L ULCERE GASTRIQUE DU CHEVAL ET SES TRAITEMENTS

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1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE PHARMACIE ANNEE 2006 N 41 THESE pour le DIPLÔME D ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE par Marie ILLEGEMS Présentée et soutenue publiquement le 28 septembre 2006 L ULCERE GASTRIQUE DU CHEVAL ET SES TRAITEMENTS Président : Membres du jury : Monsieur François LANG, Professeur de Pharmacologie Monsieur Marc LE BORGNE, Maître de conférences de Chimie Thérapeutique Monsieur Jean-Paul DORCKEL, Pharmacien Madame Anne Véronique DELAUNAY, Vétérinaire

2 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION...3 PARTIE I _ PHYSIOLOGIE DIGESTIVE DU CHEVAL...9 I. La digestion du cheval : bref aperçu La cavité buccale L œsophage L estomac L intestin grêle Le gros intestin : caecum et côlon Le rectum et l anus...11 II. Anatomie de l estomac Conformation extérieure Conformation intérieure La paroi gastrique...14 III. Le fonctionnement de l estomac : les particularités du cheval...17 IV. La sécrétion gastrique...18 A. Les glandes de l estomac...18 B. Les substances sécrétées...19 V. Les moyens de protection de la muqueuse gastrique...26 A. La vascularisation...26 B. Les défenses de la muqueuse glandulaire...27 C. Les particularités de la muqueuse non glandulaire...30 D. Le surfactant gastrique...31 PARTIE II _ PHYSIOPATHOLOGIE DE L ULCERE...32 I. Introduction...33 II. L épidémiologie des ulcères Prévalence Classification / Description...35 III. Les signes cliniques La forme subclinique La forme clinique Les ulcères perforants La douleur abdominale...41 IV. Moyens diagnostics La gastroscopie La radiographie La scintigraphie La laparotomie exploratrice Les futurs outils diagnostiques...48 V. LES FACTEURS FAVORISANTS Les AINS Le stress L activité physique Helicobacter pylori L influence de l alimentation Les facteurs influant sur la vidange gastrique Le reflux duodénal Au...64 tres hypothèses...64 PARTIE III _ LES TRAITEMENTS...65 I. Introduction...66 II. Les anti-sécrétoires Les antagonistes histaminiques de type

3 2. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) GastroGard UlcerGard Comparaisons entre les IPP et les anti H III. Les anti-acides Le sucralfate Les analogues de la prostaglandine Le bismuth Hydroxyde d aluminium et de magnésium : Maalox...89 IV. Bilan entre anti-sécrétoires et anti-acides...90 V. Les nutricaments Pronutrin (Boehringer) Ekygard (Audevard)...93 VI. Conséquences d un traitement anti-ulcéreux à long terme...94 VII. Prévention...95 PARTIE IV. AVIS DES PROFESSIONNELS SUR L EFFICACITE DES TRAITEMENTS ANTI- ULCEREUX : REALITES DU TERRAIN...96 I. Introduction...97 II. L avis du vétérinaire...98 III. L avis de l éleveur et de l entraîneur ANNEXE ANNEXE ANNEXE ABREVIATIONS EMPLOYEES LEXIQUE LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX BIBLIOGRAPHIE

4 INTRODUCTION Le cheval fait partie de notre vie depuis des siècles. Autrefois, il était indispensable au fonctionnement même de notre société. Tout d abord chassé, puis domestiqué, il a été, tour à tour, utilisé comme moyen de transport, outil agricole, allié de champ de bataille... Sa place a évolué petit à petit. N étant plus d usage indispensable, il est devenu un objet de loisir et de compétition ; c est même parfois un athlète à part entière, que ce soit au niveau des sports équestres, ou dans le monde des courses. A force de sélections de lignées pures, mais aussi parfois de croisements, l homme a créé de nombreuses races de chevaux, pour chacune des utilisations qu il souhaitait : cheval de course, de dressage, de saut d obstacles, de randonnée, d attelage, etc. La vie du cheval du XXI ème siècle est désormais très éloignée de ses origines naturelles. Toutes ces modifications ont eu des répercussions importantes sur la physiologie de son organisme. Le cheval a parfois réussi à s adapter aux contraintes que l homme lui imposait, mais parfois il en subit les conséquences. C est pourquoi, on peut observer, chez le cheval domestique, des pathologies qui n existent pas chez ses rares homologues encore sauvages. L ulcère gastrique est l une de ces pathologies. Cette affection était encore peu connue il y a une dizaine d années ; non pas que son incidence ait augmenté, mais parce qu elle était sous diagnostiquée, faute de connaissances et de moyens techniques. Aujourd hui, la démographie de l ulcère explose. La science cherche à découvrir les thérapeutiques les plus adaptées, car si ce syndrome peut parfois se révéler bénin, il peut aussi, dans certains cas, entraîner la mort de l animal. La première partie de ce travail est consacrée à l anatomie du cheval afin d y découvrir les similitudes par rapport à l homme, mais aussi les particularités de cette espèce. Dans une deuxième partie sera abordée la physiopathologie de l ulcère : description, classification, mais surtout les causes d apparition et les facteurs favorisants. Dans un troisième temps, un condensé des traitements, actuellement disponibles, sera réalisé, aussi bien au niveau du marché français, qu à l étranger. Ce récapitulatif a pour but de permettre de comparer les différentes thérapeutiques entre elles. 3

5 Enfin, quelques professionnels de la filière cheval ont été interrogés sur leurs opinions vis-à-vis de ces traitements, afin d en obtenir une critique constructive. Fan Idole Jag de Bellouet Al Capone II (2 ème du Prix d Amérique 2001) (Gagnant du Prix d Amérique 2005) (7 fois vainqueurs du Prix La Haie Jousselin) Dalakhani (Vainqueur de l Arc de Triomphe 2003) Un Crin d Or (Gagnant du Derby International d Arcachon) 4

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8 Endurance 90km Jumping : Cycle Classique 6 ans A 7

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10 PARTIE I _ PHYSIOLOGIE DIGESTIVE DU CHEVAL I. LA DIGESTION DU CHEVAL : BREF APERÇU Le cheval fait partie de la famille des grands herbivores monogastriques. Son appareil digestif est particulièrement volumineux, puisqu il mesure plus de 30 mètres de long. Il se divise de la façon suivante 1 : Figure 1_ Le tube digestif du cheval : vue d ensemble. 1. La cavité buccale Avec des lèvres très sensibles et mobiles, le cheval peut trier et sélectionner chaque brin d herbe, avec l aide également de longs poils tactiles présents sur les lèvres supérieure et inférieure. Les aliments ainsi ingérés sont minutieusement broyés et se mélangent à la salive produite en quantité importante, jusqu à 50 litres par jour. Cette mastication est essentielle, car le cheval n a pas la possibilité de régurgiter le bol alimentaire, comme les ruminants. S il ne broie pas l écorce de cellulose des grains ingérés, ceux-ci traversent le tube digestif et ressortent intacts, 1 9

11 perdant ainsi toute valeur nutritive. Il faut laisser à l animal tout le temps et le calme nécessaire à une bonne mastication (environ 20 minutes pour 1 kg d avoine et 40 minutes pour 1 kg de foin), ainsi qu une source d eau à sa disposition en quantité importante. La salive permet une prédigestion des aliments et sert également à tamponner l acidité gastrique. 2. L œsophage L oesophage reçoit les aliments déglutis et les conduit jusque dans l estomac. Il est composé d une puissante musculature qui active le passage des aliments et est long d environ 1,5 mètre. Il se termine par le cardia, muscle très puissant empêchant tout retour des aliments. 3. L estomac Un des éléments les plus remarquables de l estomac est sa petite taille, comparée au volume de l animal. Sa capacité oscille entre 5 et 15 litres en fonction de l individu et des repas. Il ne se remplit qu au deux tiers, soit une capacité réelle de 3 à 10 litres. L estomac se vidange au fur et à mesure de la consommation des aliments, jusqu à 6 à 10 fois par jour. Comme il est de petite taille, les repas doivent être peu volumineux et nombreux afin d éviter une vidange sans digestion et de longues périodes de vacuité qui entraînent une montée de l acidité. Un quart du contenu de l estomac se vidange en seulement ½ heure et les 2/3 de la totalité du bol alimentaire quittent l estomac au bout d une heure. Seul le dernier tiers y séjourne pendant 5 à 6 heures si aucun autre aliment n est ingéré. Au final, la digestion gastrique n est totalement efficace que sur cette dernière fraction de ration. Le reste des aliments transite trop rapidement dans l intestin et ne sera pas correctement digéré car il n aura pas subi la totalité des premières étapes de la digestion gastrique. Les fibres de cellulose sont résistantes aux sucs gastriques et ne subissent ainsi aucune transformation. Elles ne seront digérées que beaucoup plus tard dans le tube digestif, au niveau du gros intestin. 4. L intestin grêle 1

12 Les aliments y subissent la digestion enzymatique grâce aux sécrétions biliaires et pancréatiques. La cellulose n y est toujours pas attaquée. Le séjour des aliments dans les 22 mètres d intestin grêle dure 1 à 2 heures. Il se divise en trois parties : le duodénum, le jéjunum et l iléum. Cette dernière partie est enroulée en boucle et se replie sur elle-même à plusieurs endroits. Chacun de ces replis pouvant être le siège d une torsion ou d une occlusion. L intestin grêle est recouvert intérieurement par une muqueuse jaunâtre qui a de nombreuses villosités, qui permettent les nombreux échanges entre le milieu intérieur et la lumière digestive. L intestin grêle a un rôle de transit, il fait progresser les matières cellulosiques. Il n est jamais au repos, sauf en cas de diète et l on comprend que tout changement alimentaire peut ainsi désorganiser le transit pendant 2 à 3 jours. 5. Le gros intestin : caecum et côlon Le gros intestin représente la partie la plus essentielle du système digestif du cheval ainsi que 63% du volume total. Il s y trouve une flore intestinale microbienne composée de plusieurs espèces de bactéries, qui sont les seules à être capables de digérer la cellulose. Ces bactéries ne sont pas présentes dans l estomac ou dans l intestin grêle car elles ne peuvent survivre qu en milieu basique (le ph du caecum étant aux environs de 9). Pour fonctionner correctement, l intestin nécessite un volume précis, il ne tolère ni surcharge, ni sous alimentation. Le séjour dans le gros intestin dure près de 30 heures dont 5 dans le caecum. 6. Le rectum et l anus Les résidus solides sont éliminés dans les crottins. Leur inspection permet de renseigner sur le fonctionnement du système digestif tout entier : couleur, humidité, présence de parasites, de grains entiers, sont des indicateurs précieux d anomalies potentielles, voir d affections digestives. 1

13 II. ANATOMIE DE L ESTOMAC 1. Conformation extérieure Figure 2_ L estomac du cheval, configuration externe. L estomac apparaît comme un sac orienté transversalement dans l abdomen. Il est légèrement aplati et présente donc deux faces : une face diaphragmatique et une face viscérale. Elles sont toutes les deux réunies par deux bords ou courbures. La petite courbure constitue le bord dorsal. Elle est concave et commence ventralement du cardia pour se terminer en région dorsale au pylore. La grande courbure constitue le bord ventral, convexe de l organe. Elle commence dorsalement au cardia et se termine en partie ventrale du pylore. Ces courbures sont marquées car l estomac est replié sur lui-même de telle sorte que le cardia et le pylore sont proches l un de l autre. L estomac du cheval est un estomac de monogastrique assez typique. La partie dorsale gauche présente un cul de sac très développé qui prend le nom de fundus ou saccus caecus. Elle présente, à droite et au point de départ de la petite courbure, un cardia. La partie moyenne, ventrale constitue le corps auquel fait suite l antre pylorique, dont le calibre décroît jusqu au pylore. Ce sphincter régule la vidange gastrique 2. 2 C Degueurce (2003) 1

14 Figure 3_ Sphincter pylorique. 2. Conformation intérieure Partie proventriculaire Partie glandulaire Figure 4_ L estomac du cheval, configuration interne. La paroi stomacale est épaisse. L estomac présente plusieurs types de muqueuses, séparées par une ligne saillante et sinueuse : la margo plicatus. On observe ainsi deux régions distinctes : - la partie proventriculaire, représentant un tiers de la surface totale, présente une muqueuse sèche, blanchâtre et lisse, très comparable à celle de l œsophage. Elle s étend sur toute la moitié gauche de l organe. Cette partie est très sensible aux sécrétions acides. - La partie glandulaire : sa muqueuse est plus grasse, chargée de mucus. Sa couleur varie du jaune, en région pylorique, à une teinte plus rougeâtre, en région fundique. Ces muqueuses forment des 1

15 gros plis gastriques distensibles, orientés plus ou moins parallèlement en direction du pylore. Le cardia présente des spécificités importantes. L ostium cardial est très étroit et les fibres musculaires qui l entourent, nombreuses, forment un sphincter disposé de tel sorte que toute régurgitation est impossible, de façon physiologique La paroi gastrique La paroi gastrique est composée par 3 : - une tunique muqueuse - une tunique sous muqueuse - une tunique musculeuse avec une toile sous séreuse - une tunique séreuse Figure 5_ Paroi gastrique. a) La tunique muqueuse La tunique muqueuse est constituée d une partie proventriculaire avec un épithélium épais, pavimenteux, kératinisé, et dépourvu de glandes. Cet épithélium est non sécrétant. Il apparaît divisé en quatre zones majeures : la plus externe est la stratum corneum, puis on trouve la stratum transitionale, suivi de la stratum spinosum et enfin la statum basale d une épaisseur de deux à quatre cellules. Les transports cellulaires qui ont lieu 3 V Pagniez (2002) 1

16 dans cet épithélium sont de type pompe à sodium. Il y a également une très forte activité ATPase dans la stratum basale qui décroît lorsqu on s approche des couches superficielles. Il existe également une partie glandulaire, responsable des phénomènes chimiques de la digestion gastrique. Elle comprend la région des glandes cardiaques, qui sont des glandes séreuses, rassemblées en une bande le long de la margo plicatus, ainsi que des glandes muqueuses et des glandes pyloriques, qui occupent comme leur nom l indique le pylore mais s étendent également sur la petite courbure. La muqueuse fundique occupe tout le reste de l organe : la partie inférieure de la grande courbure ainsi que les régions adjacentes des faces. Elle est uniquement composée de glandes gastriques. b)la tunique sous muqueuse La tunique sous muqueuse n est que faiblement unie à la face interne de la musculeuse, alors que sa face cavitaire adhère de façon très intime à la muqueuse. Elle est constituée par un conjonctif lâche, surtout abondant dans la partie pylorique. Elle contient un très riche réseau vasculaire et un important plexus nerveux sous muqueux. c)la tunique musculeuse La tunique musculeuse est formée de fibres musculaires qui sont disposées selon trois modèles : en couche longitudinale, en couche circulaire ou en couche oblique. La couche longitudinale est presque absente sur la saccus caecus et sur le corps de l estomac. Elle est réduite à une faible bande sur chaque courbure. Elle devient complète au niveau du canal pylorique et est très forte sur le pylore. Les fibres obliques externes forment une couche très épaisse, qui enveloppe toute la partie proventriculaire. La couche circulaire est très développée dans la partie pylorique et forme, avec l aide des fibres longitudinales, un sphincter puissant. Sur le corps, elle n est présente qu au niveau de la petite courbure et se renforce au niveau du cardia pour former un autre sphincter, en rejoignant cette fois-ci les fibres obliques internes, 1

17 Enfin, les fibres obliques internes sont limitées à la partie proventriculaire et à l anse cardiale. Etant donné la morphologie complexe et particulière de cet organe, il y a parfois des dissociations, remaniements, renforcements ou encore des changements d orientation des plans musculaires en rapport avec la conformation et la fonction propre à chaque région de l estomac. d)la tunique séreuse La tunique séreuse est le feuillet viscéral du péritoine qui recouvre la plus grande partie de l organe. Elle est adhérente à la tunique musculeuse sur les faces, mais un important tissu sous séreux conjonctivo-adipeux s interpose le long des courbures. La tunique séreuse permet l accrochage de plusieurs ligaments, qui confèrent une certaine stabilité à l organe dans l espace viscéral. On retrouve ainsi le ligament gastrophrénique au niveau du saccus caceus. Il relie l estomac au système rénal et au diaphragme. Ce ligament se poursuit ensuite, sur la gauche, par le ligament phrénico-splénique. Le ligament gastro-splénique unit, quant à lui, la grande courbure au hile de la rate. Enfin, le ligament gastropancréatique relie la région du cardia à la partie ventrale du pancréas. La tunique séreuse se continue également par le petit et le grand omentum. Le petit omentum s étend de la petite courbure de l estomac jusqu au foie. Le grand omentum, très fin, va de la partie ventrale de la grande courbure au colon transverse et au petit colon. 1

18 III. LE FONCTIONNEMENT DE L ESTOMAC : LES PARTICULARITES DU CHEVAL L estomac du cheval et le duodénum proximal fonctionnent en étroite collaboration. Le site majeur de la digestion du cheval étant le gros intestin, la fonction de l estomac et du duodénum se limite à transporter l eau et les électrolytes vers le gros intestin, mais aussi à digérer les hydrates de carbone solubles et à absorber les acides aminés et les graisses issues de la digestion. Cependant, l estomac joue tout de même deux rôles majeurs dans la digestion : - il stocke les aliments et fait lentement passer le chyme dans l intestin grêle à une vitesse qui est contrôlée par les nutriments du bol alimentaire. - Il réduit les aliments en de fines particules qui ont une grande surface de contact par rapport à leur masse. Ces particules sont mieux digérées que de grosses pièces d aliments. Ce second rôle inclut non seulement la fragmentation des aliments mais aussi la rétention sélective des grosses particules jusqu à ce qu elles aient atteint la taille souhaitée. 1

19 IV. LA SECRETION GASTRIQUE A. Les glandes de l estomac Chaque région de l estomac est caractérisée par un type de glandes qui lui est propre. 1. La région cardiale La région cardiale est composée de glandes tubulaires avec des cellules endocrines et endothéliales. Mais la fonction de cette région est encore très peu connue chez le cheval. Il n y a apparemment pas de sécrétion de mucus dans cette zone La région fundique La région fundique est le site de production du pepsinogène, de l acide chlorhydrique et du mucus. Elle est composée de cellules pariétales, produisant l acide chlorhydrique, de cellules à pepsinogène, produisant la pepsine, et de cellules à mucus. Figure 6_ cellule pariétale, cellule à pepsinogène, cellule à mucus. 1

20 3. La région pylorique La région pylorique est le siège de la production de gastrine et de sérotonine. Les glandes tubulaires présentes sont composées de cellules endocrines, séreuses et à mucus. Cette région contient des cellules D responsables de la production de somatostatine, des cellules argentaffines pyloriques ou cellules G produisant la gastrine et des cellules entérochromaffine-like (ECL) sécrétant la sérotonine. Cependant, la majorité des cellules présentes sont des cellules à mucus. Figure 7_ Cellule G. B. Les substances sécrétées 1. La gastrine La gastrine est une hormone polypeptidique synthétisée par les cellules G, qui sont situées dans la partie moyenne des glandes pyloriques et contiennent de nombreux granules où est concentrée la gastrine. La sécrétion de gastrine est induite par la distension de l estomac, certaines protéines et l augmentation du ph gastrique. Cette hormone est métabolisée au niveau du rein et de l intestin grêle 4. Son rôle principal est de stimuler la sécrétion d acide chlorhydrique. Elle induit également la sécrétion de pepsine, elle intervient dans la contraction de la vésicule biliaire et des muscles lisses stomacaux et intestinaux et enfin elle accroît le flux sanguin du tube digestif et y augmente la sécrétion d électrolytes et d eau. La gastrine joue aussi un rôle humoral en intervenant dans le métabolisme de certaines substances : insuline, calcitonine, sécrétine, acétylcholine, somatostatine, polypeptides pancréatiques. Pour finir, elle 4 MM Wolfe and AH Scoll (1988) 1

21 participe à la régulation de la croissance de la muqueuse, surtout au niveau de la partie contenant les glandes acido-sécrétantes. 2. La somatostatine La somatostatine (SST) est sécrétée par les cellules D de l antre pylorique et sans doute aussi par certaines cellules de la région cardiaque, lorsque le ph gastrique diminue 5. Elle a une action inhibitrice puissante sur la sécrétion acide. Elle inhibe également la sécrétion de gastrine 6. Figure 8_ Représentation de l interaction entre les cellules D productrices de somatostatine (SST) et les cellules G productrices de gastrine. 3. La pepsine Elle est produite sous forme de pepsinogène, précurseur inactif de la pepsine. C est la principale enzyme protéolytique du suc gastrique. Le taux de pepsinogène dans l estomac du cheval est relativement faible 5 6 ML Schubert, NF Edwards and GM Makhlouf (1988) KCK. Lloyd, HT.Debas (1994) 2

22 comparé à celui des autres espèces, en particulier les carnivores. Le pepsinogène est principalement stocké dans les cellules fundiques et il est ensuite relargué après stimulation préalable d acétylcholine, d histamine et de sécrétine 7. A un ph inférieur à 3, le pepsinogène se transforme en pepsine active 8. La pepsine initialise la digestion des protéines en transformant celles-ci en polypeptides. 4. La sécrétion acide 4.1) Les cellules responsables La muqueuse de l estomac est responsable de la sécrétion d acide. On y retrouve les glandes fundiques, composées de cellules pariétales acidosécrétantes et de cellules à pepsinogène. Ces dernières occupent la partie profonde des glandes alors que les cellules pariétales sont uniquement en surface. La sécrétion des ions H + s effectue par transport actif du milieu intracellulaire vers la lumière digestive. C est la pompe à proton H + /K + /ATPase qui se charge de ce transport. Comme il s effectue contre le gradient naturel de concentration, il demande de l énergie, sous forme d ATP. Chaque ion H + provient de la transformation d une molécule de dioxyde de carbone en présence d une molécule d eau sous l influence de l anhydrase carbonique, enzyme abondante dans les cellules pariétales. 4.2) Le mécanisme a) Production L acide chlorhydrique est sécrété par les cellules pariétales des glandes fundiques. Sa production et sa sécrétion sont gouvernées par les différents échanges d ions qui ont lieu au sein de la cellule. Ces échanges sont dits passifs lorsqu ils s effectuent dans le sens du gradient de concentration et à l inverse, ils nécessitent une source d énergie lorsqu ils s effectuent contre le gradient. Dans tous les cas, les échanges ioniques doivent respecter le principe d homéostasie électrochimique. C est à dire que la sortie d un ion positif entraîne l entrée d un autre ion positif, ou la sortie d un ion négatif. 7 8 A Berstad, H Peterson, M Roland and I Living (1973) DW Piper and BW Fenton (1965) 2

23 A l intérieur de ces cellules, le dioxyde de carbone réagit avec l eau pour former de l acide carbonique qui se décompose ensuite en ions hydrogène et bicarbonate. CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 - Les ions bicarbonate sont échangés, au niveau basal, avec des ions chlore, par un transport passif qui suit le gradient de concentration. Il en va de même pour les ions sodium, qui entrent dans la cellule, selon leur gradient et sont échangés avec un ion H +. Au niveau apical, il y a une sortie de potassium, selon le gradient de concentration, par l intermédiaire de canaux. Ces derniers fonctionnent simultanément avec des canaux chlore, pour permettre le maintient de l équilibre électrochimique 9. Les ions hydrogène produits sont sécrétés par l intermédiaire d une pompe à protons. Ce transport nécessite de l énergie provenant de la conversion de l adénosine triphosphate (ATP) en adénosine diphosphate (ADP), car il s effectue contre le gradient de concentration en ion hydrogène. La concentration en ion potassium est le facteur limitant de ce système. Figure 9_ Mécanisme de production de l acide gastrique. La concentration en acide chlorhydrique peut ainsi atteindre, à la sortie de la cellule, 160 meq/l, lors d une stimulation maximale. Ces chiffres expliquent pourquoi la muqueuse gastrique a besoin de nombreux moyens de protection G Sachs and B Wallmark (1989) 10 AM Meritt (2003) 2

24 b) Stimulation La sécrétion gastrique d acide chlorhydrique est influencée par de nombreux facteurs. Certains ont une action directe sur la sécrétion alors que d autres ne font que moduler l intensité de celle-ci en influant sur les facteurs principaux. La cellule pariétale peut être stimulée par trois voies différentes : le nerf vague, la gastrine et l histamine. - Le nerf vague, appartenant au système nerveux autonome, agit par l intermédiaire d un neurotransmetteur : l acétylcholine. Lorsqu il est stimulé, il y a libération du neurotransmetteur qui va se fixer sur ses récepteurs (récepteurs de type muscarinique). Comme ces récepteurs sont présents sur plusieurs types de cellules, la sécrétion d acide sera activée par voie directe ou indirecte. Le nerf vague est stimilé par l ingestion d aliments ou le stress La gastrine, produite par les cellules G, stimule la production d acide chlorhydrique en se fixant sur son récepteur spécifique (récepteur B sur le schéma ci-dessus) très présent sur les cellules pariétales. La fixation de la gastrine sur ce récepteur entraîne l augmentation du calcium intracellulaire ainsi qu une cascade de réactions dont la finalité est la sécrétion d ions H + par les pompes à protons. - L histamine est libérée par les mastocytes et les cellules ECL. Elle se fixe sur les récepteurs de type H 2 des cellules pariétales et entraîne l augmentation d AMPc intracellulaire, ce qui déclenche également la production d acide chlorhydrique 4. D un point de vu localisation, ces différentes cellules sont très proches les unes des autres. Il est donc difficile de classifier les actions des substances sécrétées en tant que endocrine ou paracrine. Pourtant, il semblerait que la gastrine ait plutôt une action endocrine et l histamine, dans ce contexte précis, une action paracrine. Mais tout n est pas aussi simple car ces trois mécanismes interagissent entre eux : la gastrine et l acétylcholine pouvant directement stimuler la production d histamine, qui est considérée comme le plus puissant de ces trois agents 12. c) Régulation 11 M Feldman and CT Richardson (1985) 12 G Sachs and B Wallmark (1989) 2

25 Comme la plupart des fonctions physiologiques, le contrôle de la sécrétion d acide chlorhydrique implique des interactions complexes entre stimulation et inhibition. Figure 10 Induction et régulation de la sécrétion d acide chlorhydrique. Sur ce schéma, les flèches en vert indiquent les actions stimulant la sécrétion d acide et les flèches en rouge, les actions l inhibant. L épaisseur des flèches suggère l importance relative des différentes actions. L histamine est au cœur de la production d acide car elle est quasiment la seule à activer directement la sécrétion des cellules pariétales. Les autres voies de stimulation sont : la gastrine, le gastrinreleasing peptid (GRP), qui agit sur la gastrine, et le nerf vague qui peut directement activer les cellules pariétales, mais qui stimule principalement la production d histamine, de gastrine et de GRP. Il inhibe également les cellules D. Les facteurs inhibiteurs sont, quant à eux, représentés par la somatostatine (SST) qui inhibe la production d histamine et de gastrine 13. Elle est activée par l acide chlorhydrique lui-même, lorsque celui-ci dépasse un certain seuil (c est un rétrocontrôle inhibiteur) et par le 13 MJ Murray (2000) 2

26 calcitonin gene-releated peptid (CGRP), qui active la SST et inhibe les cellules ECL. Toutes ces cellules sont très proches les unes des autres au niveau géographique, c'est pourquoi la plupart des interactions sont de type paracrine ; ce qui ne veut pas dire que ces différentes substances ne sont pas sécrétées dans le sang d) Physiologie Les chevaux sécrètent de l acide chlorhydrique en permanence, même s ils n ingèrent aucun aliment. A l inverse, chez l homme la sécrétion gastrique est stimulée par la prise alimentaire. Après une absence de nourriture de plusieurs heures, le ph gastrique du cheval peut descendre en dessous de 2,0 14, ce qui engendre des agressions importantes au niveau de la muqueuse. A l inverse le fait de pouvoir se nourrir 24 heures sur 24 permet au cheval de maintenir un ph gastrique moins bas, ce qui prouve le pouvoir tampon des aliments et de la salive (riche en bicarbonates) 15. D autre part, il a été démontré chez l homme l existence d un rythme circadien pour la production d acide gastrique, avec un pic le soir 16. Pour l instant, les différentes études réalisées chez le cheval, n ont pas mis en évidence de processus comparable ML Campbell-Thompson, MP Brown, DE Slone and AM Meritt (1986) F Alexander and JCD Hickson (1970) HS Merki, L Witzel, D Kaufman, M Kempf, V Muessig and I Neumann (1988) 2

27 V. LES MOYENS DE PROTECTION DE LA MUQUEUSE GASTRIQUE A. La vascularisation L estomac est un organe très richement vascularisé. On retrouve le long de la petite courbure l artère gastrique gauche, qui provient du tronc coeliaque, ainsi que l artère gastrique droite provenant de l artère hépatique. La grande courbure est irriguée par les artères gastroépiploïque droite et gauche qui proviennent de l artère gastroduodénale. Le flot sanguin joue un rôle très important dans la protection de la muqueuse. Il est essentiel pour fournir les nutriments et l oxygène aux cellules, mais aussi pour évacuer les ions hydrogène résiduels qui sont parvenus au contact de la muqueuse malgré la couche de mucus protectrice. 1. Débit sanguin et sécrétion acide Toute cellule de l organisme a besoin d un apport suffisant en oxygène pour pouvoir vivre et fonctionner correctement. Il a été récemment démontré que lorsque le débit sanguin est faible, l oxygène est apporté en trop petite quantité pour permettre une synthèse importante d ions H + dans les cellules acidosécrétantes ; il s ensuit donc une baisse de la sécrétion acide. Par contre, la réciproque est fausse, car lorsque le débit sanguin augmente, il n y a pas nécessairement d augmentation concomitante de la production d acide chlorhydrique. 2. Débit sanguin et digestion Le débit sanguin augmente après les repas, particulièrement au sein de la muqueuse. On sait que les facteurs déclenchants de cet afflux sanguin sont liés à la distension gastrique, à l augmentation de la sécrétion acide ou à une stimulation directe des nutriments. 2

28 B. Les défenses de la muqueuse glandulaire Dans la lumière stomacale, la concentration d ions H + est 4 millions de fois plus élevée que dans le plasma, il est donc nécessaire que des mécanismes empêchent la diffusion rétrograde de ces ions vers la muqueuse. 1. La couche de mucus La première ligne de défense de la muqueuse gastrique est la couche de mucus qui recouvre l épithélium et qui est sécrétée par les cellules à mucus. Le mucus est composé d eau, d ions et de glycopeptides, connus sous le nom de mucines. Ces dernières sont synthétisées par tous les épithéliums et les glandes qui leur sont associées. La proportion et les caractéristiques des mucines déterminent la perméabilité du mucus. Elles permettent également la résistance à la protéolyse de la pepsine, voir même l inhibition de cette enzyme si elles sont très riches en charges négatives. La couche de mucus forme un mince film à la surface de la muqueuse gastrique, environ 200 µm d épaisseur. Elle renferme à l intérieur des ions bicarbonates, sécrétés par l épithélium, qui créent ainsi un gradient de ph de la lumière stomacale vers l épithélium. Ces ions permettent le maintient d un ph proche de la neutralité, aux abords de la muqueuse, en transformant les ions H + en H 2 O et CO 2 avant que ces derniers n atteignent l épithélium 3. H + + HCO 3 - H 2 O + CO 2 Figure 11_ Mécanisme de protection de la muqueuse par les ions bicarbonates. 2

29 La sécrétion des ions bicarbonates est sous le contrôle des prostaglandines, qui exercent ainsi un de leurs rôles cytoprotecteurs. Cette couche de mucus protège également l épithélium de façon mécanique. Elle empêche les traumatismes du cycle alimentaire. Le bol alimentaire glisse ainsi facilement le long des parois et les fragments porteurs d aspérités ne peuvent s y accrocher. Cette protection physique est liée à la viscosité du mucus qui agit comme un lubrifiant. La viscosité du mucus peut toutefois varier en fonction du ph et de la force ionique du milieu. 2. La résistance électrique Il existe une résistance électrique propre à la muqueuse gastrique, afin d éviter que les ions hydrogène ne pénètrent spontanément dans les cellules pariétales. Cette résistance électrique est plus élevée que dans les autres tissus. La surface des cellules digestives est chargée négativement, tandis que l intérieur est plutôt chargé positivement. De ce fait, toute particule chargée positivement aura des difficultés à traverser la paroi cellulaire car elle se heurtera à un gradient électrique. La barrière contre les protons est d autant plus efficace que la différence de potentiel est importante. Au niveau du corps de l estomac, cette différence de potentiel est marquée, et donc la muqueuse est vraiment imperméable, tandis que dans l antre pylorique la différence est plus faible et donc la muqueuse laisse partiellement diffuser les ions H + au sein des cellules pariétales, ce qui peut les endommager. 3. La membrane plasmatique apicale des cellules de revêtement La membrane plasmatique apicale est entièrement plissée de microvillosités. Elle laisse facilement passer l eau, mais limite étroitement la diffusion des électrolytes au niveau de pores très fins. L examen au microscope électronique permet de décrire une couche extérieure, issue de la membrane apicale, riche en sucres et constituée de glycoprotéines. Elle est appelée glycocalyx. L ensemble (glycocalyx + membrane plasmatique) est compatible avec une fonction de barrière protectrice contre les sécrétions digestives. 2

30 Il existe néanmoins un point de faiblesse : la jonction entre deux cellules. La continuité du revêtement est en effet assurée par la fusion des membranes des deux cellules voisines. Au niveau de cette zone, le glycocalyx disparaît et la perméabilité augmente La plasticité de la muqueuse a)le renouvellement des cellules de revêtement Le renouvellement cellulaire de l estomac est très rapide. Les cellules du secteur de régénération se multiplient activement en permanence. Les cellules jeunes migrent vers la surface en devenant adulte. Environ quatre jours après leur arrivée en partie superficielle, elles deviennent sénescentes et sont éliminées dans la lumière. C est l équilibre entre la multiplication en profondeur et la desquamation en surface qui assure l intégrité de la muqueuse. Toute augmentation de la chute superficielle s accompagne d une hausse des mitoses au niveau des cellules souches. Ce phénomène est en partie contrôlé par les hormones gastriques : la gastrine stimule le renouvellement cellulaire alors que la sécrétine et la somatostatine le freinent. Toute augmentation de l une de ces deux hormones ou toute destruction excessive de l épithélium entraîne un déséquilibre dans le renouvellement cellulaire et peut aboutir à la constitution d un ulcère. b)la réparation de l épithélium Des ulcérations superficielles surviennent fréquemment de manière spontanée. Les mécanismes de régénération interviennent rapidement pour réparer ces lésions, en quelques jours seulement. Au niveau de la zone ulcérative tous les types cellulaires sont atteints. Les cellules pariétales se régénèrent rapidement ce qui permet une cicatrisation rapide de l épithélium. Par contre, les cellules acidosécrétantes et les cellules à pepsine ne réapparaissent qu au bout d un mois. C est un facteur physiologique favorable à la réparation de l épithélium car la 2

31 sécrétion d acide sera en conséquence plus faible, au niveau de la lésion, pendant ce laps de temps. La diminution locale de la production d acide permettra ainsi une cicatrisation plus rapide. C. Les particularités de la muqueuse non glandulaire Cette partie de la muqueuse est mal connue. Il est généralement admis que la région non glandulaire n est pas recouverte par cette couche protectrice de mucus, ce qui expliquerait sa fragilité vis-à-vis des ulcérations gastriques. Pourtant, de récentes études contredisent cette affirmation car la présence de mucines a été détectée à l aide d anticorps 17. La protection principale de cette partie de la muqueuse provient essentiellement de sa résistance électrique. Il existe cependant d autres moyens de protection complémentaire. On retrouve, par exemple, la présence de «tight junction», situées dans la stratum corneum. Il s agit de protéines qui permettent la cohésion entre cellule épithéliale et cellule endothéliale, afin d obtenir une étanchéité parfaite. 17 SR. Bullimore, AP. Corfield, SJ. Hicks, C. Goodall, SD. (2001) 3

32 Figure 12_ Représentation d une «tight junction» au sein d un épithélium. Ces protéines peuvent cependant «s ouvrir» pour permettre le passage de grosses molécules, voire de cellules entières, mais ceci est sous le contrôle de signaux bien précis 18. On retrouve également comme autre moyen de protection, la présence d une substance glucoconjuguée, encore non identifiée avec précision, sécrétée par les cellules supérieures de la stratum spinosum et ayant des propriétés voisines du mucus. D. Le surfactant gastrique L hypothèse d un surfactant gastrique, comme dans les poumons, est encore à l étude. Cependant, il a été démontré que la surface gastrique est hydrophobe, propriété pouvant être due à la présence d un surfactant, et la présence d un surfactant a été observée, dans les deux parties de l estomac, grâce au microscope électronique 19. Ce surfactant est présent sous de nombreuses formes : des corps lamellaires, des vésicules, de multiples agglomérats, des couches oligolamellaires. Les phospholipides du surfactant semblent être en contact étroit avec le plasmalemne des cellules de l épithélium. De plus, du surfactant a été trouvé recouvrant les canalicules des cellules pariétales, ce qui renforce l idée que ce matériel jouerait un rôle protecteur, car ces structures sont soumises à un ph plus acide que celui de la lumière stomacale et elles ne sont pas protégées par la couche de mucus de la zone glandulaire NASTECH Legal Notice 2006 MT. Ethell, DR. Hodgson, BA. Hills (2000) 3

33 PARTIE II _ PHYSIOPATHOLOGIE DE L ULCERE 3

34 I. INTRODUCTION Le syndrome d ulcération gastrique est un problème complexe et multifactoriel. C est un désordre courant de l estomac du cheval. Les animaux vivant en pâtures ainsi que ceux utilisés pour un travail léger ou de loisirs sont peu sujets à cette pathologie. Ces dernières années, de nombreuses études ont démontré que les chevaux de courses, ainsi que les chevaux à l entraînement avaient une prévalence importante vis-à-vis des ulcères gastriques, jusqu à 90% ; les chevaux de loisirs ayant une prévalence beaucoup plus faible, de l ordre de 37%, ainsi qu une gravité moindre 13. Il a été suggéré que la prévalence et la gravité des ulcères gastriques observés chez les chevaux augmentaient avec la difficulté de l entraînement physique. En général, l ulcère gastrique peut se résumer à un déséquilibre entre facteurs agressifs et facteurs protecteurs. Les facteurs agressifs sont représentés par l acide chlorhydrique et la pepsine ; tandis que les facteurs protecteurs se résument aux différentes propriétés du mucus gastrique. A son état naturel, le cheval vit en liberté dans les prairies et peut ainsi se nourrir en permanence. Aujourd hui l homme a modifié son rythme biologique. En effet, les chevaux sont la plupart du temps enfermés dans une écurie 23 heures sur 24 et nourris de façon ponctuelle par des rations concentrées et quelques kilos de fourrage. L appareil digestif du cheval n est pas adapté à ce mode de fonctionnement imposé par l homme. L ulcère gastrique est donc l une des manifestations engendrée par ce système. Il y a bien entendu d autres facteurs favorisants qui seront détaillés dans cette partie. 3

35 II. L EPIDEMIOLOGIE DES ULCERES Il y a une dizaine d années, l ulcère gastrique équin était une pathologie peu connue et que l on croyait peu fréquente. Aujourd hui étant donné la valeur que peuvent atteindre certains chevaux de course, la surveillance vétérinaire est accrue et grâce aux avancées technologiques, on s est rendu compte qu il s agissait d une pathologie très fréquente. «Tous les chevaux développent au moins une fois dans leur vie des ulcères gastriques, quelles que soient leur race et leur activité» (MJ Murray, Conférence sur la gastroscopie, journée AVEF, déc. 2003). 1. Prévalence Les chevaux de course sont particulièrement exposés, mais ils ne sont pas les seuls à être victime d ulcères gastriques. 78% des chevaux de course à l entraînement peuvent présenter des ulcères gastriques sans signes cliniques 20. Environ 60% des chevaux de sports équestres ont des ulcères, qu ils s agissent de chevaux de concours complet, de dressage ou d obstacles 20. Plus de 50% des poulains âgés de deux mois ou moins présentent des ulcères au niveau de la muqueuse nonglandulaire 20, MJ. Murray (1989) MJ. Murray (1991) 3

36 Des ulcères sont également mis en évidence chez la plupart des chevaux présentant des symptômes gastro-intestinaux 22. Figure 13_ Poulain atteint d hypersalivation, un des signes d ulcère gastroduodénal. Peu d études officielles ont été réalisées sur les chevaux d endurance, mais il semblerait que eux aussi soient relativement atteints, car des examens à l arrivée de plusieurs courses ont montré la présence d ulcérations digestives dans 67% des cas Classification / Description La classification des ulcères peut s effectuer de différentes manières : en fonction de la localisation, en fonction de l étendue de la zone d ulcération ou en fonction de l âge de l animal. En effet, on ne retrouve pas du tout le même type de lésions chez un jeune poulain que chez un cheval adulte. a)foals et yearlings MJ.Murray (1991) Jorge E. Nieto (2003) 3

37 Figure 14_ Foal. Les lésions se situent au niveau de la muqueuse non-glandulaire, essentiellement le long de la margo plicatus. On ne connaît pas exactement la cause de ces lésions chez le jeune cheval. On observe une irritation de la muqueuse gastrique, qui devient rouge et présente des zones exsudatives. Ces signes sont les tous premiers du syndrome d ulcération gastroduodénale équin (EGUS). Ce syndrome peut entraîner l apparition d autres érosions et ulcérations de la muqueuse gastrique 10. Ces lésions sont très fréquentes chez le poulain nouveau-né et malheureusement peu traitées, car la plupart des spécialités vétérinaires ne sont pas recommandées chez un animal âgé de moins de 4 semaines. Pourtant, vu le nombre important de poulains nouveau-nés ayant des problèmes ulcéreux, les traitements anti-acides devraient être envisagés de façon plus systématique, chez tout animal présentant des troubles cliniques évocateurs à la naissance 24. b)chevaux adultes 1)Classification selon la localisation On trouve deux types d ulcères, ceux situés en partie glandulaire et ceux situés en partie non-glandulaire. Figure 15_ Localisation des ulcères. 24 MJ. Murray (1992) 3

38 Les lésions retrouvées dans ces deux différentes zones sont identiques au niveau histopathologique, mais elles ont des origines différentes. Les ulcères en partie squameuse sont plus souvent dus au stress, à la nourriture ou à l entraînement, tandis que les ulcères en partie glandulaire sont dus aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), et peut être aussi en partie au stress. 2)Classification selon la lésion De nombreux systèmes de cotation des lésions ulcératives ont été mis en place afin de pouvoir décrire et surtout suivre l évolution des ulcères. Ils sont tous assez similaire. Voici celui proposé par le laboratoire Merial. Syndrome d Ulcération Gastrique Equin Score de gradation de la sévérité des lésions Grade 0 Grade 1 Grade 2 La muqueuse est intacte, pas d hyperémie, pas d hyperkératose. La muqueuse est intacte mais il y a des zones d hyperémie et/ou d hyperkératose. Erosions de la muqueuse de petite taille, seules ou en grappes. Grade 3 Grade 4 Erosions de la muqueuse de grande taille, seules ou en grappes. Zones d ulcérations extensives avec des zones de profondes ulcérations. Tableau 1. Cotation des ulcères. Figure 16_ Muqueuse saine (grade 0). Figure 17_ Ulcère grade 2. 3

39 Figure 18_ Ulcère grade 3. Figure 19_ Ulcère grade 4. III. LES SIGNES CLINIQUES Beaucoup d ulcères gastriques sont dépourvus de signes cliniques démonstratifs, ce qui rend leur diagnostic délicat. Les crises ulcératives peuvent néanmoins être très douloureuses et très démonstratives, surtout chez le foal. 1. La forme subclinique C est la forme la plus fréquente. Il n y a pas de signes cliniques associés. Les ulcères sont situés le plus souvent au niveau de la muqueuse nonglandulaire, le long de la grande courbure ou près de la margo plicatus, chez les poulains de moins de 4 mois. Lorsque les ulcères siègent en partie glandulaire, ils sont souvent liés à l usage d AINS. Ce type d ulcère passe la plupart du temps inaperçu. On ne les remarque que lors d une autopsie ou d une endoscopie. 2. La forme clinique Elle peut faire suite à la forme subclinique lorsque les ulcères s aggravent et deviennent diffus. 3

40 Les signes cliniques sont peu spécifiques. Ils ne permettent pas à eux seuls de poser un diagnostic. Les signes les plus couramment observés sont : - coliques d intensité et de récurrence variable, - grincement de dents (bruxisme), - modifications comportementales, - abattement, - baisse de l appétit, le cheval ayant tendance à ne pas finir sa ration, - douleurs abdominales, - décubitus dorsal 25. Figure 20_ Poulain présentant des symptômes d ulcère. On peut également rencontrer d autres signes encore moins spécifiques : - hypersalivation, - bâillement, - éructation, - pelage terne, - épisodes diarrhéiques, - baisse des performances sportives, - présence de sang digéré dans les crottins (assez rare) A.M. Meritt (2003) 26 M De Greef (2005) 3

41 Figure 21_ Bâillement. Ces signes cliniques ne se retrouvent jamais tous chez un même individu. Ce sont des signes d appel, ils ne constituent que très rarement un tableau clinique typique et ils nécessitent des examens complémentaires afin de poser un diagnostic de certitude. 3. Les ulcères perforants Cette forme est peu fréquente chez le cheval, mais fatale car elle aboutit à une péritonite diffuse. Ce type d ulcères peut siéger en partie glandulaire comme en partie non glandulaire. On ne peut apprécier leur sévérité qu à l endoscope. En règle générale, les signes cliniques sont absents jusqu au moment qui précède la rupture. On observe alors un abattement important de l animal, ainsi qu une tachycardie, relative à l état de choc. L abdomen est distendu, le temps de remplissage capillaire augmenté. Le cheval souffre de coliques associées à de violentes douleurs. Les muqueuses deviennent cyanosées et la mort survient rapidement. 4

42 Figure 22_ Exemples d ulcères perforants au niveau de la muqueuse squameuse. Quel que soit le type d ulcère, la description clinique des symptômes n est pas suffisamment spécifique. La corrélation entre les signes cliniques et la gravité de l ulcère peut varier 20. Un cheval peut avoir un grave ulcère et peu, voir aucun signe clinique, ou un ulcère peu important et des symptômes cliniques graves La douleur abdominale Chez le cheval, la douleur est souvent liée aux «coliques», et il est important d y prêter attention et de la traiter. Elle peut être tellement insupportable que le cheval peut devenir dangereux pour lui-même et pour son entourage. a)l origine de la douleur Les études récentes dénotent la difficulté des chercheurs à trouver de véritables récepteurs viscéraux nociceptifs. Les récepteurs impliqués seraient les mêmes que ceux responsables d autres sensations. Ils ne deviendraient nociceptifs que lors de stimulations intenses ou d irritations 28. La douleur peut être éveillée par : - la distension ou la contraction anormalement forte de la paroi musculaire, - la distension rapide de la capsule stomacale, - l anoxie soudaine et brutale des muscles de la paroi, - la production et l accumulation de substances algogènes, comme lors d inflammation où il y a libération de kinines, d histamine, de prostaglandines, de substance P qui peuvent rendre sensibles des territoires qui ne le sont pas habituellement, - l action directe de stimuli chimiques, ce qui explique les coliques violentes observées lors d irritation de la muqueuse stomacale (ulcères et autres...), G.B. Edwards (2003) R. Perrin (1989) 4

43 - la traction et la compression des vaisseaux sanguins et des ligaments, - la nécrose de certaines structures. b)l expression de la douleur abdominale Les conséquences cliniques de la douleur sont généralement néfastes pour l organisme. Il y a une augmentation des concentrations circulantes d adrénaline, d épinéphrine, d angiotensine II, d enképhaline, de substance P et de peptides à action vasomotrice intestinale. Sur le plan clinique, on observe une tachycardie et/ou une arythmie cardiaque, une hyperventilation, des muqueuses pâles. Le cheval sue de façon anormale, principalement au niveau de l encolure et des flancs. Ces symptômes sont ceux d un «état de choc». Les bruits intestinaux sont diminués voire absents. Le cheval a un comportement agité. Il se couche et se relève fréquemment. Certains, une fois couchés, essayent de se mettre sur le dos pour soulager leur douleur, et de ce fait il est fréquent que le cheval se coince s il vit au boxe, ce qui est un risque supplémentaire de blessures. Le cheval est le plus souvent déshydraté car il refuse de boire. Il existe également un autre signe évocateur de douleurs abdominales, mais parfois trompeur : le cheval lève la tête en retroussant la lèvre supérieure. En temps normal ce geste est naturel et s appelle le flemment. Il est utilisé par le cheval pour analyser les odeurs rencontrées. Dans ce cas précis et avec la présence d autres symptômes parmi ceux décrits ci-dessus, il s agit d un signe de douleur. Figure 23_ Attitude évocatrice de «coliques». 4