TUMEURS UROTHELIALES DE VESSIE

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1 TUMEURS UROTHELIALES DE VESSIE I DIAGNOSTIC 1 - DIAGNOSTIC PRECOCE ET DEPISTAGE DES TUMEURS DE VESSIE La reconnaissance des symptômes précoces de tumeurs de vessie est la condition d'une amélioration du pronostic lié à cette maladie. Tout patient présentant une hématurie macroscopique ou une hématurie microscopique associée à des troubles mictionnels doit faire l'objet d'un examen médical et d'une consultation auprès d'un urologue à la recherche d'une tumeur de vessie. Concernant l'hématurie microscopique asymptomatique, seuls les patients à risque (professions exposées, tabagisme, âge supérieur à 50 ans) avec une hématurie microscopique permanente devront faire l'objet d'un examen systématique par un urologue. Egalement, devront être adressés à l urologue les patients présentant des symptômes irritatifs sans étiologie évidente ainsi que les patients présentant une infection urinaire récidivante. Le dépistage de masse chez les patients asymptomatiques n'est pas recommandé. Par contre, un dépistage individuel est souhaitable pour les populations exposées aux carcinogènes. 2 - DIAGNOSTIC POSITIF A - Examens indispensables : Enquête sur les facteurs prédisposants (dérivés des amines aromatiques, goudron de houille, hydrolyse de l'aluminium, tabac). Une suspicion d'origine professionnelle doit entraîner une déclaration au médecin inspecteur régional du travail, à la direction régionale du travail et de l'emploi. Cystoscopie avec description de la tumeur : localisation, taille, aspect, nombre, (une cartographie doit figurer dans le dossier, cf. exemple de fiche) B - Examens optionnels L'échographie de l appareil urinaire

2 a Intérêt 1 er examen à réaliser dans le bilan d'une hématurie, elle permet d'éliminer une tumeur rénale et d'objectiver une anomalie pariétale vésicale. b - Techniques et résultats : Plusieurs techniques peuvent être utilisées : b.1 L'échographie par voie sus-pubienne, réalisée vessie pleine mais non distendue. b Détection tumorale La sensibilité de l'échographie varie de 61 à 84 % pour les tumeurs polypoïdes de plus de 5 mm. Typiquement, il s agit d une masse d'échogénéicité moyenne à intense, attachée à la paroi qui elle, est hyperéchogène. Les caillots peuvent poser un problème diagnostic mais sont souvent mobiles aux changements de position. b Extension locale L échographie sus-pubienne ne permet pas de distinguer les différentes couches de la paroi et donc le degré précis d infiltration. L envahissement de la graisse ne peut être affirmé que si la masse se prolonge hors des parois de la vessie. Pour la recherche d'adénopathies pelviennes et l appréciation de l extension aux organes de voisinage, l échographie est peu performante. b Etude du haut appareil urinaire Une urétéro-hydronéphrose témoigne d'une tumeur infiltrante. b.2 - Echographie endorectale et endovaginale Elle peut être contributive pour l analyse du trigone et du col vésical. L'ECBU L'UIV a été remplacée par l'uro-scanner La TDM avec acquisition matricielle en coupes millimétriques ou inframillimétriques replace actuellement l'uiv pour le diagnostic et le bilan d'extension des tumeurs vésicales. Elle permet des reconstructions 2D, 3D et des projections en "maximum intensité projection" avec effet urographique. Elle permet d'explorer tout l'appareil urinaire. Technique :

3 Les coupes débutent au niveau du diaphragme et s étendent à la symphyse pubienne. La vessie doit être en réplétion mais non distendue (ne pas uriner 1 h avant l examen). Il ne faut pas réaliser de préparation digestive. Plusieurs protocoles d exploration ont été décrits. Les 2 principaux sont : Protocole classique avec 3 passages : sans injection, temps néphrographique (100 à 120 s) et temps tardif (au minimum 4 mn) pour obtenir une opacification la plus complète possible de l appareil urinaire. Cette acquisition tardive est fondamentale. 100 ml à 150 ml de produit de contraste iodé non ionique (300 mg d iode/ml) doivent être injectés avec un débit de 2 à 4 ml/sec. Une acquisition artérielle à la phase cortico-médullaire peut être rajoutée en particulier dans un bilan d hématurie. Protocole d injection biphasique (protocole avec «split-bolus») Il permet de diminuer l irradiation en réalisant dans le même temps l acquisition néphrographique et tardive : injection de 80 ml de produit de contraste puis après 5 à 6 mn injection de 60ml. Amélioration de l opacification avec hyperhydratation orale (1 l d eau 20 à 60 mn avant), intraveineuse (sérum physiologique 500 ml avant et pendant TDM) ou injection de Furosémide 20 mg immédiatement ou dans les minutes qui précédent l injection (sauf CI : allergie aux sulfamides, oligoanurie, troubles hydroélectrolytiques graves). Résultats : La tumeur de vessie peut se présenter comme un syndrome de masse localisé, une zone d épaississement pariétal, plus rarement un épaississement diffus de la paroi vésicale. Il existe des faux négatifs surtout si la lésion est de petite taille (inférieure à 5 mm) ou si elle siège au niveau de la base de la vessie à proximité de la prostate et de l urèthre. Un scanner normal ne dispense pas de cystoscopie. La taille minimale de détection est le plus souvent de 1 cm. La tumeur se rehausse plus vite que la paroi vésicale. Pour certains auteurs, il faut réaliser en plus du protocole classique un temps précoce après injection (60 à 80 s). Les faux positifs sont également possibles en particulier après traitements locaux ou après biopsie. Il faut attendre au moins 1 semaine entre la biopsie et le scanner.

4 L'IRM Du fait d'une résolution en contraste supérieure, l'irm apparaît actuellement supérieure au scanner pour la détection tumorale, l'appréciation de l'infiltration musculeuse et de l'extension extra-vésicale. Sur le plan technique Coupes axiales T2, frontales ou sagittales T2 en fonction de la localisation tumorale. Coupes axiales T1 sans et après injection de chélate de Gadolinium, idéalement en injection dynamique (toutes les 30 sec pendant 5 mn) et en saturation de graisse. Des séquences spécifiques d uro-irm peuvent être réalisées (pondérées T2 ou T1 après injection). Sur le plan diagnostic A l état normal : la paroi vésicale est hypo-intense en pondération T2. Sur les séquences T1 dynamiques, la muqueuse et la sous-muqueuse se rehaussent précocement alors que la musculeuse reste hypointense. Ces caractéristiques permettent d apprécier en IRM le degré d infiltration. En pondération T1, la tumeur a un signal intermédiaire identique à la paroi, elle se rehausse précocement après injection. En pondération T2, elle est souvent bien identifiée (signal tumoral inférieur à l urine et supérieur à l hyposignal de la paroi vésicale). Une petite lésion de moins de 1 cm peut passer inaperçue. Cytologie urinaire La cytologie urinaire, méthode simple, peu coûteuse, facile à répéter, a démontré son efficacité dans le diagnostic et surtout la surveillance des tumeurs urothéliales de haut grade. Elle permet de détecter des lésions mal visibles en cystoscopie. Les différents types de prélèvements sont la miction en évitant la première miction matinale, le sondage vésical, le lavage vésical et uréthral (éventuellement après cystectomie) et le brossage sélectif. La technique, à partir d'urines fraîches, sans conservateur est la méthode de choix mais elle doit être faite le plus rapidement possible. L'attente, aussi courte soit-elle, doit se faire au réfrigérateur à 4 C (maximum 24 heures). Si le délai d'acheminement est plus long, une pré-fixation avec de la formaline ou par addition à l'urine d'une quantité égale de formol à 10 % ou d'alcool éthylique à 50 % est indispensable. Pour le brossage, la brosse est immergée dans 1 ml maximum de sérum

5 physiologique et adressée rapidement au Laboratoire. La prescription d'une cytologie urinaire nécessite une fiche de renseignements relativement précise destinée au Cytologiste. Les résultats de l'examen cytologique doivent être interprétés différemment selon que l'on se place en termes de suspicion de tumeur, de tumeur connue ou de surveillance d'une pathologie urothéliale connue. Dans le cas où une tumeur est suspectée, si l'ensemble des examens est négatif (échographie, Uro-TDM, cystoscopie et cytologie), il est possible d'éliminer de manière formelle une pathologie tumorale urothéliale. Si les examens sont discordants (cytologie douteuse ou suspecte et le reste des examens négatifs), la prudence impose de répéter les cytologies au besoin en effectuant des cytologies urétérales et vésicales séparées et le cas échéant, de multiplier les biopsies vésicales. Dans le cas où la tumeur est connue ou s'il s'agit d'une surveillance de la pathologie urothéliale, la négativité de la cytologie en présence d'une tumeur n'apporte que peu d'intérêt. En revanche, une cytologie positive permet de préciser la nature urothéliale ou non de la tumeur et s'il s'agit d'une tumeur urothéliale de haut ou de bas grade. Elle peut inciter à pratiquer des biopsies à distance de la tumeur visible. 3 - DIAGNOSTIC D EXTENSION AVANT LA RESECTION A - Examens indispensables Examen physique avec touchers pelviens B - Examens optionnels d imagerie Ces examens apportent peu avant la résection. Ils n ont de valeur que pour apprécier l extension avant la résection si on suspecte une tumeur infiltrante. Ils seront essentiellement demandés en présence d'une tumeur infiltrante ou lorsqu'une cystectomie est envisagée. TDM (thoraco-abdomino)-pelvien a Extension locale La fiabilité du scanner dans le bilan d extension local est limitée, évaluée de 40 à 60%.

6 Il n est pas possible d apprécier au scanner l infiltration musculeuse et donc de distinguer les T1 des T2. L existence d une dilatation urétéropyélocalicielle témoigne d une lésion infiltrante. L atteinte microscopique de la graisse signant le stade T3a n est bien sûr pas objectivée en TDM. Le stade T3b sera évoqué en cas d infiltration de la graisse périvésicale. A un stade avancé, on visualise une extension de la masse en dehors des limites de la vessie. L envahissement prostatique est difficile à affirmer sauf s il est massif avec prises de contraste hétérogènes intra-prostatiques identiques à la tumeur (intérêt des reconstructions sagittales). De même, il est souvent impossible de distinguer simple accolement au rectosigmoïde et infiltration en l absence d envahissement patent. La disparition du liseré graisseux de sécurité ne suffit pas à affirmer l envahissement. De même, l infiltration de la paroi pelvienne ne peut être affirmer de façon certaine que s il existe une masse fixée non mobile aux changements de position avec disparition de la graisse et rehaussement intramusculaire. b Recherche d'autres sites tumoraux au niveau du haut appareil urinaire car les localisations multiples ne sont pas exceptionnelles (2 à 6 % des patients). c Extension ganglionnaire L'analyse des sites ganglionnaires iliaques internes, iliaques externes, iliaques primitifs, inguinaux, pré- et latéro-aortiques doit être systématique, elle est facilitée par l'injection de produit de contraste. On conclut à une adénomégalie si le petit diamètre du ganglion est supérieur à 1 cm (ovalaire) ou 8 mm (rond.). Ce critère de taille ne permet malheureusement pas de différencier hyperplasie simple, inflammation ou métastases et méconnaît bien sûr les ganglions envahis restant de petite taille. d- Bilan métastatique Les métastases peuvent être hépatiques, pulmonaires, surrénaliennes, rénales et plus rarement péritonéales. IRM L analyse comparative des séquences T2 et T1 dynamiques aide à apprécier l infiltration pariétale.

7 T1 : couche musculaire hypo-intense en T2 et T1 dynamique intacte. T2a : irrégularité de la partie tout interne de la couche musculaire. T2b : interruption de l hypo-intensité de la couche musculaire mais sans infiltration de la graisse péri-vésicale. T3b : lésion irrégulière avec infiltration de la graisse périvésicale. Pour l extension pelvienne, l IRM est supérieure au scanner. En effet, le scanner a tendance à entraîner une sur-stadification de la lésion. Pour le bilan ganglionnaire, les performances sont identiques à celles du scanner. Scintigraphie osseuse Echographie hépatique 4 - REMARQUES IMPORTANTES a - La place des marqueurs urinaires diagnostiques (BTA, NMP22, télomérases,... ) et la place des marqueurs pronostiques (KI 67, P 53, ploïdie,... ) sont en cours d évaluation. b - Le diagnostic de certitude repose sur la résection trans-uréthrale de vessie qui sera également le traitement des tumeurs superficielles. c La détection et la résection des tumeurs de vessie avec l'aide de la fluorescence semblent intéressantes notamment pour les tumeurs avec cytologie de haut grade. II CLASSIFICATION L utilisation de la classification TNM-UICC 2002 est recommandée. T Tumeur primitive (ne concerne que les carcinomes urothéliaux) Tx Tumeur primitive ne pouvant être classée T0 Absence de tumeur primitive Ta Carcinome papillaire superficiel (respectant la membrane basale) Tis Carcinome in situ (plan, respectant la membrane basale) TI Carcinome envahissant le chorion ou tissu conjonctif sous-épithélial (T1a : tumeur envahissant la moitié interne du chorion et T1b : tumeur envahissant jusqu à la moitié externe du chorion).

8 T2 Carcinome envahissant le muscle : T2a Carcinome envahissant la partie superficielle du détrusor (moitié interne) T2b Carcinome envahissant le muscle profond (moitié externe) T3 Carcinome envahissant le tissu péri-vésical (graisse) T3a Envahissement microscopique T3b Envahissement extra-vésical macroscopique T4 Carcinome envahissant une structure péri-vésicale T4a Prostate, utérus ou vagin T4b Paroi pelvienne ou abdominale N Ganglions régionaux (la latéralité n'intervient pas) Nx Ganglions régionaux non évaluables NO Absence de métastase ganglionnaire régionale NI Ganglion unique 2 cm N2 Ganglion unique de 2 à 5 cm, ou ganglions multiples tous < 2 cm N3 Ganglion(s) > 5 cm M Métastases à distance Mx Métastases à distance non évaluables MO Absence de métastase à distance MI Présence de métastase à distance III - COMPTE-RENDU ANATOMO-PATHOLOGIQUE DES TUMEURS UROTHELIALES DE VESSIE Il s agit de constituer la trame d un compte-rendu qui comporte tous les éléments diagnostiques et pronostiques nécessaires aux cliniciens pour la prise de décision thérapeutique. Cette trame peut être commune aux pièces opératoires, résections transuréthrales ou biopsies. Il appartient alors à chaque pathologiste de l adapter en ne conservant que les éléments pertinents eu égard à la nature du prélèvement examiné. 1 - LES ELEMENTS DU COMPTE-RENDU : a- Nature du prélèvement : (résection transuréthrale de vessie, cystectomie partielle, cystectomie totale, etc...). Cet élément peut constituer un titre et reste toujours bien apparent.

9 b- Les renseignements cliniques sont repris tels que donnés par le clinicien. Ils comportent : - l histoire brève de la maladie. - la notion de prélèvements antérieurs. - l aspect cystoscopique pour les biopsies et résections. c- La description macroscopique : - renseignements relatifs à l identification du lot. - description du lot (biopsies étagées avec indices, pièce opératoire complexe avec indices, etc...). - état du prélèvement à l arrivée (matériel frais, fixé, ouvert, etc...). - description de tous les organes présents. - poids de la pièce ou des échantillons. - dimensions pour les pièces opératoires. - description des lésions visibles et leur topographie. - si un marquage à l encre est effectué, en préciser les modalités. - préciser au besoin le siège des prélèvements effectués et le nombre de blocs pour le matériel de résection. d- La description histologique quelle qu en soit la forme comporte les éléments suivants : Type de la tumeur (classification OMS) et le grade (haut ou bas) pour les tumeurs à cellules transitionnelles. L extension de la tumeur : dans la paroi selon les critères de la classification TNM citée précédemment. emboles vasculaires si indiscutables. extension aux autres organes présents sur la pièce. Les lésions épithéliales associées telles que définies dans la classification de l OMS (dysplasie, carcinome in situ, etc...) : contiguës à la tumeur. à distance de la tumeur. Limites d exérèse : sur l urèthre. sur chaque uretère. éventuellement péri-vésicales lorsque cela est possible. Les pathologies autres associées : de la vessie (cystite, cystite granulomateuse, etc...).

10 des autres organes annexés à la pièce (carcinome prostatique, etc...). Les métastases dans les ganglions lymphatiques : préciser le nombre de métastases. préciser la taille du plus gros ganglion métastatique (moins de 2 cm, 2 à 5 cm, plus de 5 cm). 2 - EXEMPLE DE MODALITES DE PRELEVEMENTS : a- Matériel de résection : il est souhaitable d inclure le matériel en totalité. b- Pièce de cystectomie : pour une bonne prise en charge de la pièce de cystectomie, il est souhaitable qu elle arrive fraîche au laboratoire et que la prostate et les limites latérales proches de la tumeur soient encrées. La mesure de la taille de la vessie a une valeur relative du fait du caractère naturellement extensible de l organe et de la rétraction due à la fixation. Les prélèvements pour une pièce de cystectomie intéressent : la vessie : Au niveau de la tumeur, réalisation de nombreux prélèvements au sein de la tumeur (pour évaluer le grade) et dans les zones les plus infiltrantes (pour évaluer le stade). Au niveau de la paroi vésicale en dehors de la tumeur, prélèvements dans les différents secteurs (1 à 2 prélèvements de la taille d une cassette par secteur) pour effectuer une cartographie : face latérale droite et gauche, face postérieure et antérieure, dôme, trigone, col vésical, orifices urétéraux. On peut étudier une grande surface de la muqueuse en prélevant de longs fragments de muqueuse sans toucher au reste de la paroi. le col vésical : Il peut se poser des problèmes de repérage sur pièce fixée. On peut remédier à cette difficulté en prenant à ce niveau, des coupes verticales à cheval sur le col vésical et l urèthre proximal. la prostate et l urèthre : Dans ce contexte, il est important de bien visualiser l urèthre. On peut même être amené pour des études particulières à étudier l urèthre en totalité. L étude du parenchyme prostatique est annexe. Des coupes horizontales étagées passant par l urèthre (féminin ou urèthre prostatique : 2 ou 3) et la prostate sont effectuées (3 ou 4), centrées sur l urèthre. La prostate peut être étudiée sur les coupes de l urèthre et sur les prélèvements latéraux avoisinants, repérés.

11 On étudie parfois l urèthre sur coupes longitudinales mais il est souvent difficile de passer par l urothélium. Il est intéressant de connaître la longueur de l urèthre qui peut être très variable notamment chez la femme. Les structures péri-vésicales : Tout nodule suspect dans la graisse, ouraque, vésicules séminales, déférents, vagin, utérus et la zone de la graisse péri-vésicale où la tumeur est la plus infiltrante. Les sections chirurgicales : Urétérales, uréthrales. Les prélèvements sur la limite uréthrale sont souvent délicats. Le revêtement épithélial a souvent disparu à cet endroit. Pour les limites latérales dans la graisse, les prélèvements sont effectués systématiquement en regard de la tumeur. D autre techniques d études de pièce existent probablement et restent à préciser. L utilisation d une fiche systématisée est recommandée (Cf Annexe 1). Cette fiche peut remplacer le compte-rendu traditionnel d'anatomie pathologique mais doit être accompagnée d'une conclusion en clair. Cette fiche recense tous les items à évaluer lors de l'examen d'une pièce de cystectomie, en étant le plus complet possible. Elle a pour but de faciliter les études anatomocliniques ultérieures. 3 REMARQUES Une cytologie positive de grade élevé en présence d'une tumeur superficielle de bas grade (type Ta) doit faire rechercher une association lésionnelle non reconnue au moment du diagnostic et multiplier les prélèvements afin d'éliminer la présence d'un carcinome in situ. Une cytologie positive à distance de l intervention impose la recherche d'une émergence tumorale après avoir éliminé les difficultés d'interprétation dues à la chimiothérapie, la B.C.G.thérapie ou la radiothérapie. IV - CONDUITE A TENIR 1 - Tumeurs superficielles de vessie 1-1 Traitements recommandés Prévenir le patient de l'intérêt de l'arrêt du tabagisme et de l'exposition à des carcinogènes. Résection endoscopique complète suivie en l'absence de contre-indication d'une instillation post-opératoire précoce d'amétycine.

12 1-2 Puis, en fonction du risque attribué à la tumeur a à faible risque (Ta unique, bas grade ou LMP, diamètre inférieur à 3 cm, non récidivé) RTU puis surveillance simple b - à risque intermédiaire (Ta et T1 bas grade ou LMP multifocal et/ou récidivant) Discussion d instillations intra-vésicales adjuvantes en fonction du profil de la tumeur. c - à risque majeur (Ta haut grade, T1 récidivant, T1G3, Tis) TDM optionnelle (recherche d adénopathies pelviennes. La spécificité de cet examen est très médiocre, en particulier en post-opératoire). RTU suivie d une immunothérapie intra-vésicale. (Une réévaluation endoscopique peut être effectuée un mois après la résection initiale, avant la mise en route du BCG). Après le protocole d immunothérapie (une instillation par semaine d Immucyst pendant 6 semaines, puis 6 semaines de repos, puis une instillation par semaine pendant 3 semaines), des biopsies vésicales, sous anesthésie, seront effectuées systématiquement. Le traitement d entretien est souhaitable à condition qu il ne pose pas de problème de tolérance. Ce traitement consiste en une instillation par semaine pendant 3 semaines tous les 6 mois pendant 3 ans Si récidive identique, après immunothérapie, nécessité d un traitement radical (cystectomie, radiothérapie). 2 - Tumeurs infiltrantes de vessie (tumeurs T2-T4 N0 M0) La cystectomie est le traitement de référence pour les tumeurs non métastatiques Nécessité d un bilan d extension - TDM thoraco-abdomino-pelvienne (ou IRM) - Scintigraphie osseuse Une lymphadénectomie ilio-obturatrice doit être effectuée comme premier temps (éventuellement séparée) de la cystectomie - si pas d envahissement, cystectomie - si envahissement, chimiothérapie première ou cystectomie première en particulier si tumeur symptomatique

13 La dérivation urinaire sera discutée avec le patient en tenant compte plus de l état général (donc du risque opératoire), que de l atteinte locale probable Si une conservation de la prostate est envisagée, il convient d effectuer un dosage de PSA et, au moindre doute, des biopsies prostatiques. Uréthrectomie si envahissement prostate, urèthre membraneux chez l homme ou col vésical chez la femme. Radio-chimiothérapie (radiothérapie avec chimiothérapie sensibilisante). 2 cas de figure : - patient ne souhaitant pas une chirurgie d'emblée après l'avoir informé que la cystectomie est l'intervention de référence (protocole de préservation vésicale). - Patient inopérable. Protocole de préservation vésicale Indications Patient opérable, ne souhaitant pas une chirurgie d'emblée M0 Fonction rénale conservée Bonne observance prévisible de la surveillance Indications favorables : RTUV complète, éventuellement vérifiée par un second look (si possible identification du lit tumoral) dans les 6 semaines précédentes, pas d'hydronéphrose, pas de CIS associé, petite tumeur solitaire < 5 cm, T2. La cystectomie radicale reste le traitement de référence. A discuter : statut ganglionnaire N1-N2. Protocole de radio-chimiothérapie en 3 étapes (après RTUV dans les 6 semaines précédent) 1 ère étape : radio-chimiothérapie semaines 1 à 5 - radiothérapie : 5 semaines, 45 Gy sur pelvis en 25 fractions de 1,8 Gy, 5 séances par semaine. - Chimiothérapie : Cisplatine, 100 mg/m², unidose ou fractionné sur 4 jours (25 mg/m²/jour) semaines 1 et 5. 2 ème étape : semaines 6 à 8 : réévaluation

14 Cystoscopie avec biopsies systématiques du lit tumoral avec analyse anatomo-pathologique. 3 ème étape en fonction de la réévaluation - Si résidu tumoral macroscopique ou microscopique : reproposer chirurgie - Si réponse histologique complète, poursuite du traitement de préservation : semaines 9 à 10 : o Radiothérapie : Boost sur vessie seule 20 Gy en 10 fractions de 2 Gy, 5 séances/semaine. o Chimiothérapie : Cisplatine, 100 mg/m², unidose ou fractionné sur 4 jours (25 mg/m²/jour) semaine 9. Patient inopérable Indications Patient inopérable, tumeur invasive T2-T3-T4, N0, non métastatique A discuter : statut ganglionnaire N1-N2 Protocole Patient inopérable, fonction rénale conservée (clairance > 60 ml/min) o Radiothérapie : J1 à J49 Pelvis : 45 Gy en 25 fractions de 1,8 Gy, 5 séances/semaine, 5 semaines. Puis boost vessie seule 20 Gy en 10 fractions de 2 Gy, 5 séances/semaine, 2 semaines. o Chimiothérapie concomitante Cisplatine, 100 mg/m², unidose ou fractionné sur 4 jours (25 mg/m²/jour) semaines 1, 4 et 7 ; ou hebdomadaire (30 mg/m²) semaines 1 à 7 selon état clinique et biologique. Patient inopérable, fonction rénale altérée clairance < 60 ml/min o Radiothérapie : J1 à J49 Pelvis : 45 Gy en 25 fractions de 1,8 Gy, 5 séances/semaine, 5 semaines Puis boost vessie seule 20 Gy en 10 fractions de 2 Gy, 5 séances/semaine, 2 semaines o Chimiothérapie Carboplatine hebdomadaire 60 mg/m² semaines 1 à 7.

15 Cystectomie partielle elle n est justifiée que dans le cas particulier d une tumeur très localisée d accès chirurgical facile chez des patients pour lesquels la cystectomie totale présente des risques importants. elle doit être précédée de trois séances de radiothérapie de 3 Gy elle peut être associée à une curiethérapie elle se discute par rapport à la radio-chimiothérapie Chimiothérapie néo-adjuvante Le rationnel de la chimiothérapie est basé sur les résultats de la chirurgie seule estimée entre 30 à 45 % et d'une chimiosensibilité de la maladie métastatique. L'objectif étant d'être actif par voie systémique sur les métastases occultes chez des patients sélectionnés, avant la chirurgie. Dans un large essai randomisé (Grossmans HB et al, NEJM 2003) comparant chez 317 patients, une chimiothérapie néoadjuvante + chirurgie vs chirurgie seule, on note une médiane de survie de 46 mois dans le groupe cystectomie vs 77 mois dans le groupe chimiothérapie associé à la chirurgie et de façon significative l'absence de maladie résiduelle dans le groupe combiné (38 % vs 15%, p < 0,001). Un autre essai prospectif randomisé de l'eortc comparant la chimiothérapie à base de platine associé à une cystectomie ou radiothérapie chez des patients ayant une néoplasie vésicale avec atteinte de la musculeuse retrouve une amélioration de la survie à 5 ans de façon significative dans le bras chimiothérapie comparé à ceux qui ne l'ont pas selon les dernières données de La mise à jour d'une méta-analyse (ABC Metaanalysis Collaboration European Urology 2005) concernant 11 essais et 3005 patients démontre 5 % d'amélioration de la survie à 5 ans pour les patients ayant une chimiothérapie à base de platine en néoadjuvant. Enfin Winquist (J Urol 2004) a démontré que le seul facteur prédictif indépendant pouvant modifier la survie globale est l'absence de tout élément tumoral sur la pièce de cystectomie. Ainsi les chimiothérapies à base de platine et notamment le protocole MVAC (Méthotrexate, Vinblastine, Adriamycine, Cisplatine) éventuellement sous sa forme accélérée ou l'association Gemcitabine Cisplatine sont validées pour la chimiothérapie néoadjuvante.

16 Chimiothérapie adjuvante Contrairement à la chimiothérapie néoadjuvante, l'avantage du traitement par des drogues adjuvantes est la connaissance avec précision du staging et donc cela permet de mieux sélectionner les patients. Par contre, le principal inconvénient est de retarder la thérapie systémique pour les micrométastases. Le rôle de la chimiothérapie adjuvante après cystectomie n'est pas claire. Une méta-analyse (Advanced Bladder Cancer Méta-analyse Collaboration Euro Urol 2005) concernant 491 patients dans 6 essais représentant 90 % de tous les patients randomisés utilisant la chimiothérapie à base de platine ne permet pas de conclure par insuffisance de données. Néanmoins un essai de l'eortc est en cours afin de tenter de répondre à la question. Actuellement l'indication de traitement peut être guidée par le calcul de risque de progression métastatique évalué selon des nomogrammes. 3 - Tumeurs métastatiques L'extension initiale du cancer de la vessie est typiquement loco-régionale avec une atteinte ganglionnaire puis apparaissent les métastases au niveau du poumon, des os, mais aussi du foie et du cerveau. Le carcinome transitionnel d'origine vésical est chimiosensible le plus souvent. La combinaison Gemzar + Cisplatine (GC) tous les 28 jours dans 3 études chez 116 patients a donné une réponse de 42 % à 66 % et une rémission complète chez 18 à 28 % des patients. La médiane de survie est de 12,5 à 14,3 mois (Von der Maase JCO 2002). La comparaison avec le MVAC qui était le traitement de référence ne permet pas de mettre en évidence de différence significative. Par contre, on note en faveur du bras GC une diminution des effets secondaires notamment hématologiques. Ainsi les deux types de chimiothérapie restent les standards de chimiothérapie chez les patients en bon état général avec une clairance > 60 ml/min. Il est recommandé d'effectuer une dérivation urinaire si elle est nécessaire pour l'administration du Cisplatine. Le remplacement du Cisplatine par le Carboplatine donne de moins bons résultats mais peut être utilisé chez des patients en mauvais état général ou si la fonction rénale est altérée (clairance < 60 ml/min).

17 En cas d'échec de la première ligne de chimiothérapie, il est possible d utiliser des drogues de mécanisme différent. La combinaison de doublets Paclitaxel et Gemzar, Cisplatine et Docetaxel, Gemzar et Cisplatine, Cisplatine et Paclitaxel ainsi que les triplets Gemzar, Paclitaxel, Cisplatine ou Paclitaxel, Gemzar, Carboplatine donnent une meilleure réponse qu'avec les drogues utilisées en monothérapie comme Gemzar seul, Cisplatine seul, Paclitaxel seul. D'autres combinaisons de drogues ou de nouveaux traitements sont à l'étude dont la Vinflunine qui a une indication en deuxième ligne après échec d une chimiothérapie utilisant un sel de platine. La chirurgie des métastases peut être envisagée après une réponse partielle ou stabilisation de longue durée sous chimiothérapie. Il est recommandé de s'assurer de l'absence d'apparition de métastases à d'autres niveaux. La chirurgie radicale de la vessie peut être envisagée dans des cas exceptionnels après contrôle de longue durée des métastases. L'intérêt des thérapies ciblées est d'interférer avec les événements moléculaires en relation avec la croissance tumorale. Les exemples des thérapies sont le Cetuximab, un anticorps monoclonal anti-egfr, Gefitinib et Erlotinib, des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-egfr, Trastuzumab, un anticorps monoclonal anti-egfr type 2 (Her 2); Lapatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase et un inhibiteur EGFR et le Bevacizumab, un anticorps monoclonal anti-vegf. A la fois EGFR et Her2 sont des cibles identifiées sur les cellules cancéreuses alors que le VEGF est une cible qui interagit sur le micro-environnement de la tumeur. Des essais sont en cours pour valider les différentes thérapies. 4 - Traitement à visée palliative de la douleur radiothérapie sur métastase osseuse douloureuse consultation spécialisée des signes fonctionnels mictionnels invalidants dérivation urinaire et/ou digestive cystectomie de propreté de l hématurie dérivation urinaire embolisation des hypogastriques résection palliative

18 radiothérapie de l hypercalcémie correction de la déshydratation intracellulaire ou globale augmentation de l excrétion urinaire de calcium (furosémide) mithramycine, biphosphonates, calcitonine, corticoïde, indométhacine de l insuffisance rénale dérivation urinaire V - SUIVI ET SURVEILLANCE 1 - Tumeurs superficielles de vessie a - à faible risque (Ta unique, bas grade ou LMP, diamètre < à 3 cm, non récidivé) endoscopie vésicale et cytologie à 4, 8, 12 mois, puis tous les ans pendant 5 ans. après 5 ans, même bilan tous les deux ans. b - à risque intermédiaire (Ta et T1 bas grade ou LMP multifocal et/ou récidivant) endoscopie vésicale et cytologie à 4, 8, 12, 18, 24 mois puis tous les ans pendant au moins 15 ans. UIV chaque fois qu apparaît une récidive dans la vessie si le contrôle préalable date de plus de 2 ans (si résection orifice, contrôle systématique à un an). c - à risque majeur (Ta haut grade, T1 récidivant, T1 G3, Tis), après la vérification de la guérison par le BCG, endoscopie vésicale et cytologie à 4, 8, 12, 18, 24 mois puis tous les ans pendant au moins 15 ans (idem risque intermédiaire), urographie intra-veineuse systématique à 1 an, puis en cas de récidive. 2 - Tumeurs infiltrantes examen physique avec touchers pelviens, thoraco-uro-tdm, contrôles effectués à 3, 12, 24 mois après l intervention, puis une fois par an pendant 5 ans, puis tous les 2 ans,

19 Si traitement conservateur, la surveillance locale sera la même que dans une tumeur T1G3 (cf. ci-dessus), contrôle urèthre si laissé en place avec fibroscopie et lavage tous les 6 mois pendant 1 an, puis une fois par an pendant 10 ans.