des acides biliaires chez les mammifères. Souidi et al La voie acide ou alternative Cette voie est initiée par l hydroxylation du CT sous l action de la CYP27. La CYP27 est une enzyme située dans la membrane interne des mitochondries et qui est active sous forme phosphorylée. Son activité nécessite le NADPH comme co-facteur et la présence de deux protéines, la ferrédoxine et la ferrédoxine réductase, nécessaires pour le transport des électrons lors de la catalyse enzymatique. Elle utilise différents substrats dont le cholestérol, certains intermédiaires de la biosynthèse des ABs, et la vitamine D3. Depuis peu, la CYP7B est considérée comme la deuxième enzyme importante de la voie alternative. Elle a comme co-facteur le NADPH. On admet actuellement que la voie alternative contribue, in vitro, au moins pour 50% à la synthèse des ABs chez l homme. Une étude récente effectuée, in vitro chez le hamster, a montré que l activité de la CYP27 comme celle de la CYP7A suit un rythme nychtéméral. L activité de la CYP27 est maximale à 20 h et minimale entre 8 h et midi. - La voie extra-hépatique Elle fonctionne grâce à la CYP27 et à la CYP7B extrahépatique. La CYP27 (fig.4) a été localisée dans le foie, les poumons, l intestin, les artères, les glandes surrénales, les testicules, les ovaires, les cellules endothéliales, les macrophages et les fibroblastes. Un 2/8

3 mécanisme oxydatif pour l élimination du cholestérol (CT) intracellulaire des parois des vaisseaux lui a été associé. En effet, on lui attribue un rôle de détoxication, par la transformation extra-hépatique du CT en des composés plus solubles et mieux éliminés du plasma, le 27-OH-CT et l acide 3 β-oh-5- cholesténoïque. Transportés des tissus vers le foie par les lipoprotéines (principalement les HDL, pour le 27- OH-CT) et l albumine (pour l acide 3 β-oh-5- cholesténoïque), ces 2 composés sont ensuite métabolisés en ABs par la CYP7B hépatique. Fig.4 : Relations entre la synthèse extra-hépatique du 27- hydroxycholestérol et le métabolisme des acides biliaires dans le foie. Souidi et al La CYP7B est ubiquitaire, présente dans différents organes tels que le foie, le cerveau, le cœur, les poumons, les reins, le pancréas, les testicules, les ovaires, l intestin et la prostate. du CT plasmatique, favorisant ainsi l apparition de plaques d athérome caractéristiques des maladies cardiovasculaires. Concernant la lithiase biliaire cholestérolique (LBC), sa prévalence augmente avec l âge : 20% des femmes et 10% des hommes de plus de 40 ans sont porteurs de calculs biliaires. Dans la pathogenèse des calculs biliaires cholestéroliques sont impliqués la sursaturation de la bile en CT, un déséquilibre entre facteurs pro-et-antinucléation ainsi qu une hypomotilité de la vésicule biliaire. La genèse des calculs cholestéroliques est multifactorielle et résulte d une interaction complexe entre influences environnementales et divers facteurs génétiques. Des études épidémiologiques d association chez l humain, de même que l expérimentation animale ont permis de découvrir quelques gènes «lithogènes». Des mutations et polymorphismes d enzymes de la synthèse et du métabolisme du CT et des ABs, de même que de la synthèse de protéines vectrices du CT ont été identifiés. Des mutations du gène ABCBY, codant pour le transporteur canaliculaire des phospholipides (phospholipide phosphatidylcholine : lécithine), ont pu être identifiées comme facteur étiologique dans un petit sous-groupe de patients souffrant de cholécystolithiase cholestérolique et de sludge intra-hépatique. L identification des patients ayant un syndrome dit LPAC (lox phospholipidassociated cholelithiase) a son importance, car ils peuvent profiter d un traitement par l acide ursodésoxycholique (UDCA). Le récepteur nucléaire FXR La CYP7B participe aux différentes voies de biosynthèse des ABs, des hormones stéroïdiennes, des neurostéroïdes, et on lui attribue également un rôle de détoxication en métabolisant des oxystérols. Une meilleure connaissance du métabolisme du CT et, plus particulièrement, de la biosynthèse des ABs permet de mieux comprendre les dérèglements qui contribuent à l apparition de différentes pathologies comme certaines maladies cardiovasculaires, les dyslipidémies, la lithiase biliaire cholestérolique, la xanthomatose cérébro-tendineuse ou encore certaines cholestases. Il a été rapporté chez l homme qu un déficit d activité de la CYP27 extra-hépatique (dans les macrophages et l endothélium) a pour conséquence une accumulation FXR : un rôle clef dans le métabolisme des acides biliaires et des lipides Les ligands endogènes de FXR sont les ABs, ceux-ci sont capables d activer FXR à des concentrations physiologiques (10 à 100 µm). Parmi les agonistes naturels de FXR, le CDCA est le plus puissant, suivi du CA et du DCA et enfin du LCA. L acide ursodéoxycholique (UDCA, Delursan ), un 7β épimère du CDCA, est complètement inactif sur FXR (fig.2). Différents modes de régulation de l expression des gènes existent pour FXR. FXR peut agir sous forme de monomères ou d hétérodimères avec le récepteur nucléaire RXR. Certains gènes sont directement activés, d autres réprimés. FXR peut ainsi réprimer l expression de gènes de façon indirecte via l induction de l expression du récepteur nucléaire atypique SHP 3/8

4 (small heterodimer partner), comme par exemple la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1). FXR joue un rôle clef dans le contrôle de l homéostasie des ABs. Agissant comme un senseur intracellulaire aux ABs, FXR protège les hépatocytes d une surcharge toxique en ABs en supprimant leur synthèse de novo, en accélérant leur détoxication et leur excrétion hépatique, et enfin en inhibant leur réabsorption intestinale et hépatique. semble donc nécessaire pour orienter le glucose vers la glycogenèse suite à la prise alimentaire et pour maintenir un stock de glycogène hépatique assurant le maintien de la glycémie au cours du jeûne (fig.5). La génération des souris invalidées pour le gène de FXR (FXR -/- ) a permis de démontrer que FXR jouait le rôle de lien moléculaire entre le métabolisme des ABs et celui des lipides : ces souris présentent une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie. Elles ont également une augmentation des triglycérides et du cholestérol hépatiques. La modulation de FXR a une conséquence directe sur le métabolisme du cholestérol. En effet, les ABs répriment leur propre synthèse via FXR en inhibant l expression de l enzyme limitante de cette étape : la CYP7A1. La transformation du cholestérol hépatique en ABs représente sa seule force d excrétion de l organisme. FXR : un nouveau rôle dans le métabolisme du glucose Plusieurs données indiquent l existence d un «crosstalk» entre le métabolisme des ABs et celui des glucides. Chez l animal, l expression hépatique de FXR est régulée par le statut nutritionnel. L expression de FXR augmente au cours du jeûne et diminue lors de la renutrition, et elle est stimulée par le glucose et réprimée par l insuline dans des hépatocytes primaires de rat. - FXR et métabolisme hépatique du glucose Des études ont montré que des traitements aux ABs, in vitro chez l homme ou in vivo chez la souris, répriment l expression de gènes impliqués dans la néoglucogenèse comme la phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) ou la glucose-6-phosphatase (G6Pase). En dehors de son rôle sur la néoglucogenèse, FXR intervient aussi sur la glycogenèse hépatique. La stimulation de FXR augmente le stock de glycogène dans le foie des souris db/db. In vitro, l activation de FXR diminue l induction des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse en réponse au glucose en interférant directement avec les éléments de réponse au glucose au niveau de leurs promoteurs. La présence de FXR Fig. 5 : Rôle des FXR dans l adaptation métabolique du foie L expression hépatique de FXR augmente au cours du jeûne. Lors du repas, la mise en route du cycle entérohépatique entraîne l activation de FXR via les acides biliaires au niveau du foie d une part ; ainsi que la synthèse intestinale de FGF-19 (fibroblast growth factor-19) sous la dépendance de FXR au niveau de l iléon. L induction de SHP (Small Heterodimer Partner) par FXR, ainsi que la fixation de FGF-19 à son récepteur hépatique FGFR4, réprime l expression de la CYP7A1 et la synthèse des ABs. L activation de FXR favorise la glycogénogénèse et réprime les gènes de la glycolyse (L-PK) et de la lipogenèse (ACC1, FAS), conduisant à une diminution de la production hépatique des VLDL- TG et à une baisse des TG plasmatiques. Cariou et al Enfin, FXR régule l homéostasie du glucose également au niveau de l intestin. Les souris FXR -/- présentent une absorption intestinale du glucose ralentie avec un pic d apparition du glucose dans le plasma, retardé par rapport aux souris sauvages. Ces observations peuvent expliquer la moindre élévation de la glycémie après un repas chez les souris FXR -/- par rapport aux souris sauvages. - FXR et sensibilité à l insuline FXR régule la sensibilité à l insuline : les souris FXR - /- développent une intolérance au glucose et une insulinorésistance, authentifiées lors de clamps hyperinsulinémique-euglycémiques. Les souris FXR -/- ont une augmentation des acides gras libres plasmatiques et des triglycérides dans le muscle. Ceci est associé à une augmentation de la phosphorylation sur des résidus sérine d IRS-1. Il a été clairement 4/8

5 démontré que FXR est exprimé dans le tissu adipeux, où il semble jouer un rôle clef dans la différenciation adipocytaire. Autres rôles de FXR - FXR et athérosclérose L expression de FXR a été rapportée dans la paroi vasculaire chez l homme, notamment au niveau des plaques d athérosclérose. On trouve FXR aussi bien dans les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire que dans les cellules endothéliales (Tableau 1). codant TGR5 et fortement exprimé dans la rate, l intestin, les reins, le tissu adipeux, le muscle squelettique et les leucocytes. Alors qu il est présent dans les cellules de Küpffer, son expression est faible dans les hépatocytes. L activation de TGR5 par ses ligands stimule la production d AMPc et active la PKA, déclenchant par la suite une cascade de signalisation et d effets cellulaires (fig.6). Tableau 1 Cariou et al FXR et hépatopathie dysmétabolique FXR est un médiateur négatif de l inflammation. La surexpression hépatique d une forme constitutivement active de FXR inhibe la réponse au LPS chez les souris sauvages. Ces données suggèrent un rôle important de FXR dans la prévention de la stéatohépatite. FXR agit aussi bien sur l évènement initiateur de la NASH : la stéatose, mais également sur l inflammation consécutive à l accumulation de triglycérides dans le foie. Le récepteur TGR5 Accentuant encore le rôle de molécules de signalisation des ABs, un récepteur à 7 domaines transmembranaires aux ABs a été identifié. Nommé TGR5, ce récepteur membranaire a une plus forte affinité pour les ABs secondaires : LCA et DCA. Un agoniste synthétique spécifique de TGR5 et sélectif vis-à-vis de FXR a été découvert : le 6-α-éthyl-23(S)- methylcholic acid (S-EMCA, INT 777). Le gène Fig. 6 : Effets cellulaires de l activation de TGR5 Une fois activé par la fixation de ses ligands, le récepteur TGR5 entraîne l activation de l adenylate cyclase et la production d AMPc qui va être responsable de plusieurs effets cellulaires. Au niveau du tissu adipeux brun et des myoblastes, l activation de TGR5 induit l expression de la désiodinase 2 (DIO2), qui va être responsable d une augmentation de la dépense énergétique. Au niveau des cellules entéroendocrines de type L, l activation de TGR5 stimule la sécrétion de glucagon-like peptide-1 (GLP-1), qui va lui-même augmenter la sécrétion d insuline au niveau de la cellule β-pancréatique. Enfin, l activation de TGR5 au niveau des macrophages et des cellules de Küppfer diminue la réponse inflammatoire, avec une diminution de la production de cytokines et une augmentation de la production d oxyde nitrique (NO). Cariou et al TGR et homéostasie énergétique Dans la cellule, la production d énergie chimique sous forme d ATP s effectue dans la chaine respiratoire des mitochondries (fig.7). La chaine respiratoire oxyde les coenzymes réduits provenant de l utilisation des substrats énergétiques et pompe des protons à l extérieur de la matrice mitochondriale. L énergie créée par le gradient de protons sert ensuite à synthétiser de l ATP à partir de l ADP, grâce à l ATP synthase qui peut être considérée comme un dissipateur du gradient de protons puisqu elle permet le retour des protons dans la matrice mitochondriale. Il existe un couplage très étroit entre l activité de la 5/8

6 chaine respiratoire et la synthèse d ATP. L ATP ne peut se former que si la chaine respiratoire fonctionne et crée un gradient de protons. La chaine respiratoire ne peut fonctionner que si de l ADP est transformée en ATP, en d autres termes uniquement lorsque l ATP ayant été consommé, il a engendré de l ADP. Donc pour maigrir, il faut consommer beaucoup d ATP, comme lors d un exercice musculaire, afin d oxyder des substrats. Et si l on pouvait «découpler» le système chaine respiratoire/synthèse d ATP? Il existe un système naturel de découplage dans les mitochondries d un tissu adipeux particulier, le tissu adipeux brun, localisé en général autour des grosses artères et au niveau inter-scapulaire. Très riche en mitochondries, il possède des vacuoles lipidiques multiloculaires. Dans ce tissu, une protéine spécifique appelée UCP1 (uncoupling protein 1) insérée dans la membrane mitochondriale permet aux protons de rentrer dans la matrice (fig.7). La chaine respiratoire fonctionne alors en oxydant les co-facteurs réduits provenant de la β-oxydation des AG, sans produire d ATP mais en convertissant l énergie chimique en chaleur. Ce système est effectivement spécialisé dans la production de chaleur et on le retrouve en général chez les jeunes mammifères (y compris chez le nouveau-né humain) chez lesquels le rapport surface/volume rend difficile le maintien de l homéostasie thermique. Le tissu adipeux brun disparaît chez l adulte sauf chez les rongeurs et les mammifères hibernant. Ce découplage naturel est activé par le système sympathique en cas de stress lié au froid. Fig.7 : Chaîne respiratoire mitochondriale et protéine découplante L oxydation des coenzymes réduits et le cheminement desélectrons à travers les quatre complexes de la chaîne respiratoire aboutissent à la réduction de l oxygène moléculaire et s accompagnent de l éjection de protons dans l espace intermembranaire. Ce gradient de protons est utilisé par l ATP synthase pour synthétiser l ATP. La protéine découplante (UCP), en assurant le passage des protons dans la matrice, permet le découplage entre la production d ATP et le fonctionnement de la chaîne respiratoire. Q : coenzyme Q ; Cyt C : cytochrome C. Ferré P Une équipe (Watanabe et al. 2006) a mis en évidence l activation du découplage mitochondrial dans le tissu brun de rongeur, par l utilisation d un acide biliaire ajouté à la nourriture des animaux. La même équipe a étudié des souris consommant un régime riche en graisses. Elles prennent du poids et leur tissu adipeux est hypertrophié. L ajout de 0.5% (poids) d AC au régime riche en graisses entraine une élévation d un facteur quinze des concentrations circulantes d acide cholique et de ses dérivés et annule la prise de poids de ces souris malgré une prise alimentaire identique. Leur consommation d O 2 est plus élevée, ce qui reflète une augmentation des dépenses énergétiques. Leur tissu adipeux brun est effectivement activé : diminution des réserves lipidiques, augmentation de l expression de la protéine découplante UCP1, des enzymes de l oxydation des AG et de la surface des crêtes mitochondriales. Un agoniste spécifique du récepteur nucléaire FXR ajouté au régime ne peut reproduire ces effets et aucune expression de ce récepteur n est d ailleurs détectée dans le tissu adipeux brun. Les auteurs démontrent que l acide biliaire se lie en fait à un récepteur membranaire couplé aux protéines G (TGR5), ce qui favorise la production d AMPc, induit l expression de la iodo-thyronine désiodinase de type 2 et stimule ainsi par l intermédiaire de la T3 l activité thermogénique du tissu adipeux brun (fig.8). Contrairement aux rongeurs, l homme adulte ne possède pas de tissu adipeux brun. Les auteurs démontrent cependant que dans les cultures primaires de myoblastes humains, les acides biliaires activent la iodothyronine désiodinase de type 2, dont le coenzyme est le Se, et stimulent la consommation d O 2. On ne peut en l occurrence impliquer ici la protéine UCP1, absente du muscle. Il est cependant très bien établi que les hormones thyroïdiennes augmentent la thermogenèse en diminuant l efficacité métabolique (découplage mitochondrial), bien que les mécanismes cellulaires fassent encore l objet de nombreuses recherches. Les hormones thyroïdiennes font maigrir mais leurs effets secondaires (nervosité, troubles digestifs, troubles cardiaques ) sont trop fréquents pour qu elles puissent être utilisées comme thérapeutique anti-obésité. Le mécanisme décrit chez les rongeurs, augmentation de la thermogenèse par les 6/8

7 ABs, pourrait être néanmoins pertinent chez l homme dans le cadre d une action anti-obésité, par l intermédiaire de modifications locales et modérées de la concentration de T3. Quelle pourrait être la signification physiologique des effets périphériques des ABs? La majorité des ABs arrivant par la veine porte après leur ré-absorption intestinale est captée par le foie. Cependant, après un repas, leur concentration périphérique augmente de façon significative et ils pourraient alors «avertir» les organes périphériques de la disponibilité en nutriments et être en partie responsable de la thermogenèse postprandiale. In fine, aussi bien chez les rongeurs que chez l homme, les tissus les plus importants d un point de vue thermogénique sont ciblés de façon spécifique par ce mécanisme parce qu ils expriment aussi bien la iodothyronine désiodase de type 2 que TGR5. Ainsi, la voie de signalisation ABs-TGR5-AMPc-désiodase de type 2 représente un mécanisme crucial de la régulation énergétique, afin d améliorer celles des voies métaboliques. TGR5 et incrétines Des données préalables obtenues in vitro avaient suggéré que l activation de TGR5 par les ABs dans des modèles de cellules entérochromaffines L augmentait la sécrétion de GLP-1. Cet effet est médié par une augmentation AMPc-dépendante de la capacité oxydative des mitochondries, conduisant à une augmentation du ratio ATP/ADP puis à un afflux intracellulaire de Ca 2+ favorisant la sécrétion de GLP- 1. Le rôle de TGR5 dans l homéostasie du glucose a été confirmé in vivo en utilisant des souris transgéniques, surexprimant TGR5. En effet, ces souris ont une amélioration de la tolérance au glucose en réponse à un régime riche en graisses par rapport aux souris contrôles. Cet effet n est pas lié à une moindre prise de poids, mais à une augmentation de la sécrétion de GLP-1. A l inverse, les souris invalidées pour TGR5 présentent une intolérance au glucose et sont incapables de libérer du GLP-1 en réponse à un traitement à un agoniste sélectif du TGR5. L ensemble de ces résultats démontre que les ABs stimulent la sécrétion de GLP-1 de façon dépendante de TGR5. De plus, le traitement par l agoniste du TGR5 (le 6-α-éthyl-23(S)-méthylcholic acid) protège les souris de la prise de poids induite par un régime riche en graisse via une augmentation de la dépense énergétique, diminue la stéatose et améliore la sensibilité à l insuline. Fig. 8 : Acides biliaires et dissipation de l énergie Selon l article de Watanabe et al., une partie des acides biliaires provenant de la réabsorption intestinale après un repas échappe à la capture hépatique. Chez les rongeurs, ils se lient à un récepteur couplé aux protéines G (TGR5) situé sur la membrane plasmique des adipocytes bruns. La production d AMPc stimule l expression d une iodothyronine désiodinase de type 2 qui augmente les concentrations intracellulaires de T3. Celles-ci stimulent alors le découplage mitochondrial par l intermédiaire de l UCP et la dissipation d énergie sous forme de chaleur. Chez l homme, un système identique pourrait permettre la dissipation de l énergie dans les cellules musculaires par un mécanisme dépendant de l hormone thyroïdienne T3, mais différent du système UCP et non encore totalement élucidé. Ferré P Quel avenir pour une modulation pharmacologique des acides biliaires et de leurs récepteurs chez l homme? Plusieurs études observationnelles suggèrent l existence d un lien entre le métabolisme des ABs et l homéostasie du glucose chez l homme. Sur le plan épidémiologique, on voit apparaître une augmentation de la fréquence de l IR et du DT2 chez les patients atteints de lithiases biliaires. L équipe de Cariou et al. (données non publiées) a démontré une association inverse entre les concentrations plasmatiques de CDCA et de CA avec l IR, évaluée au cours de clamps hyperinsulinémique-euglycémiques chez des sujets sains, obèses et DT2. Les résines chélatrices des acides biliaires La preuve d un rôle direct des ABs dans le métabolisme du glucose est venue de l observation de l effet hypoglycémiant des résines chélatrices des ABs. Les mécanismes moléculaires sous-tendant l effet hypoglycémiant des résines sont complexes et imparfaitement élucidés, impliquant à la fois une 7/8

8 amélioration de l IR et une stimulation de l insulinosécrétion. Il est intéressant de souligner qu une étude vient de démontrer que l administration de colesevelam (WelChol ) augmentait la sécrétion de GLP-1 chez la souris. Les agonistes de FXR et TGR5 A travers les différents modèles animaux qui ont été utilisés, il apparaît clairement une action bénéfique de l activation de FXR sur les différents aspects du syndrome métabolique et de ses pathologies associées. FXR agit principalement au niveau du foie, et sa particularité à diminuer les TG plasmatiques, mais aussi intra-hépatiques, permet de prévenir la stéatose hépatique. Ajouté à cela, nombre de données suggèrent un effet anti-inflammatoire de FXR, empêchant ainsi l évolution de la maladie vers la stéatohépatite. L expression de FXR est détectée dans le tissu adipeux et la paroi vasculaire. Les agonistes de TGR5 ont un potentiel de développement intéressant de part la nature membranaire de leur récepteur rendant la chimie des agonistes plus accessible. Même s il n existe pas encore de données disponibles chez l homme, certaines observations valident l hypothèse du lien TGR5-GLP- 1. Ainsi, il semble que les concentrations plasmatiques d ABs augmentent après une chirurgie bariatrique et que cette augmentation est significativement corrélée avec l augmentation des concentrations de GLP-1 en post-opératoire. Les prochaines années nous diront si la modulation pharmacologique, voire nutritionnelle, des ABs et de leurs récepteurs représente une perspective d avancée pour le traitement du DT2. - Cariou et al. Médecine Clinique endocrinologie et diabète 2010 ; Souidi et al. Gastroenterol. Clin. Biol ; 25 : Ferré P. M/S ; 4(22) : Watanabe et al. Nature 2006 ; 439 : /8