Médicaments et grossesse

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1 Médicaments et grossesse Dr Elisabeth ELEFANT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes Hôpital Armand Trousseau Pathologies maternelles et grossesse Séminaire de formation continue à destination des sages-femmes Paris, 4 avril 2013

2 Médicaments et grossesse : position du problème Surenchère d inquiétude depuis le drame du thalidomide interruptions de grossesse mauvaise prise en charge des patientes enceintes (sous-traitées) Inquiétude pas toujours appropriée le risque malformatif inquiète, mais le risque fœtal et/ou néonatal reste méconnu Consommation médicamenteuse en cours de grossesse prescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse) (Lacroix et al, 2000) automédication ( 30%) grossesses non planifiées ( 33%)

3 Spécificités pharmacologiques en cours de grossesse Le placenta Presque tous les médicaments passent le placenta Exceptions: héparine, insuline, interféron α (gros poids moléculaire) La mère Modifications paramètres pharmacologiques Voies métaboliques hépatiques modifiées: diminution concentrations plasmatiques (certains antidépressseurs, anticonvulsivants, méthadone ) Le nouveau-né Fonctions hépatiques et rénales immatures Liaison aux protéines plasmatiques moins grande Imprégnation médicamenteuse plus longue et parfois plus importante que l adulte

4 Nature des risques pendant la grossesse Pré-implantation Avant J6 Organogenèse 2 premiers mois Période fœtale 7 derniers mois Avant l accouchement Toute la grossesse Loi du tout ou rien : peu d échanges maternoembryonnaires (tenir compte T ½ élimination du médicament) Risque tératogène : mise en place de tous les organes (Valproate, AVK ) Risque fœtal : croissance et maturation histologique, enzymatique, fonctionnelle (AINS, IEC ) Risque néonatal : effet pharmacologique direct sur le nouveau-né (bêta-bloquants ) Risque de fausse couche ou mort foetale Risque à distance : cancérogenèse (distilbène), troubles du comportement (valproate)...

5 Nuancer le risque Fréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : 2 à 3% Le risque «zéro» n existe pas pour les malformations La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations, au pire 20 à 30% (isotrétinoïne et thalidomide) 5

6 Balance bénéfice/risque Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou foetotoxique mais sont indispensables à la mère Bénéfice maternel +++ Perte de chances si abstention thérapeutique Donc médicament «à risque» ne veut pas forcément dire «contre-indiqué» en cours de grossesse Possibilités de diagnostic prénatal 6

7 Médicaments en cours de grossesse : 1- Médicaments tératogènes A proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle Acide valproïque (Dépakine, Dépakote, Dépamide ) Antimitotiques : Méthotrexate, cyclophosphamide Isotrétinoïne par voie orale (Curacné ), Acitrétine (Soriatane ) Misoprostol (Cytotec ) Mycophénolate (Cellcept, Myfortic ) Thalidomide Utilisables en cours de grossesse en l absence d alternative thérapeutique plus sûre (avec diagnostic prénatal adapté) Autres anticonvulsivants : carbamazépine (Tégrétol ), épitomax (Topiramate ) Lithium Anticoagulants oraux (AVK) Carbimazole (Néomercazole )

8 Médicaments en cours de grossesse : 2- Médicaments foetotoxiques - contre-indiqués pendant la vie fœtale AINS et aspirine à posologie anti-inflammatoire IEC et antagonistes de l angiotensine II (sartans) - utilisables pendant la vie fœtale Psychotropes, immunosuppresseurs 3- Médicaments pour lesquels le recul est encore insuffisant pour statuer 4- Médicaments considérés comme utilisables en cours de grossesse (non tératogènes, non foetotoxiques)

9 Prescription en cours de grossesse : 4 conduites à tenir dans les RCP Utilisation possible ou envisageable fonction de la quantité et qualité des données humaines et de la période concernée par les données Utilisation à éviter par précaution données parcellaires mais pas d élément inquiétant Ne sont pas des contreindications Utilisation déconseillée suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer Utilisation contre-indiquée Risque prouvé chez l homme Si bénéfice maternel majeur sans alternative thérapeutique : Jamais contre-indiqué en cours de grossesse Contreindication

10 Traitement de pathologies courantes Douleur et inflammation Allergie

11 Antalgiques Palier 1 Paracétamol Palier 2 Codéine Peut être utilisée toute la grossesse Tramadol (Topalgic ) Palier 2 de 2 intention. Peu de données en cours de grossesse. Si prise chronique: Sd sevrage néonatal possible Palier 3 Morphine : prescription possible toute la grossesse Nombreuses données rassurantes en début de grossesse Syndrome de sevrage néonatal possible si traitement chronique : Dépression respiratoire si fortes doses juste avant ou pendant l accouchement

12 AINS (dont inhibiteurs COX-2) et aspirine 500 mg/j Peu de données en début de grossesse mais pas d inquiétude sur le plan malformatif, risque de fausse couche évoqué Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale : Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénale Parfois mort fœtale in utero (en particulier si la prise est proche de l accouchement) Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classe La maturation cardiaque et rénale commence pendant l organogenèse : attention aux prises chroniques avant 24 SA Avant 5 mois : éviter si possible d utiliser un AINS Après 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués même en prise ponctuelle y compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil, Nurofen ) quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)

13 Corticoïdes Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossesse quelles que soient la voie et la posologie Données début de grossesse Animal : effet tératogène en fonction des espèces Homme : pas d augmentation du risque malformatif global Risque fœtal et néonatal (voie générale) Risque de RCIU évoqué en cas de prise chronique Insuffisance surrénalienne aiguë néonatale exceptionnelle Voie générale Préférer prednisone (Cortancyl ), prednisolone (Solupred ), méthylprednisolone (Solumédrol ) Si traitement en fin de grossesse, surveillance poids, diurèse, glycémie du nouveau-né Voie locale : inhalée, cutanée Passage systémique faible Inhalés : béclométhasone (Bécotide ), budésonide (Pulmicort ), fluticasone (Flixotide ): prescrition possible Pas de précaution particulière c/o nouveau-né

14 Antihistaminiques H1 Peuvent être prescrits toute la grossesse: Données cliniques très nombreuses et rassurantes Fexofénadine (Telfast ) Cétirizine (Virlix ) Lévocétirizine (Xyzall ) Loratadine (Clarityne ) Desloratadine (Aerius ) Antihistaminiques atropiniques et sédatifs Prudence en fin de grossesse Polaramine, Atarax

15 Infectieux Fluoroquinolones Infection urinaire basse Divers Mycose vaginale 15

16 Fluoroquinolones (FQ) (1) Animal Pas d effet malformatif avec les FQ Effet sur le cartilage articulaire uniquement en exposition postnatale Pas décrit lors de l administration pendant la gestation Données cliniques Données plus nombreuses avec norfloxacine et ciprofloxacine Ciprofloxacine (Ciflox ): ~700 grossesses au 1er trimestre: pas d du taux de malformations ~ 200 grossesses 2ème trimestre et/ou 3ème trimestre: pas d effet foetal ou néonatal particulier Pas d atteinte fœtale articulaire décrite en transplacentaire (quelle que soit la FQ) 16

17 Fluoroquinolones (FQ) (2) En pratique Pas d inquiétude si exposition à une FQ en début de grossesse Prescription : Ciprofloxacine (Ciflox ) : prescription possible quel que soit le terme de la grossesse 2 ème intention : ofloxacine (Oflocet ), lévofloxacine (Tavanic ) 3 ème intention : moxifloxacine (Izilox ), péfloxacine (Péflacine ) Pas de problème par voie auriculaire et oculaire 17

18 Traitement de l infection urinaire basse ECBU avant la mise sous traitement et 8-10 jours après la fin du traitement Avant résultats ECBU ATB probabilistes les mieux évalués quel que soit le terme de grossesse Avec l antibiogramme Céfixime (Oroken ) usage répandu, pas d inquiétude Si ne convient pas: Nitrofurantoïne (Furadantine ) données nombreuses et recul très important en traitement aigu Bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin, ) Norfloxacine (Noroxine ) Ciprofloxacine (Ciflox ) Cotrimoxazole (Bactrim ) : données nombreuses doublement du risque malformatif global avec en particulier anomalies de fermeture du tube neural et cardiopathies - à confirmer utilisation possible après 10 SA Fosfomycine (Monuril ): données peu nombreuses mais rien d inquiétant 18

19 Mycose vaginale Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs Antifongiques locaux les mieux évalués en cours de grossesse imidazolés possibles quel que soit le terme Miconazole (Daktarin ) Données très nombreuses et rassurantes Econazole (Pévaryl ) Données nombreuses et rassurantes Autres imidazolés possibles si bénéfice thérapeutique Fluconazole (Béagyne, Triflucan ) possible en prise unique de 150 mg quel que soit le terme Données très nombreuses et rassurantes pour un traitement bref (dose unique 150 mg) Plusieurs cas-isolés de malformations pour traitement de plusieurs mois > mg/j

20 Gastro-entérologie Nausées, vomissements RGO Hémorroïdes 20

21 Nausées, vomissements Doxylamine (Donormyl ) Le mieux connu des antiémétiques en début de grossesse Données très nombreuses (plusieurs milliers de grossesses) Métoclopramide (Primpéran ) Ondensétron (Zophren ) Prescription possible si doxylamine ne convient pas Métopimazine (Vogalène ) Dompéridone (Motilium ) Envisageables quel que soit le terme, si les précédents sont inefficaces ou mal tolérés

22 Reflux gastro-oesophagien Pansements gastro-intestinaux Pas d absorption intestinale : Argile (Smecta ) Diméticone (Polysilane ) Antiacides Alginates (Gaviscon ) Sels aluminium et magnésium (Maalox ) : absorption négligeable à doses usuelles Antihistaminiques H2 Ranitidine (Raniplex ) Inhibiteurs de la pompe à protons Oméprazole (Mopral ) et ésoméprazole (Inexium )

23 Hémorroïdes Mesures hygiéno-diététiques et traitement de la constipation Aucune étude ne valide l efficacité des traitements locaux Éviter les associations multiples Proposer en cure courte corticoïde et/ou anesthésique local Titanoréïne ± lidocaïne Déliproct, Ultraproct Traitements par voie générale Pas d AINS Éventuellement en cure courte : Veinotoniques : diosmine (Daflon, Diovenor ) Quelques petites séries aux 2 ème et 3 ème trimestres Corticoïdes

24 Divers Hypnotiques Huiles essentielles, phytothérapie 24

25 Hypnotiques Recommandations générales : Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs Un traitement hypnotique doit être aussi bref que possible En 1 ère intention : doxylamine (Donormyl ) hypnotique le mieux connu en cours de grossesse En 2 ème intention: zolpidem (Stilnox ) ou zopiclone (Imovane ) Anxiété anxiolytique : oxazepam (Seresta )

26 Phytothérapie, Huiles essentielles Contiennent des produits actifs non dénuées d effets indésirables et d interactions Phytothérapie sédative : si sédation maternelle risque de sédation de l enfant Huiles essentielles : parfois présence de dérivés terpéniques qui ont des propriétés convulsivantes à fortes doses (pin, menthe, romarin, eucalyptus) Millepertuis : diminution de l effet des oestroprogestatifs Aucune information sur la composition exacte des produits (dépend de l origine des plantes, techniques d extraction ), ni sur leur pharmacocinétique Evaluation du bénéfice/risque non applicable : Le plus souvent pas d étude d efficacité : «Traditionnellement utilisé dans» Le plus souvent pas d étude de toxicité (ni clinique, ni expérimentale) : Quand études de reprotoxicité présentes, rarement complètes et utilisables (cf. gingembre) Généralement aucune donnée publiée sur des femmes enceintes ou allaitantes Recul d utilisation probable, et pas d effet inquiétant signalé à ce jour

27 Phytothérapie, Huiles essentielles En pratique : Le plus souvent rassurer quant au risque malformatif en cas d exposition en début de grossesse Pas de contre-indication, mais y a-t-il une réelle indication? Souvent il existe des alternatives mieux évaluées en cours de grossesse Pas d automédication

28 En pratique Les médicaments «dangereux» sont peu nombreux en cours de grossesse Médicament «à risque» «contre-indiqué» Ne pas sous-traiter les femmes enceintes Perte de chances Découverte d une grossesse pendant un traitement ne pas céder à l affolement ne pas arrêter brutalement un traitement chronique sauf isotrétinoïne, acide valproïque, méthotrexate prendre son temps pour faire le point sur la situation actuelle (risque encouru et dépistage possible) et future (alternatives thérapeutiques envisageables)

29 Où trouver des informations sur médicaments et grossesse? Informations Ansm Travail du groupe «Reproduction, Grossesse et Allaitement» Centres régionaux de pharmacovigilance Bases de données (Micromedex, Reprorisk, Motherisk..) Laboratoires pharmaceutiques Le CRAT

30 Où trouver des informations sur médicaments et grossesse/allaitement? Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Information téléphonique réservée au corps médical Tel Fax : (du lundi au vendredi) Site internet accès libre et gratuit Hôpital Armand Trousseau. Paris. Service de Génétique et l Embryologie médicales

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