Du bon usage des psychotropes

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1 Du bon usage des psychotropes

2 Aspect général Le bon usage des psychotropes passe par : L utilisation des molécules en fonction de leurs indications, de leurs profils d action : Quels critères de choix? La prise en compte de la balance bénéfice/risque Quels risques associés aux thérapeutiques? L optimisation des doses employées : Quel est l apport de la pharmacocinétique?

3 Antidépresseurs

4 Contexte : La France est-elle le plus grand pays consommateur d'antidépresseurs dans le monde? Rapport Legrain (1990): La consommation de psychotropes est très supérieure en France aux autres pays occidentaux (rapport 5 pour 2)

5 Consommation de psychotropes Estimation du nombre d'usagers de médicaments psychotropes en France métropolitaine parmi les ans : Expérimentateur : 8,9 millions Réguliers : 3,8 millions 37 % disent avoir déjàpris un médicament psychotrope au cours de leur vie 19 % disent avoir pris au cours de l année écoulée. Source : OFDT 2009

6 Consommation de psychotropes Femmes vs hommes : 45 % vs 28 % au cours de la vie 24 % vs 14 % au cours de l année Au cours de l année: Anxiolytiques : 7 % Somnifères : 7 % Antidépresseurs : 6 % Les consommations augmentent avec l âge: les somnifères croissent continûment jusqu à 75 ans Antidépresseurs et anxiolytiques présentent un recul au-delàde 55 ans. Source : OFDT 2009

7 Etudes de consommation d AD en population générale Rouillon et al (1996): Prévalence ponctuelle : 2,75% de la population 65% des cas dans l AMM Oliéet al (2002) Prévalence ponctuelle : 3,5% de la population (3 femmes/1 homme) 54% des cas dans l AMM

8 Une consommation qui augmente La consommation augmente depuis la fin des années 70: - Meilleur diagnostic? -Arrivée de nouvelles classes et de nouvelles molécules -Augmentation de la prévalence de la dépression -Nouvelles indications

9 Chez nos voisins: Evolution de la prescription des AD dans le temps au Royaume Unidans la dépression patients présentent un premieredm entre 1993 et 2005, (79.4%) reçoivent des AD dans la première année de diagnostic (UK) L augmentation globale serait liée àune augmentation légère (en nombre) des traitements au long cours En France, pas de données comparable Total number of antidepressant prescription days over five yearsfrom first diagnosis for the five treatment pattern groups Moore M et al (2009)

10 Les AD sont ils vraiment efficaces?

11 Variabilité de l effet en fonction de l intensité initiale de la dépression 35 études/n = 5133 Kirsch et al (2008)

12 Variabilité de l effet en fonction de l intensité initiale de la dépression 35 études/n = 5133 Kirsch et al (2008)

13 Variabilité de l effet en fonction de l intensité initiale de la dépression 6 études/718 patients Evaluation Hamilton Depression Jay et al (2010)

14 Au total Augmentation de la prescription pourrait être liée : À l augmentation de la durée des traitements A l utilisation y compris dans les formes les moins sévères

15 Modalités de prescription

16 Prescription des AD en Europe Classe d AD Etude FINDER 6 mois, observationnelle, multicentrique 12 pays : Autriche, Belgique, France, Allemagne, Irlande, Italie, Pays-Bas, Norvège, Portugal, Suède, Suisse, Grande-Bretagne (n= 3468) Bauer et al (2008)

17 Prescription des AD en Europe Dose Discordance des doses entre pratique de MG et pratique spécialisée Bauer et al (2008)

18 Prescription des AD en Europe Pattern Caractéristiques associées à la prescription d un SSRI : -TT antérieur -Âge du prescripteur -Âge du patient -Tabagisme -Niveau d éducation Bauer et al (2008)

19 Prescription des AD en Europe Pattern Caractéristiques associées à la prescription d une association: -TT antérieur -Âge du prescripteur -Sévérité de la pathologie Bauer et al (2008)

20 Les critères de choix d un AD en France en MG et en pratique psychiatrique L intensité de la dépression? En MG En pratique Psy Depont et al 2003 Rambelomanana et al 2006

21 Les connaissances et croyances concernant les AD Variables Groupe Moyenne SD p Durée d examen (mn) La prescription de BZD peut être suffisante àla prise en charge d un état dépressif (mm) 1 mois de traitement pas AD est suffisant pour un premier épisode dépressif (mm) Non Psychiatre Psychiatre Non Psychiatre Psychiatre Non Psychiatre Psychiatre 16,37 35,27 2,37 1,14 2,05 0,97 9,5 11 2,6 1,9 2,5 1,7 0,0001 0,02 0,009 Etude en population médicale hospitalière Schück et al (2000)

22 Au total Utilisation importante Fréquentes associations Efficacité sur les formes les plus sévères Critères de choix difficiles à comprendre Importance de l utilisation des recommandations professionnelles

23 Référentiel d auto évaluation HAS Questions posées Aspects cliniques : identification, sévérité, comorbidités Pas de critère de choix d un AD, mais importance du respect des modalités de prescription Information Stratégies thérapeutiques : choix, durée, posologie Approche psychothérapeutique

24 RPC Australiennes (Mahli 2009) Présente des critères de choix des AD en fonction de la balance efficacitétolérance (acronyme RATE : risk adherence tolerability - efficacy) Raisonnement par classe

25 Méta analyse concernant le choix des AD Cipriani et al (2009) : Méta analyse visant àcomparer 12 antidépresseurs de dernière génération sur 2 critères: Efficacité= taux de patients répondeurs à8 semaines (Réduction > 50% du score HAMD ou MADRS ou CGI) Acceptabilité= taux de drop-out (sortie d étude) (Quelle qu en soit la raison: effets II, manque d efficacité, perdu de vue ) Méthode : Analyse de 117 études comparatives randomisées ( patients) Evaluation de la probabilité que chaque ATD soit le 1 er, dans le top-2, le top-3 en efficacité que chaque ATD soit le 1 er, dans le top-2, le top-3 en acceptabilité Etude : Bupropion, Milnacipran, Citalopram, Mirtazapine, Duloxetine, Paroxetine, Escitalopram, Reboxetine, Fluoxetine, Sertraline, Fluvoxamine, Venlafaxine

26 Résultats : Efficacitéet tolérance en utilisant la Fluoxétine comme composé de référence Escitalopram et sertraline ont meilleur rapport efficacité/acceptabilité Sertraline pourrait être le meilleur choix si on tient aussi compte du coût Nécessité d une analyse médico-économique

27 Recommandations en cas de non réponse ou de réponse partielle à un premier traitement Première ligne Deuxième ligne Troisième ligne Switch vers une agent avec une évidence de supériorité Ajouter une autre agent Ajouter une autre agent Switch vers une agent avec une évidence de supériorité(mais limitations liée aux EI) Ajouter une autre agent Duloxetine (N2) Escitalopram (N1) Milnacipran (N2) Mirtazapine (N2) Sertraline (N1) Venlafaxine (N1) Aripiprazole (N1) Lithium (N1) Olanzapine (N1) Risperidone (N2) Bupropion (N2) Mirtazapine/mianserine (N2) Quetiapine (N2) T3 (N2) Autre AD (N3) Amitryptiline (N2) Clomipramine (N2) IMAO (N2) Buspirone (N2) Modafinil (N2) Stimulants (N3) Ziprasidone (N3) Durée avant réévaluation : réévaluation initiale dés la 2 ème semaine CANMAT 2009

28 Au total Qq critères de choix en fonction de la classe et de la molécule Utilisation des recomandations Importance des modalités d emploi

29 Les Antipsychotiques

30 Antipsychotiques de 1 ère et 2 ème génération en France 2004 Aripiprazole

31 Voies dopaminergiques principales

32 Quelques exemples de profils pharmacodynamiques Haloperidol Clozapine Quetiapine D 1 D4.2 D 2 5-HT 2A 5-HT 2C Risperidone Ziprasidone Aripiprazole Olanzapine 5-HT 1A 5-HT6 α1 α2 Musc H1 Affinités des antipsychotiques pour les différents types de récepteurs Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2): Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2): Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6): Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):

33 Choix des molécules

34 Classification de Bobon (étoile de Liège) Elle prend en compte 6 effets : Antimaniaque (AM ) Anti autistique (AA) Anti-ataraxique (AT) Anti délirant (AD) Effets adrénolytiques (AL) Effets extrapyramidaux (EP) Non opératoire car empirique mais fait une proposition différenciée Quel outil de choix?

35 Méta analyse de 239 publications concernant 150 études contrôlées en double aveugle (n=21 533). Haloperidol comme comparateur dans 95 études, chlorpromazine dans 28, perphenazine dans 5, fluphenazine dans 4, flupenthixol and perazine dans 3 pour chaque, thioridazine et levomepromazine dans deux pour chaque 4 études concernent des patients en premier épisode 121 (81%) études durent 12 semaines ou moins; 17 (11%) jusqu à6 mois; 12 (8%) plus de 6 mois. Durée moyenne de la maladie 11,8 ans Age moyen des patients 36,2 ans

36 Résultats Supérioritéde certains APIIG sur les symptômes : -positifs -négatifs - de dépression

37 Action sédative

38 Méta analyse de 293 publications portant sur 78 études avec 167 bras de traitement (n=13558) -9 études concernent l amisulpride, - 4 l aripiprazole, -28 la clozapine, - 48 l olanzapine, - 21 la quétiapine, - 44 la rispéridone, -2 le sertindole, - 9 la ziprasidone, -2 la zotepine.

39 Comparaisons deux àdeux Action sur le score global de la PANSS

40 Comparaisons deux àdeux Action sur les symptômes positifs

41 Comparaisons deux àdeux Action sur les symptômes négatifs

42 Critères de choix en fonction du profil d induction d EI métaboliques

43 Apport des méta analyses 48 études 105 bras de traitement

44 Poids

45 Cholestérol

46 Glycémie

47 Dose Quelle dose choisir? Comment l ajuster?

48 Affinitépour les récepteurs dopaminergiques Relation entre occupation des récepteurs D2 et concentration des antagonistes aux récepteurs D2 : Intervalle étroit entre efficacitéet toxicité comportementale

49 Dose Le % d occupation des récepteurs D2 suit dans une population donnée une répartition Gaussienne. Ceci justifie que l efficacitépour une dose donnée est très variable en fonction des individus Nécessité d un ajustement individuel basé sur : - L efficacité clinique - la tolérance neurologique et globale

50 Approche pharmacocinétique Il existe une grande variabilité interindividuelle des taux plasmatiques. De nombreux facteurs interfèrent Intérêt du monitoring des taux et de la détermination des taux-seuils (ex : olanzapine, clozapine)

51 Importance de l évaluation somatique Reste un problème de santépublique compte tenu de la mortalitéchez les patients souffrant de schizophrénie

52 Protocole de surveillance clinique et biologique Examen initial 1 mois 2 mois 3 mois Tous les 3 mois Tous les ans Tous les 5 ans ATCD personnels et familiaux X Poids, BMI X X X X X X Tour de taille X X Pression artérielle X X X Glycémie à jeun X X X Bilan lipidique X X X Consensus Development Conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 2004; 65(2):

53 Troubles anxieux