GROSSESSE ET TRAITEMENTS DU

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1 GROSSESSE ET TRAITEMENTS DU PSORIASIS Dr Elisabeth ELEFANT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand Trousseau 5 ème Journée scientifique annuelle du Groupe de Recherche sur le Psoriasis. Paris, 10 octobre 2011.

2 Médicaments et grossesse: position du problème Surenchère d inquiétude depuis le thalidomide arrêt intempestif des traitements (décompensation de la pathologie en cours de grossesse) interruptions de grossesse injustifiées mauvaise prise en charge de patientes enceintes (sous-traitées)

3 Spécificités pharmacologiques en cours de grossesse Le placenta N est pas une barrière Presque tous les médicaments passent le placenta Exceptions: héparine, insuline, interféron α (gros poids moléculaire) Le nouveau-né Fonctions hépatiques et rénales immatures T ½ élimination plasmatique plus longue que chez l adulte Liaison aux protéines plasmatiques moins grande fraction libre du médicament plus élevée

4 La nature du risque varie selon la période de grossesse Risque tératogène Malformatif au sens classique (morphotératogène) Période à risque : 2 premiers mois de grossesse Calendrier embryogenèse très précis Tenir compte de la demi-vie d élimination du médicament Risque foetotoxique et/ou néonatal Action toxique sur le développement ou la maturation fœtale (AINS) Action pharmacologique du traitement maternel pris avant l accouchement sur le nouveau-né (ex: Remicade ) Période à risque : 7 derniers mois de grossesse Risque à distance Cancérogenèse, troubles du comportement (Dépakine ) Période à risque : toute la grossesse

5 Nuancer le risque Fréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : 2 à 3% Risque «zéro» n existe pas pour les malformations La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations, au pire 20 à 30% (Roaccutane et thalidomide)

6 Balance bénéfice/risque Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou foetotoxique mais sont indispensables à la mère Bénéfice maternel +++ Perte de chances si abstention thérapeutique Donc médicament «à risque» ne veut pas forcément dire «contre-indiqué» en cours de grossesse Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d éventuelles anomalies en cours de grossesse

7 Prescription en cours de grossesse : 4 conduites à tenir dans le Vidal Utilisation possible ou envisageable fonction de la quantité et qualité des données humaines et de la période concernée par les données Utilisation à éviter par précaution données parcellaires mais pas d élément inquiétant Ne sont pas des contreindications Utilisation déconseillée suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer Contreindication Utilisation contre-indiquée Risque prouvé chez l homme Si bénéfice maternel ++ (médicament indispensable sans alternative thérapeutique) : jamais contre-indiqué en cours de grossesse diagnostic anténatal est proposé (lithium, anticonvulsivants, AVK )

8 Classes pharmacothérapeutiques abordées Biothérapies Méthotrexate Ciclosporine Puvathérapie Corticoïdes Traitements locaux Acitrétine

9 Anti-TNFα Infliximab (Remicade ): IV, ½ vie 10 jours Etanercept (Enbrel ): SC, ½ vie 3 jours Adalimumab (Humira ): SC, ½ vie 15 jours Effets indésirables: infectieux ± allergiques Pas mutagènes, pas tératogènes chez l animal

10 Anti-TNFα: aspect malformatif 930 grossesses exposées à l infliximab au 1 er trimestre, pas de risque malformatif particulier (, Schnitzler 2011, Verstappen 2011). 185 grossesses exposées au 1 trimestre à l étanercept et à l adalimumab, pas d alerte retenue à ce jour (,Schnitzler 2011, Verstappen 2011), syndrome «VACTERL» évoqué sur 2 observations avec étanercept (Carter 2006 et 2009) biais ne permettent pas de confirmer cette association (Koren 2009)

11 Anti-TNFα: aspect foetal (1) Passage placentaire : Infliximab : [cc néonatales] [ cc maternelles] (Zelinkova 2011) détecté chez les enfants jusqu à 6 mois après la naissance (Mahadevan 2007) Etanercept : passage faible, [cc au cordon] <8% [cc maternelles] 2 dosages (Murashima 2009, Berthelsen, 2010) Adalimumab : pas de donnée

12 Anti-TNFα: aspect foetal (2) Traitements après 1 er trimestre: 40 aine d observations dont une 20 aine avec infliximab Pas d effet foetotoxique ou néonatal observé

13 Anti-TNFα en pratique (1) Grossesse découverte sous anti-tnfα Pas d inquiétude majeure, pas d interruption de grossesse Evaluer alternatives thérapeutiques Si arrêt impossible: surveillance infectieuse en cours de grossesse : CMV, listériose, toxoplasmose ce d autant que les anti-tnfα peuvent masquer la fièvre +++ programmer une dernière administration au début du 3 trimestre pour infliximab et adalimumab en particulier (longue demi-vie ) prise en charge néonatale adaptée (immunologique et vaccins vivants)

14 Anti-TNFα en pratique (2) Désir de grossesse Ré-évaluer bien-fondé de la poursuite du traitement en cours de grossesse Si traitement nécessaire: poursuite possible jusqu à la conception Si poursuite indispensable, étudier meilleur choix (infliximab ou étanercept) : Passage placentaire faible pour l étanercept (< 8% vs. 100%) ½ vie d élimination plus courte pour l étanercept (3 jours vs. 10 jours) Recul plus important avec l infliximab (un millier vs près de 200)

15 Anti-TNFα et post-partum Les enfants de mères traitées par infliximab (Remicade ) au cours du 3ème trimestre de la grossesse sont considérés comme immunodéprimés pendant les six 1ers mois de vie. Un enfant (non allaité) dont la mère a été traitée pendant toute la grossesse par infliximab (10 mg toutes les 8 semaines) est décédé à 4,5 mois d une BCGite disséminée après avoir été vacciné à 3 mois (Cheent 2010) Le protocole vaccinal pour les vaccins vivants doit être adapté chez tous les enfants de mère traitée en cours de grossesse. 15

16 Anti-TNFα et allaitement L infliximab est indétectable dans le lait (7 dosages) et dans le sang d enfants allaités (n=3) par des mères traitées. 8 enfants suivis vont bien. L étanercept passe très faiblement dans le lait (< 2% sur 4 dosages) et est indétectable dans le sang des enfants allaités (n=2). 8 enfants suivis vont bien. Il n y a quasiment aucune donnée avec l adalimumab (Humira ) en cours d allaitement (< 0.7% sur 1 dosage dans le lait, pas de recherche dans le sang d enfants allaités, 3 enfants vont bien). 16

17 Anti-TNFα exposition paternelle Anti-TNFα: pas mutagènes sur les tests précliniques. Un effet sur le matériel génétique du spermatozoïde fécondant n est donc pas attendu Grossesses conçues par des hommes traités: Infliximab : une vingtaine Adalimumab: 1 grossesse Etanercept : 1 grossesse Un anti-tnfα peut être poursuivi chez un homme qui désire concevoir. En cas de conception sous traitement paternel par anti-tnfα : Rassurer le couple quant aux conséquences du traitement paternel. Surveillance et prise en charge usuelles de la grossesse.

18 Ustekinumab (Stelara ) Anticorps monoclonal inhibiteur IL-12 et IL-23 (IgG1) Demi-vie médiane 3 semaines SC: 2 injections à 4 semaines puis toutes les 12 semaines Pas d étude de carcinogenèse Chez le singe 100 fois pics plasmatiques cliniques: pas tératogène, passe le placenta, pas d atteinte lymphocytes T et B chez les petits Pas de données humaines publiées 1 exposition à 2 SA au CRAT, grossesse en cours

19 Méthotrexate Antimétabolite: antifolinique dérivé méthylé de l aminoptérine, analogue de l acide folique. Elimination T1/2 : 3 à 4 h Accumulation intracellulaire (complexes polyglutamates) inhibition de croissance cellulaire malgré disparition MTX dans le milieu de culture Tératogène sur plusieurs espèces et mutagène chez l animal in vitro et in vivo, et in vitro sur cellules humaines. Carcinogenèse : pas clairement établie PM : 454 Da

20 Méthotrexate Une trentaine d enfants ou fœtus malformés Dysmorphie faciale nez : ensellure nasale large pointe nez large menton : micrognathisme yeux : hypertélorisme anomalies fentes palpébrales épicanthus Anomalies du crâne crâniosténoses Anomalies squelettiques réductions ou hypoplasies syndactylies clinodactylies Cardiopathies Hypotrophie oreilles basses

21 D après Aftimos S. 2009

22 Méthotrexate Contexte IVG, psoriasis ou polyarthrite rhumatoïde, cancer, GEU Période critique Pas précise 4 SA et 6 j 13 SA et 5 j (Krähnemann 2002 et Bawle 1998) Posologie à risque Plus petite dose avec malformations : 2 x 7.5 mg en tout sur 2 jours = 15 mg à 5 1/2 SA. Psoriasis (N Guyen 2002)

23 Méthotrexate Une quarantaine d enfants normaux exposés au 1er trimestre indications non cancérologiques (75%): polyarthrites rhumatoïdes, psoriasis indications cancérologiques (1/4): cancer du sein, LAL, LAM

24 Méthotrexate Conclusion Effet tératogène réel dans l espèce humaine Fréquence impossible à chiffrer Pas de dose seuil déterminable, ni de période critique Contraception efficace requise pendant toute la durée du traitement

25 Méthotrexate Délai à respecter avant une conception chez une femme traitée Demi-vie d élimination plasmatique: entre 3 et 4 heures Après 5 demi-vies, élimination plasmatique considérée comme complète environ une 20 aine d heures Théorie: conception possible une journée après fin du méthotrexate Pratique: poursuivre contraception efficace jusqu à la fin du traitement et conception possible dès l arrêt de la contraception.

26 Ciclosporine (Neoral, Sandimum ) Inhibiteur réactions à médiation cellulaire et inhibition production et libération lymphokines Effets indésirables surtout rénaux: insuffisance rénale, HTA Pas mutagène ni tératogène chez l animal Lésions histologiques rénales à distance de la naissance chez lapins exposés in utero (10 mg/kg/j) Passage placentaire assez faible chez l homme: 5 à 20% (Bourget 1990)

27 Ciclosporine (Neoral, Sandimum ) Traitement au 1 trimestre: Pas d augmentation des malformations sur plus de mille patientes exposées (Bar Oz 2001, Al-Khader 2004) Traitement au-delà du 1 trimestre: Risque accru d infections materno-fœtales (CMV) Aucune répercussion rénale sur plus d une centaine d enfants exposés in utero Aucune conséquence hématologique néonatale RCIU, HTA, pré-éclampsies +++ (rôle de pathologie maternelle) Immunosuppresseur intéressant en cours de grossesse

28 PUVAthérapie UVA Ne pénètrent que jusqu au derme : n atteignent pas le fœtus Méthoxsalène (Méladinine ) En présence d UVA, se fixe sur la molécule d ADN et entraine des anomalies de l ADN et de sa réplication Non tératogène chez l animal Peu de données cliniques : 60 enfants exposés à la PUVAthérapie en début de grossesse (3 études) sans malformation En pratique : Envisager une alternative thérapeutique en cours de grossesse, et si possible avant la conception (UVB possibles) Rassurer en cas d exposition en début de grossesse 28

29 Corticoïdes Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossesse quelles que soient la voie d administration et la posologie Aspect malformatif Pas d augmentation du risque malformatif global Fentes faciales évoquées, mais données douteuses Voie générale Préférer prednisone (Cortancyl ), prednisolone (Solupred ), méthylprednisolone (Solumédrol ) Si traitement en fin de grossesse, surveillance poids, diurèse, glycémie du nouveau-né Aspect fœtal et néonatal (voie générale) Risque de RCIU évoqué en cas de prise chronique Insuffisance surrénalienne aiguë néonatale exceptionnelle (maturation pulmonaire fœtale) Voie locale : cutanée Passage systémique faible Pas de précaution particulière c/o nouveau-né

30 Tazarotène (Zorac ) Rétinoïde acétylénique. Indication: psoriasis en plaques, léger à modéré, sur 10 % de la surface corporelle au maximum Prodrogue, rapidement convertie en forme active: ac. tazaroténique biodisponibilité : environ 5 % (si surface traitée < 10% de SC) concentration plasmatique reste très faible en pratique, mais proportionnelle à la quantité (surface traitée) si surface traitée >20%: cc plasmatiques identiques aux cc tératogènes chez l animal pas d accumulation dans plasma ou tissu graisseux demi-vie plasmatique :18h 30

31 Tazarotène (Zorac ) Pas de grossesse exposée publiée en dehors de 6 survenues au cours des essais cliniques (6 enfants normaux - pas de détail sur quantité utilisée et date d exposition) Données précliniques Par voie cutanée : pas d effet tératogène (lapin, rat) Par voie orale: effet tératogène (fentes palatines, spina bifida, cardiopathies, anomalies crâne et oreilles) Conclusion Ne pas inquiéter si découverte d une grossesse en cours de traitement respectant l AMM (surface traitée inférieure à 10% de la SC) Arrêter le traitement, prévoir une échographie de bonne qualité (voire orientée sur organes cibles des rétinoïdes par voie orale) 31

32 Calcipotriol (Daivonex, Daivobet [+bétaméthasone]) Dérivé de vitamine D3 Indication : psoriasis, avec limitation de la quantité à utiliser et de la surface à traiter 5 mg de calcipotriol par semaine 30% (Daivobet ) à 40% (Daivonex ) de surface corporelle Passage systémique faible (1 à 6%) et sans conséquence sur métabolisme phosphocalcique dans les conditions prévues par AMM (activité sur ce métabolisme semble plus faible que celle du calcitriol) Pas de donnée publiée chez la femme enceinte Chez l animal (voie SC): ni tératogène ni fœtotoxique 32

33 Calcitriol (Silkis ) 1,25(OH) 2 D3 Indication : psoriasis, avec limitation de la quantité et de la surface à traiter 90 µg de calcitriol par jour (30 g de pommade) 35% de la surface corporelle Passage systémique 10% : sans conséquence sur métabolisme phosphocalcique dans les conditions prévues par AMM (concentration plasmatique < au seuil de détection chez la plupart des patients) Vitamine D: anomalies chez l animal en hypervitaminose D (diminution de l ossification, sténose aortique supra-valvulaire) chez l être humain pas d effet tératogène ou fœtotoxique, en l absence d hypervitaminose 33

34 En pratique: dérivés de vitamine D3 Rassurer si découverte d une grossesse en cours de traitement Poursuite du traitement envisageable en préférant le calcipotriol (Daivonex ) / calcitriol (Silkis ) (passage cutané plus faible et moins d effet sur métabolisme phosphocalcique) en respectant les conditions usuelles d utilisation aucune donnée sur tacalcitol (Apsor ) 34

35 Acitrétine (Soriatane ) Métabolite principal de l étrétinate, mais demi-vie d élimination beaucoup plus brève : 60 heures vs 80 à 100 jours. Indications : psoriasis sévère, maladie de Darier, kératodermies palmoplantaires sévères. Transformation en étrétinate dans le foie en présence d alcool. Pas de stockage de l acitrétine à la différence de l étrétinate (dans le tissu graisseux).

36 Acitrétine (Soriatane ) 3 cas isolés de malformations (grossesses survenues pendant le traitement ou dans les 2 ans suivant son arrêt) : anomalies des extrémités (absence de doigts, de phalanges, contractures, synostoses), des oreilles (microtie, agénésie du CAE, bourgeons pré-tragiens, hypoplasie de la face (mandibule et maxillaire sup.). 50 mg/j de Soriatane jusqu à 13 SA pour kératodermie palmoplantaire épidermolytique (Die Smulders et coll 1995). dysmorphie faciale, surdité neurosensorielle bilatérale, microcéphalie et retard psychomoteur, CIA résolutive. 10 mg/j jusqu à 10 SA pour maladie de Darier (Barbero 2004). 1 cryptorchidie sur 44 enfants vivants conçus dans les 2 ans après l arrêt du traitement (Maradit 1999).

37 Acitrétine (Soriatane ) Contraception efficace recommandée pendant toute la durée du traitement et 2 ans après la fin du traitement. Eviter la prise d alcool pendant la durée du traitement (éviter transformation en étrétinate)

38 Le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes - CRAT- Hôpital Trousseau