Marylène Caquard Née le 01 mai 1978 à Nevers

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1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE MEDECINE Année 2007 N THESE Pour le DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE PEDIATRIE Par Marylène Caquard Née le 01 mai 1978 à Nevers Présentée et soutenue publiquement le 22 juin 2007 Complications tumorales thyroïdiennes après un premier cancer traité dans l enfance Président : Monsieur le Professeur Coutant Directeur de thèse : Madame le Docteur Baron

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3 I. Introduction : Les nombreux progrès des traitements anticancéreux ont permis d augmenter le nombre de survivants parmi les patients traités pour une tumeur dans l enfance de seulement 30% en 1960 à 70% en Il existe de ce fait plus de risques d être confronté aux complications à moyen et long terme des traitements utilisés. La surveillance de ces enfants «guéris d un premier cancer» doit être attentive et prolongée et concerne les pédiatres (acteur lors du premier cancer et au début de la surveillance) mais aussi les médecins oncologues adultes et les médecins généralistes qui vont prendre le relais du suivi. Les effets secondaires à long terme des traitements doivent donc être connus de tous. Le patient doit être informé de façon précise car il est le relais des informations entre le monde de la pédiatrie et des médecins d adultes. Le cancer thyroïdien chez l enfant est rare, son incidence annuelle est d environ 0,02 à 0,3 pour enfants par an soit moins de 3% des cancers de l enfant et l adolescent. Cette incidence augmente lors de la deuxième décennie. Il touche préférentiellement le sexe féminin. Sur le plan histologique, les cancers de la thyroïde sont différenciés dans 95% des cas: le type histologique le plus souvent rencontré est la forme papillaire (dans 80% des cas) et seulement 20% sont vésiculaires ou folliculaires. Les autres formes indifférenciées et médullaires (le plus souvent héréditaire dans le cadre de la NEM 2 ) sont très rares. Chez l enfant, il existe deux présentations cliniques : soit un nodule asymptomatique isolé palpé fortuitement soit d emblée une forme étendue avec des adénopathies cervicales et/ou médiastinales (40% à 78%) et/ou des métastases pulmonaires (20%). L évolution est très favorable même pour les formes les plus agressives. Le cancer thyroïdien de l enfant diffère de celui de l adulte par sa présentation clinique (il existe plus de formes agressives d emblée) et par son devenir (la mortalité est moindre mais les rechutes sont plus fréquentes dans les formes généralisées. 3

4 Chez l enfant, la présence d un nodule thyroïdien à la palpation doit déclencher des explorations «agressives» étant donné le risque important de malignité de cette lésion contrairement à l adulte (risque cancer environ 30% à 50%). La radiothérapie fait partie des choix thérapeutiques anticancéreux depuis de nombreuses années, elle est très utile mais son utilisation est devenue limitée du fait de ses complications. Le tissu thyroïdien est l un des organes le plus sensible aux radiations externes (radiothérapie ou accident nucléaire), surtout chez le jeune enfant. On connaît cette sensibilité depuis les années 1920, date où la radiothérapie était utilisée de façon beaucoup plus large en cancérologie et dans le traitement des pathologies bénignes. C est donc à partir d études faites sur ces patients, dès les années 1950, que l on reporte les premiers cancers radio induits touchant la thyroïde. L accident de Tchernobyl, en avril 1986, a confirmé l impact de l irradiation externe sur le risque de développer une tumeur thyroïdienne, surtout chez l enfant. L objectif de mon travail est : - de montrer la réalité de ces tumeurs thyroïdiennes chez les adolescents et jeunes adultes traités dans l enfance pour un premier cancer, à partir de cas nantais observés sur les 20 dernières années. - de discuter les méthodes de surveillance des enfants ayant reçu une radiothérapie (la clinique, la biologique, la radiologique) et la prise en charge de ces tumeurs thyroïdiennes (médicochirurgicale) en faisant une comparaison de nos résultats avec la littérature. La discussion finale permettra de proposer une surveillance systématisée des patients irradiés dans l enfance pour un cancer, pour mieux organiser le dépistage de ce type de lésions thyroïdiennes à un stade précoce, pour mieux les prendre en charge et pour mieux informer les patients et leurs médecins. II. MALADES ET MÉTHODES : Il s agit d une enquête rétrospective effectuée à partir d une cohorte de dossiers d enfants traités pour un premier cancer et suivis au CHU de Nantes entre 1985 et 2006 dans le service d oncologie pédiatrie. Les dossiers des enfants ayant eu des complications morphologiques thyroïdiennes au cours de leur surveillance ont été sélectionnés. Les critères de sélections étaient : - avoir été traité pour un premier cancer au CHU de Nantes dans le service d oncologie pédiatrique, - être vivants en 2006, - avoir dans son suivi une anomalie morphologique de la thyroïde. Pour chaque patient retenu, à l aide du dossier médical nous avons récupéré les informations suivantes: 1. les données démographiques (le sexe, l âge au diagnostic du premier cancer, les antécédents personnels et familiaux). 4

5 2. les données sur la maladie cancéreuse initiale : - les modalités de diagnostic, le stade de gravité. - les données sur le traitement de ce premier cancer : la radiothérapie (l âge de l irradiation, les doses en gray (Gy) reçues, le fractionnement, la localisation de l irradiation) et la chimiothérapie utilisée. - les données sur l évolution de la maladie initiale (s il existait des rechutes : quel type de traitement a été utilisé et à quel âge) les complications observées lors de la surveillance (endocrinienne et autre...). 3. les données concernant les explorations thyroïdiennes au cours de la surveillance : le nombre et le délai des échographies thyroïdiennes et les bilans biologiques thyroïdiens (leur nombre, leurs résultats et le délai de leur réalisation) avant la découverte de la tumeur thyroïdienne. 5

6 4. les données sur la survenue de la tumeur thyroïdienne : - sa découverte (les données cliniques de la palpation et de l interrogatoire, les données paracliniques, le délai d apparition par rapport au traitement initial, à la radiothérapie et à une dysfonction thyroïdienne si elle préexiste). - les méthodes d exploration étiologique (biologie, échographie, scintigraphie, cytoponction). - l analyse histologique à l examen extemporané et sur la pièce opératoire. - son traitement chirurgical (type d intervention et les complications en postopératoire), l utilisation d iode 131 en postopératoire - son évolution: type de surveillance (clinique, biologique et para clinique), mise en place d un traitement substitutif de la fonction thyroïdienne. III. OBSERVATIONS CLINIQUES : - 1er cas Dorothée (09/84) : En mars 1987, à l âge de 26 mois, elle est traitée pour une leucémie lymphocytaire aiguë (LAL) selon un protocole incluant de la chimiothérapie et une radiothérapie cérébrale prophylactique. L évolution est bonne, sans rechute mais elle développe deux complications : une hépatite C post transfusionnelle non active et une insuffisance cardiaque, modérée et stable, secondaire aux Anthracyclines. La surveillance clinique s effectue tous les 6 mois. En septembre 2000, à l âge de 16 ans (soit 12 ans et 1/2 après la radiothérapie) on découvre à l examen clinique un goitre thyroïdien prédominant au lobe gauche. Le bilan thyroïdien ne trouve pas de dysthyroidie biologique avec une TSH 1.94 µui/l ( ) et une T4 libre : 10.8 pg/ml (8.5-18), le taux de calcitonine est inférieur à 3pg/ml (norme inf. à 10 pg/ml), la thyroglobuline est légèrement élevée à 69 ng/ml (norme inf. à 50), les anticorps anti thyroïdiens sont négatifs. L échographie thyroïdienne montre une masse, hétérogène, liquidienne, kystique au dépend du lobe gauche mesurant 31x26x20mm et 2 petits kystes dans le lobe droit mesurant 4 et 5 mm. On note la présence d adénopathies jugulocarotidiennes droites millicentimétriques non suspectes. La scintigraphie confirme la présence d un nodule froid (hypofixant) dans le lobe gauche correspondant la zone échographique du kyste. Devant cette formation nodulaire unilatérale, il est décidé de réaliser une lobectomie gauche avec un examen anatomopathologique extemporané afin de compléter la chirurgie si nécessaire par une thyroïdectomie totale avec un curage ganglionnaire. L analyse extemporanée confirme la nature bénigne de la lésion et le geste chirurgical reste limité à la lobectomie gauche. 6

7 L examen anatomopathologie de la pièce opératoire retrouve un nodule gauche volumineux mixte hémorragique et kystique avec un contingent de cellules correspondant à un adénome macro vésiculaire. 7

8 En avril 2001, au décours de la surveillance, on palpe un nodule thyroïdien ferme droit et une adénopathie jugulaire droite sur le tissu thyroïdien droit résiduel. La fonction thyroïdienne biologique est normale (TSH 3.1 µui/l et T pg/ml et une calcitonine à 3pg/ml, les anticorps antithyroïdiens sont toujours négatifs et la thyroglobuline n est pas dosée). L échographie retrouve un nodule hétérogène de 6 mm sans adénopathie. La scintigraphie à l iode 123 note 2 zones hypofixantes dans la partie inférieure et supérieure du lobe droit restant. Devant cette évolution, il est pratiqué une thyroïdectomie totale sans curage ganglionnaire. L analyse anatomopathologique de la pièce opératoire révèle que le tissu est totalement bénin Il n y a pas de complication chirurgicale sur la fonction parathyroïdienne ni sur la fonction vocale. Après la chirurgie totale, une supplémentation de l'insuffisance thyroïdienne par Levothyrox 75µg par jour est débutée. Le suivi clinique et biologique (TSH varie entre 0.9 et 2.9 µui/l ) tous les six mois est sans particularité depuis la chirurgie. - 2éme cas Aurore (06/85): En juillet 1987, à l âge de 25 mois, elle est traitée pour une LAL par chimiothérapie selon le protocole BFM. Une rechute en fin de son traitement d entretien a lieu en 09/1989 pour laquelle il est nécessaire de réaliser une allogreffe de moelle osseuse, avec un donneur de fichier, à l âge de 4 ans. Le conditionnement à la greffe est composé d une irradiation corporelle totale (1200 rads (12 Gray (Gy) fractionnés et 900 rads sur les poumons) et d un protocole de chimiothérapie composé de Melphalan et d Aracytine. L évolution est favorable pour sa leucémie avec des séquelles digestives et hépatiques (GVH chronique) réversibles à moyen terme. Elle est suivie régulièrement (tous les 6 mois) pour le dépistage des séquelles de cette greffe et le risque de rechute. Deux ans après la fin du traitement de la rechute, on réalise un bilan thyroïdien tous les 6 mois (la TSH varie entre 3.6 et 2.3 µui/l avec une T4 libre sup. à 9 pg/ml). Elle présente une insuffisance gonadique substituée à l âge de la puberté et une insuffisance cardiaque minime secondaire à l Aracytine. 8

9 En janvier 2000, à l âge de 14 ans (soit 10 ans après radiothérapie) on découvre à l examen clinique un nodule thyroïdien gauche. Le bilan thyroïdien est normal (TSH:1.33 µui/l T4 libre: 9 pg/ml), les anticorps antithyroïdiens sont négatifs. L échographie montre un nodule liquidien cloisonné de 30x25x23mm dans lobe gauche. La scintigraphie à l iode 123 retrouve des plages non fixantes au sein du nodule observé à l échographie. Les données cliniques et radiologiques font réaliser une lobectomie gauche dont l examen extemporané confirme la nature bénigne du tissu. L anatomopathologie de la pièce opératoire est un adénome macro vésiculaire kystique remanié bénin de 2,8 cm. A un mois de l intervention, la surveillance indique la présence d une insuffisance thyroïdienne (TSH 3.3µUI/l et T4 libre 6 pg/ml) qui sera supplémentée par Levothyrox 50µg par jour. L évolution est bonne sur le plan clinique et sur le plan biologique avec un taux de TSH qui reste inférieure à 3 µui/l sous 50 µg de Levothyrox. Une nouvelle échographie est réalisée en novembre 2006 (5 ans après la première intervention thyroïdienne) qui retrouve un nodule isoéchogéne de 5x4 mm au sein du lobe droit sans adénopathie. La surveillance se poursuit sur le plan clinique, biologique et échographique tous les 6 mois. - 3 ème cas Charles (12/88) : En juillet 1996, à l âge de 8 ans, il est traité pour une LAL T 2 corticorésistante par chimiothérapie (mauvais pronostic). Sa mère est suivie en endocrinologie adulte pour des nodules thyroïdiens bénins apparus à l âge adulte. Devant une rechute méningée en fin de traitement d entretien (août 1998), il est nécessaire de réaliser (à l âge de 10 ans) une allogreffe de moelle à partir d un greffon de cellules souches de son père. Le conditionnement de cette greffe est composé d une irradiation corporelle totale (12 Gy en 6 séances avec une protection pulmonaire de 8 Gy) et d une chimiothérapie (Melphalan et Aracytine). Les suites de la greffe sont marquées par un déficit immunitaire sévère et une infection neurologique sévère à CMV. Le suivi biologique thyroïdien annuel montre une insuffisance thyroïdienne en novembre 2001 (5ans après la radiothérapie) et on débute une substitution par du Levothyrox 50µg par jour. 9

10 En août 2005, l examen clinique de Charles est normal mais une échographie thyroïdienne systématique retrouve un nodule du pole supérieur gauche de 11X10X11mm sans adénopathie. Le bilan thyroïdien est normal sous 50µg de Levothyrox (TSH : 2.68 µui/l T4 libre: 10 pg/ml). Il est décidé de suivre l évolution de la taille du nodule par un examen clinique et une nouvelle échographie dans 6 mois. En avril 2006, il existe une majoration de la taille du nodule mesuré à 14x18x19mm, il est solide, bien limité, hyper vascularisé sans adénopathie suspecte. La scintigraphie à l iode 123 montre que ce nodule est hypofixant. Il subit une loboisthmectomie gauche partielle dont l analyse extemporanée confirme l aspect bénin du nodule : la chirurgie n est donc pas complétée. En juin 2006, on palpe un nodule sur le tissu thyroïdien gauche résiduel dans un contexte d euthyroïdie clinique et biologique (TSH: 1.78 µui/l T4 libre: 12 pg/ml). L échographie retrouve un nodule de 19mm, hétérogène, hyper vascularisé sans adénopathie. La scintigraphie à l iode 123 confirme l aspect hypofixant de ce nodule du lobe gauche. Devant cette récidive, il est réalisé une thyroïdectomie totale car l examen extemporané retrouve un tissu suspect. Il s agit d un carcinome vésiculaire de 25 mm sans invasion locorégionale à l histologie de la pièce opératoire. Les suites opératoires sont simples. La radiographie pulmonaire ne montre pas de métastases. Un complément de traitement à l iode 131 (1 mci/kg) est réalisé le 18/12/2006. La thyroglobuline est inférieure à 9.6 ng/ml et la scintigraphie ne montre pas de fixation à distance. Le traitement par Levothyrox est majoré à 75 µg puis 100 µg pour obtenir une freination maximale de la TSH à la limite inférieure de la norme. Il sera revu à 6 mois de sa dose d iode

11 - 4 ème cas Gauthier (10/88) : En août 1992, à l âge de 4 ans, ce jeune garçon est traité pour une maladie de Hodgkin localisée (IAa adénopathies cervicales droites) par une chimiothérapie et une radiothérapie cervicale (20 Gy en 10 séances sur 2 semaines avec un cache thyroïdien laissant passer 20% des radiations). En mai 1998, il est nécessaire de débuter un traitement substitutif thyroïdien par Levothyrox (75µg par jour), 6 ans après la radiothérapie, devant la découverte d une insuffisance thyroïdienne périphérique (TSH 7.68 µui/l et T4 libre 10.7 pg/ml) sur un bilan systématique annuel. L échographie thyroïdienne est alors normale. Une surveillance annuelle de la fonction thyroïdienne montre des variations de la TSH de 4.23 à 1.34 µui/l sous traitement. En mai 2006, soit 14 ans après le traitement initial, on note une augmentation de la thyroïde à l examen clinique. Sous 100µg de Levothyrox, la fonction thyroïdienne est correctement substituée ( TSH 1.47 µui/l T4 libre 19 pg/ml). La calcitonine est normale à 5pg/ml (inf à 10pg/ml), les anticorps antithyroïdiens sont négatifs. L échographie thyroïdienne montre la présence d une masse cervicale tissulaire, vascularisée avec de nombreux kystiques mesurant pour le plus grand 36X35X25 mm et semblant appartenir à l isthme. Il n existe pas d adénopathie jugulocarotidienne. Devant ces données (08/06), il est réalisé une isthmectomie avec examen extemporané qui montre l invasion de l isthme par un carcinome micro vésiculaire. Une radiographie pulmonaire montre l absence de métastase. Une totalisation de thyroïdectomie avec curage ganglionnaire jugulocarotidien bilatéral est réalisée en 09/2006. L anatomopathologie de cette pièce opératoire confirmant la nature maligne avec la présence dans les 2 lobes de micro foyers de carcinome papillaire d architecture vésiculaire sans invasion de la capsule sans atteinte des adénopathies satellites et 2 adénomes vésiculaires sans signe histologique de malignité. Les complications en post opératoires sont nulles. Un complément par iode 131 est réalisé 6 semaines après l intervention (01/07). 11

12 - 5 ème cas Romain (11/82): En novembre 1989, ce jeune garçon de 7 ans est traité pour un médulloblastome du cervelet envahissant le 4 ème ventricule par une chimiothérapie (8 en 1) et une radiothérapie craniospinale (27 Gy sur l encéphale et les méninges, en 15 séances avec un renforcement de 54 Gy sur la fosse postérieure et 36 GY en 20 séances sur l axe spinal cervico-sacré ) après une exérèse incomplète de la tumeur. Il n y a pas d antécédent familial de cancer ou de pathologie thyroïdienne. En janvier 1998, 9 ans après le traitement, une supplémentation par Levothyrox 100 µg est nécessaire pour compenser une hypothyroïdie biologique compensée (TSH : 7 µui/l et T4 libre:10.4 pg/ml). La substitution permet la normalisation du bilan biologique. En décembre 1999, soit 10 ans après la radiothérapie, on trouve à la palpation un nodule thyroïdien gauche ferme de 10 mm sans adénopathie satellite. Sous 75µg Levothyrox le bilan thyroïdien est normal avec une TSH à 2.3µUI/l et une T4 libre à 13 pg/ml. L échographie retrouve un nodule solide hypoéchogéne cloisonné de 20mm au sein du lobe gauche. Il est décidé de faire une lobo-isthmectomie gauche avec une analyse histologique extemporané. L examen extemporané est non concluant. L analyse de la pièce opératoire montre qu il s agit d un adénome macro vésiculaire avec remaniements kystiques de 25 mm sans signe histologique de malignité. Depuis la surveillance clinique annuelle et échographique tous les 2 ans a retrouvé dans le lobe droit un très petit nodule de taille stable (2,5 mm hypoéchogéne) non palpable imposant la poursuite de la surveillance. 12

13 - 6ème cas Pauline (09/93): En avril 1996, à l âge de 30 mois, on découvre un syndrome myélomonocytaire du nourrisson ( proche d une leucémie myéloïde LAM). Une chimiothérapie par Aracytine et Noventron est débutée dans l attente d un donneur de moelle osseuse. En juillet 1996, à l âge de 34 mois, une allogreffe de moelle avec un donneur de fichier est réalisée. Le conditionnement comporte une irradiation corporelle totale (12 Gy en 6 séances avec une protection pulmonaire de 8 Gy ) avec une chimiothérapie associant Aracytine et Melphalan. La surveillance clinique est biannuelle, le bilan thyroïdien est contrôlé annuellement : le taux de TSH varie de 1.3 à 3.7µUI/l avec un taux de T4 libre toujours normal et supérieur à 8.8 pg/ml. Elle présente des séquelles cognitives modérées avec des troubles de la mémoire et de la concentration. Il existe une insuffisance gonadique biologique mais la puberté se déroule normalement. Sa mère est suivie en endocrinologie adulte pour un goitre sans thyroïdite ni nodule. En novembre 2006 à l âge de 13ans, 10 ans et demi après l irradiation, on retrouve un goitre homogène à la palpation sans adénopathie, asymptomatique. Le bilan thyroïdien montre une TSH a 2.4µUI/l et une T4 libre a 8.8 pg/ml. Les anticorps antithyroglobuline sont les seuls positifs à 148 UI/ml (0-100). La thyroglobuline est normale, à 0.8 ng/ml (<50). L échographie thyroïdienne retrouve un petit goitre multinodulaire. Il existe de nombreux nodules infra centimétriques à droite de 6-8 mm hétérogènes et au sein du lobe gauche de nombreux nodules hypo- et hyperéchogènes de 6 mm à 15mm pour le plus grand qui est bien limité. Il n y a pas adénopathie. Devant ses résultats échographiques chez une enfant ayant comme antécédents une irradiation et une mère porteuse de goitre nous l adressons au chirurgien en novembre Ils proposent une intervention actuellement refusée par la famille. 13

14 - 7ème cas Gaétan (01/85) : En avril 1989, à l âge de 4 ans et 3 mois, il est traité pour un épendymome de la fosse cérébrale postérieure de mauvais pronostic par une chirurgie qui sera incomplète, une chimiothérapie (8 en 1) et une radiothérapie cérébrospinale sur 7 semaines (27 Gy en sustentoriel, 54 Gy en soustentoriel et 36 Gy spinal). Il persiste un syndrome cérébelleux minime séquellaire et une surdité droite. Le suivi annuel clinique et biologique ne retrouve pas de dysfonction thyroïdienne : la TSH varie entre 2.6 et 4.5µUI/l (0.2-4) et un taux de T4 libre normal. Plusieurs tests de stimulation de l'hormone de croissance (GH) sont réalisés, ne retrouvant pas d anomalie de sa sécrétion et ne permettant pas un traitement par GH ; sa taille évoluant sur 2DS pour une taille cible parentale sur la moyenne. En septembre 2003, 14 ans après la radiothérapie, on découvre sur une échographie systématique un nodule hypoéchogène de 4x6mm au pole inférieur du lobe gauche. L examen clinique est normal, le bilan biologique retrouve une TSH à 4µUI/l et une T4 libre normale à 10 pg/ml. Une surveillance clinique biannuelle. En avril 2006, 17 ans après l irradiation, le bilan thyroïdien retrouve une TSH à 4.3µ UI/l et une T4 libre à 12 pg/ml, l examen clinique est sans particularité mais l échographie de contrôle retrouve des nodules plus nombreux et dont la taille a progressé : 2 nodules hypoéchogénes de 6 et 9 mm au sein du lobe gauche sans adénopathie. L intervention chirurgicale proposée est pour le moment refusée par les parents. Il sera revu dans 6 mois en consultation avec une nouvelle échographie. 14

15 - 8 ème cas Vanessa (03/1985) : En juin 1989, à l âge de 4 ans et 3 mois, elle est traitée pour une LAL par chimiothérapie selon le protocole BFM. Lors de la phase d induction avec de fortes doses de corticoïdes, elle présente un diabète nécessitant une insulinothérapie. L évolution glycémique est favorable à l arrêt du traitement par corticoïde. En janvier 1992, 8 mois après l arrêt du traitement d entretien, à l âge de 8 ans, elle présente une rechute médullaire et méningée qui nécessite une allogreffe de moelle osseuse. Le conditionnement de la greffe est composé d une ICT (1200 rads (12 Gy) en 6 fractions avec une protection pulmonaire de 900 rads (9 Gy)) et d une chimiothérapie (Aracytine et Melphalan). L évolution de la leucémie est favorable mais il existe des complications cardiaques (une insuffisance cardiaque modérée secondaire aux anthracyclines) et gonadique. Le bilan biologique retrouve une insuffisance gonadique avec des chiffres de base de LH et FSH élevées (LH : 32mUI/L et FSH : 67 mui/l) mais la puberté se déroule normalement avec l apparition de règles (à l âge de 12 ans et demi) qui vont rester irrégulières. Un traitement par oestroprogestatif à dose substitutive est instauré pour régulariser les cycles. En mai 2000, 8 ans après l irradiation, on débute un traitement par Levothyrox pour compenser une hypothyroïdie biologique (TSH: 9.3µUI/l ). Le suivi clinique et biologique annuel montre une fonction thyroïdienne bien substituée sous 75µg de Levothyrox (TSH entre 3 et 1.8µUI/l). En mai 2004, à l issu d un bilan biologique de contrôle, on constate une hyperglycémie à jeùn (1.6g/l) et une HbA1c élevée (7.5%). Les anticorps à la recherche d un diabète de type 1 sont négatifs (anti-gad, anti-îlots de Langerhans) Il existe un contexte familial avec des facteurs de risque cardiovasculaire notables (hypertension artérielle, diabète de type 2 chez une grand-mère maternelle, tabagisme, hypercholestérolémie). Un traitement par Metformine pour un diabète de type 2 est débuté en mai 2004 avec des conseils diététiques. En décembre 2006, 14 ans et 1/2 après l irradiation, l examen clinique est normal, l équilibre hormonal thyroïdien est normal avec une TSH a 0.6µUI/l sous 100µg Levothyrox. Une échographie thyroïdienne réalisée de principe, retrouve une thyroïde hypotrophique avec un nodule hypoéchogéne calcifié de 19x10x13 mm au sein du lobe droit. Une loboisthmectomie droite avec un examen extemporané est réalisé en mars L histologie de la pièce extemporanée retrouve un carcinome vesiculopapillaire avec une infiltration ganglionnaire partielle. 15

16 Le traitement chirurgical est complété devant ces résultats histologiques : réalisation d une thyroïdectomie totale avec curage central et jugulocarotidien droit (03/2007). L analyse de la pièce opératoire confirme le carcinome papillaire envahissant le lobe droit et de l isthme avec un dépassement de la capsule thyroïdienne. Il existe de nombreux emboles carcinomateux dans le lobe gauche. Les 15 adénopathies (centrales et jugulocarotidiennes droites) sont envahies. Il n existe pas de complications en postopératoires. Un complément par iode 131 sera effectué. 16

17 Romain Gauthier Charles Aurore Dorothée Paulin e Gaétan Vanessa Atcd familiaux oui Patho initiale Medullo blastome cerebelleu x 7 ans Maladie hodgkin cervicale LAL T (greffe) LAL (greffe) LAL Goitre materne l LA Tumeur cérébrale LAL (greffe) 4 ans 10 ans 4 ans 26 mois 34 mois 4 ans 1/2 8ans 27 cérébral 54 fosse postérieur e 36 axe spinal OUI 20 cervical (10 séances) 12 ICT 12 ICT prophylaxie cérébrale 12 ICT Cérébrospinal (27/54/36) 12 ICT OUI OUI NON NON NON NON OUI 9 ans 6 ans 5 ans Age lors radiothéra pie Dose Gy Hypothyroïdie avant la tumeur latence après radiothérapie 8 ans Romain Gauthier Charles Aurore Dorothée Pauline Gaétan Latence entre irradiation et tumeur Palpation de la tumeur Vanessa 9 ans 14 ans 14 ans 10 ans 12 ans 10 ans et demi 17 ans 14 ans et dem nodule goitre non nodule nodule goitre non non Nodule de 20 mm Kyste de l istme 36x35x25 Nodule 11x10x11 Nodule liquidien cloisonné 30x25x23 Masse kystique 31x26x20 Lobectomie gauche Lobectomie Gauche Lobectomie droite Lobectomie gauche Anapth bénin Chirurgie totale avec curage Carcinome microvésiculaire Nodule hypo échogéne gauche (inf 10 mm) Nodule Hypoéchogén 19x10x13 lobe droit Chir. Nodules hypo et hyper échogénes bilatéraux (inf.15mm) bénin bénin bénin Echo 17 Chirurgie totale avec curage Carcinome Papillovésiculaire

18 Rechute Latence après radiothérapie Latence après première tumeur thyroïdienne Découverte? Echo Romain Gauthier Charles Aurore Dorothée Pauline Gaétan oui 12 ans non oui 12 ans oui 15 ans oui 13 ans non non 10 mois 5 ans 7 mois Nodule palpé Nodule vascularisé de 19 mm Thyroïdectomie totale et curage Cancer vésiculaire echo Nodule isoéchogéne 5x4mm Nodule palpé Nodule hétérogène 6 mm lobe droit Thyroïdectomie totale Bénin 3 ans Chir. écho Nodule hypoéchogéne de 2.5mm Anapath. IV. COMMENTAIRE DES CAS CLINIQUES : Certaines données sont manquantes car les dossiers sont anciens et certains patients ont eu une prise en charge sur plusieurs établissements hospitaliers. A. DONNÉES DÉMOGRAPHIQUES : Il y a 4 filles pour 4 garçons, aucun n a d autre antécédent personnel et 1 enfant a des antécédents familiaux de pathologies thyroïdiennes. La pathologie cancéreuse initiale la plus souvent retrouvée dans notre série est la leucémie (5 cas sur 8) en rapport avec le fait qu il s agit du cancer le plus fréquent chez l enfant. 2 des 3 cancers thyroïdiens surviennent chez des enfants ayant reçus une ICT pour allogreffe de moelle. Ils ont été traités selon des protocoles internationaux, adaptés à la pathologie, différents selon la date de la découverte de cette pathologie initiale : tous ont reçu de la chimiothérapie et de la radiothérapie. 18

19 B. DONNÉES SUR LA RADIOTHÉRAPIE : L âge du traitement comportant de la radiothérapie varie entre 26 mois et 10 ans: donc dans l enfance (jeune âge). Les modalités d irradiation se repartissent en 3 cas d irradiation corporelle totale, 1 cas de radiation cervicale et 1 cas de radiation encéphalique et spinale. Les doses utilisées sont variables: de modérées (12 Gy) à élevées (54 Gy). Les 3 cas de cancers thyroïdiens sont les enfants ayant eu des doses de radiothérapie faibles (20 Gy et 12 Gy). Il ne s agit pas des doses directement reçues par la thyroïde: par exemple dans une ICT, la thyroïde ne reçoit que 20 à 30% de la dose délivrée. Le délai de latence est de 10 à 17 ans (souvent ce délai nous amène aux limites de l âge de la prise en charge pédiatrique). 19

20 C. DONNÉES SUR LA SURVEILLANCE AVANT LA DÉCOUVERTE DE LA TUMEUR : La surveillance est avant tout clinique tous les 6 mois puis annuelle à la recherche de signe de rechute et des séquelles des différents traitements. La fonction thyroïdienne est évaluée par un bilan thyroïdien annuel (T4, TSH). Le traitement par supplémentation thyroïdienne est instauré avant les signes cliniques d hypothyroïdie, devant une hypothyroïdie biologique compensée (taux de TSH supérieure à la normale avec un taux de T4 dans les normes) pour 4 enfants avant la chirurgie. La latence entre la radiothérapie et la découverte de cette dysfonction est entre 5 et 10 ans. Cette dysfonction, chez 6 des 7 enfants de la série, ne survient pas sur une thyroïdite. Pour un des enfants, les anticorps anti-thyroglobuline sont à 148 UI/ml (norme <100) avec des anti-tpo (thyropéroxydase) négatifs. Lors de la surveillance de ces cas, l échographie n était pas un examen systématique en l absence de signe clinique. D. DONNÉES SUR LA DÉCOUVERTE DE LA TUMEUR ET LA PRISE EN CHARGE : La palpation a permis de dépister 5 sur 8 des tumeurs initiales et 2 sur 4 pour les rechutes, ce qui renforce l intérêt d une surveillance clinique par des médecins sensibilisés à la palpation thyroïdienne. Parmi les 3 cancers, 2 avaient une palpation anormale au moment du diagnostic. Les patients étaient tous asymptomatiques (pas de douleur, pas de trouble de la voix ni de la déglutition) et en euthyroïdie. Deux cancers sont localisés à la thyroïde et un cancer a des adénopathies envahies lors du diagnostic. Aucun n a de métastase pulmonaire. L exploration de ces nodules thyroïdiens a comporté pour chaque enfant une échographie thyroïdienne (confirmant le nodule, précisant ses critères morphologiques et recherchant la présence de lésions controlatérales et d adénopathies suspectes) et une scintigraphie à iode 123. Il n y a pas eu de façon systématique de dosage de la thyroglobuline préopératoire. Il n y a pas eu de cytoponction mais un traitement chirurgical d emblée avec une analyse extemporanée pour adapter la suite de l intervention en fonction des résultats histologiques. 20

21 E. EVOLUTION : Les complications post-opératoires observées sont uniquement liées à l atteinte de la fonction thyroïdienne (une hypothyroïdie) qu il faudra compenser à vie par un traitement per os journalier. Il n y a pas dans notre série de paralysie laryngée ni d hypoparathyroïdie permanente. La récidive de nodule sur le tissu thyroïdien restant est fréquent (4 cas sur 8) avec 1 cas de transformation maligne. Le délai de rechute varie de 7 mois à 5 ans. Les rechutes ont été dépistées soit par des échographies systématiques (2 cas sur 3) soit cliniquement sur la présence d un nodule. Le cas de récidive avec expression clinique est le cas de tumeur maligne ce qui rassure sur l intérêt d une palpation thyroïdienne rigoureuse régulière à vie. 21

22 V. DISCUSSION : A. GÉNÉRALITÉS SUR L ATTEINTE THYROÏDIENNE APRÈS RADIOTHÉRAPIE 1) Vulnérabilité du tissu thyroïdien : Le tissu thyroïdien est très radiosensible, surtout chez le jeune enfant, ce qui le rend particulièrement à risque de complications fonctionnelles et tumorales après une radiothérapie ou après une irradiation externe lors d accident nucléaire. De nombreuses études, au fil des années, ont montré l impact des radiations sur la thyroïde; en premier lieu chez les adultes traités localement pour des cancers ORL puis chez les enfants. La glande thyroïde normale est composée de deux types cellulaires : les cellules folliculaires responsables de la sécrétion des hormones thyroïdiennes et les cellules C ou à calcitonine. Les cancers papillaires ou vésiculaires ( cancers différenciés) vont se développer à partir des premières cellules (folliculaires); les cellules C seront à l origine de cancers médullaires rencontrés dans des formes familiales de neuroendocrinopathie multiples de type 2 (NEM2) et non retrouvés après la radiothérapie. La physiopathologie des effets de la radiothérapie sur cet organe reste mal connue: il est observé une diminution de la fonction sécrétoire des cellules folliculaires, une diminution du nombre des cellules folliculaires, des troubles de la vascularisation, des lésions de l ADN avec des mitoses anormales et des réactions immunologiques et inflammatoires. 2) Complications thyroïdiennes fonctionnelles après radiothérapie : La radiothérapie est à l origine d anomalies de la fonction hormonale de la thyroïde bien connues et bien surveillées cliniquement (signes de dysthyroïdie et palpation ) et biologique (TSH, T4 libre, T3, anticorps anti-récepteur de la TSH, anti-thyropéroxydase (TPO) et antithyroglobuline (TG) par les médecins suivant ce type de patients à risque. Dès 1929, Groover et al. ont établi une relation entre l hypothyroïdie, l hyperthyroïdie et la radiothérapie externe à propos de 305 cas. Ce qui sera confirmé ensuite en 1961 par Felix et al puis par Markson et Flatman en

23 *L hypothyroïdie primaire est la conséquence la plus fréquente (20 à 30 % en moyenne), pour des doses thérapeutiques élevées en Gy (sup. à 30); par exemple après les radiothérapies des tumeurs cérébrales et des lymphomes chez l enfant. Habituellement, elle est diagnostiquée au stade infra clinique devant une élévation de la TSH plasmatique avec des concentrations de T4 libre normales. L'incidence varie selon l âge, le sexe, le type de traitement (radiothérapie seule ou associée à une chimiothérapie) et aux modalités de la radiothérapie (doses en Gy et le fractionnement ). Le délai d apparition de cette dysfonction est variable (environ 5-7 ans), il peut être raccourci pour des doses de radiation plus fortes. Thomas BC en 1993 et Curtillet en 2003 retrouve un délai d hypothyroïdie de 3 ans chez des enfants irradiés pour une greffe de moelle osseuse. Ce délai et l incidence selon les doses en Gy sont confirmés par SKLAR C et al en 2000 dans une population d enfants irradiés (1414 patients) pour une maladie Hodgkin où l incidence de l hypothyroïdie est de 30% pour des doses de 35-45Gy et de 50% pour des doses supérieures à 45Gy et en majorité la découverte a lieu 5-7 ans après l'irradiation. Schmiegelow et al, en 2003, fait des constatations similaires chez des enfants ayant reçu une radiothérapie cérébrospinale (30-40Gy) avec 24% d hypothyroïdie périphérique (dont 73% d hypothyroïdie biologique compensée) avec un délai d apparition plus long (12 ans en moyenne). Les tableaux en annexe 1 reprennent certaines études rétrospectives et prospectives, avec des adultes et des enfants ayant subi une radiothérapie après une maladie de Hodgkin ou d'autres tumeurs : l incidence de l hypothyroïdie est majeure si le traitement a lieu avant l adolescence (Green et al retrouve 65% chez les patients irradiés avant l âge 13 ans contre 27% après). Livesey et Brook, en 1988, ont montré l effet potentialisant de la chimiothérapie : chez des enfants traités par irradiation cérébrospinale seule l incidence de l hypothyroïdie est de 23% contre 50% si on associe une chimiothérapie. L hypothyroïdie est plus rarement secondaire à une atteinte directe sur l axe hypothalamohypophysaire. 23

24 *L hyperthyroïdie et les thyroïdites ont une incidence plus faible, presque exclusivement après une irradiation dans les maladies de Hodgkin. 3) Les complications morphologiques après radiothérapie : Elles comprennent les lésions bénignes et malignes. Les nodules sont en majorité bénins. La démonstration de l augmentation de ce type de lésion après une exposition à des radiations externes est maintenant bien connue et s appuie sur de nombreuses études. (tableau en annexe 1et 2 ) L irradiation des pathologies bénignes et les accidents nucléaires (Tchernobyl, Nagasaki) ont servi aux premières démonstrations de ce risque tumoral. Dans les années 1920, l irradiation a été largement utilisée pour traiter certaines pathologies bénignes : l hypertrophie des amygdales ou du thymus ou des végétations, l existence d angiomes cutanés, des adénopathies cervicales et des teignes du cuir chevelu. Puis dans les années 1950, face à l augmentation des tumeurs malignes et bénignes de la thyroïde; de nombreuses études épidémiologiques rétrospectives sont réalisées et concluent à une relation de cause à effet entre la majoration de l incidence de ces cancers et l utilisation excessive de la radiothérapie (1950 Duffy et Fitzgerald, 1960 Winship and Rosvoll, 1970 Winship, 1979 Ribeiro-Ayeh, 1980 Tang and al). (Annexe 2) La radiothérapie ne sera plus utilisée dans ces indications étant donné les conséquences tumorales non négligeables. Les accidents de Hiroshima et Nagasaki, l accident des îles de Marshall et de Tchernobyl en avril 1986 ont confirmés ce lien étroit entre tumeurs thyroïdiennes et l irradiation. Dans les régions du sud de la Belarus et du Nord de l Ukraine, le nombre de cancer thyroïdien chez les enfants a très fortement augmenté après l accident de Tchernobyl, principalement pour les jeunes enfants (moins de 5 ans) et avec un délai d apparition court (dès 1990 soit moins de 5 ans après l explosion) mais les doses étaient bien supérieures à celle utilisées à but thérapeutique. 24

25 Fort de toutes ces constatations, la surveillance des enfants traités cette fois par une radiothérapie pour des cancers primaires (neuroblastome, greffe de moelle dans les leucémies, lymphome, tumeur cérébrale ) a été renforcée et a permis de porter les mêmes conclusions sur l augmentation du risque tumoral thyroïdien. 4) Susceptibilité génétique dans ce type de cancer thyroïdien : Les mécanismes par lesquelles les irradiations entraînent des anomalies cellulaires à l origine de tumeurs sont très peu connus même si quelques mutations génétiques commencent à être mise en cause. Le gène RET est un anti-oncogéne, suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10, codant pour un récepteur transmembranaire avec une activité protéine kinase. La protéine issue de cette fusion est une tyrosine kinase qui active la voie des MAP kinase. La plupart de ces mutations dans les cancers papillaires agissent en activant le système des MAP kinases : l activation des récepteurs membranaires de type tyrosine kinase par une cascade de phosphorylation va conduire à la production de messages mitogènes pour le noyau des cellules qui vont proliférer. Dans les cancers thyroïdiens secondaires à la radiothérapie chez l adulte et l adolescent; l implication du réarrangement PCT /RET est suspectée car il est retrouvé dans 60 à 80 % au sein du tissu tumoral contre 5 à 15 % pour les tumeurs thyroïdiennes sans radiothérapie antérieure. De même ce réarrangement dans les tumeurs bénignes (les adénomes) est aussi observé dans 45% s il existe une radiation contre 0% en l absence de radiation Florence de Volthaire a étudié le réarrangement RET/PCT chez 8 cancers thyroïdiens d enfants irradiés, 5 de ces tumeurs portent cette mutation. Ce type de réarrangement est aussi retrouvé dans les tumeurs thyroïdiennes après Tchernobyl. Dans les tumeurs thyroïdiennes sans antécédent d irradiation: une activation de l oncogène RAS, une mutation de BRAF, une activation du récepteur TSH et une inactivation de l antioncogéne p53 sont suspects dans le phénomène de cancérisation. 25

26 B. CANCER THYROÏDIEN SECONDAIRE: ÉPIDÉMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE 1) Données des différentes études rétrospectives des tumeurs thyroïdiennes après traitement anticancéreux chez l enfant : Les études reprenant les caractéristiques et les facteurs de risque ainsi que la prise en charge de ce type de tumeurs sont presque toutes rétrospectives et sur du long terme car il s agit d une pathologie rare. En 2005, dans le Lancet, Sigurdson et al, étudient les caractéristiques de 72 cancers de la thyroïde chez enfants traités dans l enfance pour un cancer ( en grande majorité des leucémies et des maladies de Hodgkin) entre 1970 et L irradiation de ces sujets atteints de tumeurs a eu lieu avant l âge de 15 ans. L histologie est papillaire pour 78% des tumeurs. Pour 66% des tumeurs, le délai de la découverte est supérieur à 10 ans après l irradiation (20-30 Gy en moyenne). La découverte d un nodule se fait en grande majorité par la palpation. En 2002, Somerville et al, rapporte une série rétrospective de 18 cas de cancers thyroïdiens secondaires chez 142 enfants traités par radiothérapie et chimiothérapie pour un cancer dans l enfance entre 1970 et L âge moyen lors du traitement initial est de 6 ans. Les modalités de l irradiation sont une irradiation corporelle totale ou une irradiation cervicothoracique ou cérébrospinale. La dose moyenne en Gy reçue par les enfants atteints d un cancer thyroïdien est de 20 Gy en moyenne avec un délai de latence entre l irradiation et la tumeur de ans. L histologie des tumeurs est dans 14 cas de type papillaire. Le diagnostic de ces tumeurs malignes est fait principalement par la clinique dans 11 cas sur 18 (soit 61%) contrairement au 31 tumeurs bénignes qui sont découvertes de façon équivalente lors d un examen clinique ou d une échographie systématique. La palpation a donc une forte valeur prédictive de malignité. L échographie a dans cette série une spécificité de 91% et une sensibilité de 70%. En 2003, Rubino et al, étudient les cancers secondaires chez 299 enfants traités par radiothérapie dans l enfance pour un neuroblastome. On retrouve 5 cancers thyroïdiens dont 3 avec une histologie papillaire. Le délai de latence est de 19 ans en moyenne. La localisation du neuroblastome chez ces patients avec une tumeur thyroïdienne était: 1 cas thoracique, 1 pelvien, 2 abdominaux. Aucun n a reçu de chimiothérapie. L âge moyen de la radiothérapie pour ces 5 enfants est de 18 mois. La dose d irradiation reçue par la thyroïde est de 6,7 Gy mais varie selon la localisation de la tumeur initiale à irradier. 26

27 Pour 2 neuroblastomes (un pelvien et un abdominal), la thyroïde ne se trouvait pas dans le champ d irradiation: la dose reçue par la glande thyroïde était faible (0.4 et 0.7 Gy). Dans les 2 autres cas (neuroblastome abdominal et thoracique), les doses reçues par la thyroïde étaient plus fortes (17,9 et 13,8 Gy). En 2002, Acharya et al, s intéressent à 33 cas de tumeurs thyroïdiens chez des enfants irradiés dans l enfance. L irradiation a eu lieu vers l âge de 12 ans pour des lymphomes Hodgkiniens et non Hodgkiniens. Le délai entre la radiothérapie et la découverte de la pathologie tumorale thyroïdienne est de 13 ans en moyenne (6-30 ans). Parmi ces 33 tumeurs, il y a 13 lésions malignes (dont 11 papillaires) et 22 lésions bénignes. Les doses d irradiation sont supérieures pour les tumeurs bénignes (29 Gy) contre 20 Gy pour les tumeurs malignes. Toutes les tumeurs ont été découvertes à la palpation et dans la majorité des cas une cytoponction a été pratiquée. La sensibilité et la spécificité de la cytoponction dans cette série est de 70% et 86% respectivement. Le taux de faux négatif est élevé à 30%. En 1999, Florent de Valthaire et al rapporte 14 cancers thyroïdiens (dont 11 papillaires) et 44 tumeurs bénignes (adénomes) sur 2827 enfants irradiés entre 1942 et La dose moyenne d irradiation reçue par la thyroïde est de 7 Gy, le délai d apparition tumorale est de 15 ans. Le neuroblastome était la pathologie tumorale initialement traité dans 5 cas de cancers et dans 12 cas de tumeurs bénignes. La dose reçue par la thyroïde dans le traitement des neuroblastomes pour ces cas de tumeurs était plus faible (3.5 Gy) que pour les autres tumeurs (7.4 Gy en moyenne). (annexe 6) Sklar et al rapportent une série de 1210 enfants irradiés pour une maladie de Hodgkin à un âge de 14 ans. 146 tumeurs thyroïdiennes bénignes sont retrouvées avec un délai d apparition par rapport à la radiothérapie de 14 ans en moyenne. 20 cancers thyroïdiens (15 papillaires) sont observés dans un délai moyen de 15 ans pour des doses d irradiation de 2535 Gy. 2) Cancer thyroïdien secondaire à l irradiation : Chez les adultes et les adolescents, il est l un des cancers secondaires les plus fréquents après le cancer du sein ( surtout s il existe une radiothérapie thoracique) et les tumeurs des méninges. Son incidence varie selon les études (Annexe 2): en moyenne le risque absolu est de 2.6 par personne par Gy par année. 27

28 Le stade initial à la découverte du cancer thyroïdien avec antécédent de radiothérapie est le même que celui des tumeurs thyroïdiennes primaires. Le délai de latence entre la radiothérapie et la découverte de la tumeur est long, presque exceptionnel avant 5 ans, il existe un pic de fréquence entre 10 et 20 ans mais le risque persiste après 40 ans, et n est jamais nul. Les formes étendues avec des adénopathies ou des métastases pulmonaires lors de la présentation initiale sont communes comme mode de révélation initiale. Les nodules, le plus souvent asymptomatique, sont découverts de façon fortuite, au cours de la surveillance, lors de l examen clinique ou d une échographie de la loge thyroïdienne. L histologie des pièces en extemporanée et en post opératoire retrouve le plus souvent des lésions multiples et bilatérales. Les lésions, dans environ 1/3 des cas, sont malignes et l histologie papillaire est prépondérante (90% des cas). L évolution est tout aussi favorable que pour les cancers thyroïdiens primaires même pour les formes plus agressives (. Chez l enfant le risque de rechute est le même pour le cancer thyroïdien primaire ou après radiothérapie. Ce taux de rechute est plus élevé que celui des adultes (4 à 20%). 3) Facteurs de risque de cancer thyroïdien chez les enfants irradiés: a) Facteurs liés à l individu : Le risque est majeur pour les enfants irradiés dans la petite enfance (surtout avant 5 ans) puis diminue avec l âge même si le risque chez les adolescents est supérieur au risque des patients irradiés à l âge adulte. Le risque est supérieur pour le sexe féminin mais dans la population non irradiée ce rapport homme/femme est déjà présent pour l apparition de nodules thyroïdiens (rapport 1H/3F). Il existe une susceptibilité individuelle et familiale : on retrouve parfois une association de plusieurs tumeurs radioinduites (tumeurs des glandes salivaires, des parathyroïdes, des méninges). La présence d antécédents familiaux de cancers thyroïdiens ou autres cancers radioinduits est un facteur de risque. La pathologie initiale ne semble pas un élément à prendre en compte car les traitements et l âge de survenue sont variables selon les maladies et donc sont des biais potentiels. Le neuroblastome est la tumeur initiale la plus souvent retrouvée et fait suspecter une prédisposition génétique à ces deux cancers. (Annexe 6) 28

29 Dans la série de Florent de Valthaire, sur 750 enfants ayant reçus une radiothérapie, 5/14 des cancers et 12/43 des adénomes de la thyroïde ont été traités pour un neuroblastome. Les doses de radiation reçue par la thyroïde sont plus faibles pour les tumeurs malignes : 3,5 Gy versus 7,4 Gy pour les tumeurs bénignes. De même dans la série des 18 cancers thyroïdiens après radiothérapie de Tucker et al, 7 survenaient chez des sujets traités pour un neuroblastome avec des doses en Gy reçues par la thyroïde bien inférieures à celles utilisées dans les lymphomes de Hodgkin (6.6 Gy versus 31 Gy). b) Facteurs liés au traitement : La chimiothérapie ne semble pas un facteur de risque à elle seule. La dose de radiation reçue par la thyroïde est un élément majeur à prendre en compte pour évaluer le risque: avant 1-2 Gy le risque est très faible, entre 2 et Gy la relation dose effet est linéaire puis après 30 Gy le risque persiste et reste élevé mais il est moins important que ce qui aurait pu être prédit si on avait extrapolé les informations pour des doses plus faibles, mais ce risque n est jamais nul. Apres 30 Gy, la nécrose cellulaire, plus importante que pour des doses plus faibles, limite la prolifération cellulaire anormale. Pour des doses moindres, il existe des lésions de l ADN devant être réparées. Ces réparations de l ADN sont source d erreur de réplication et la prolifération tumorale est possible (décrit depuis 1964 par Louis Gray). L effet protecteur du fractionnement est discuté et n est pas retrouvé dans toutes les études. C. MODALITÉS DE LA SURVEILLANCE DES ENFANTS À RISQUE: Il n existe pas de consensus sur la surveillance de ces patients même si ces risques sont connus depuis de nombreuses années. Le rôle de l expérience des intervenants est important dans ce type de prise en charge. Pour mettre en place cette surveillance, il faut bien connaître le risque encouru par le patient en fonction des critères cités plus haut. En 2001, Eden et al, reprend 7 études sur les cancers thyroïdiens afin de comparer la prise en charge initiale pour le diagnostic. Parmi ces 7 études, 3 portent sur des enfants ayant eu une irradiation de la tête et/ou du cou pour un premier cancer. Il compare l impact sur le dépistage des tumeurs dans 2 groupes. Dans le premier groupe, l examen clinique sert d élément diagnostic majeur et dans le deuxième groupe, l échographie sert de référence au dépistage et elle est faite systématiquement même sans doute à la palpation. Dans le premier groupe, (10000 patients irradiés), la palpation retrouve 1560 nodules de la thyroïde (16%) confirmés à 85% par l échographie. Parmi les 1329 nodules palpés et retrouvés à l imagerie, il y a 125 cancers. 29

30 Dans le deuxième groupe, sur un même effectif, parmi les 2741 nodules découverts à l échographie fortuitement ; 275 cancers sont retrouvés. Ceci suggère que l échographie a une plus forte sensibilité mais, détectant plus de nodules elle conduit à réaliser plus de traitements chirurgicaux pour des tumeurs bénignes avec un risque opératoire et anxiogène accru pour les patients. Une autre série de Metzger évalue les modalités de diagnostic de ces tumeurs thyroïdiennes chez des enfants irradiés pour un lymphome de Hodgkin. 67 patients sont porteurs de nodules en moyenne 10 ans après l irradiation : 24 nodules ont été découverts lors de la palpation systématique et 41 lors d une échographie de dépistage. Parmi les 67 nodules, il existe 7 cancers (10%). 6 des 7 cancers sont découverts sur une palpation anormale. Seul un cancer est diagnostiqué à l échographie sans répercussion à la palpation mais la taille du nodule a augmenté sur les échographies réalisées successivement. A noter que 30% des nodules détectés à l échographie vont régresser dans les 2 ans. 30

31 1) Place de l examen clinique : La palpation de la loge thyroïdienne et des aires ganglionnaires cervicales reste un examen simple et indispensable mais insuffisant seul. La détection de nodule augmente avec la taille de ces derniers. La sensibilité est faible (10 a 40 %) avec une spécificité forte de 95% pour le dépistage de la malignité : l examen clinique reste donc un bon marqueur de malignité. La présence d un nodule à l examen clinique de la loge thyroïdienne d un enfant est à haut risque de malignité (15-20%), contrairement à l adulte où cette pathologie devient de plus en plus fréquente avec l âge, surtout chez la femme. Millman a repris une série de nodules thyroïdiens chez des enfants n ayant pas tous reçu de la radiothérapie : 36% étaient malins. Il reprend dans son article, différentes études avec l'incidence de malignité de ces nodules palpés chez enfant, et confirme la forte valeur diagnostic de cette palpation : pour White en 1986 l incidence de malignité est de 29%, pour Desjardins en 1987 de 27%, pour Fowler en 1989 de 22% et pour Hung en 1992 de 20%. 2) Place de la biologie : Le dosage régulier de TSH et T4 libre (annuel) permet de dépister précocement, avant l apparition des signes cliniques (stagnation staturale, fatigue, constipation, frilosité..), une hypothyroïdie pour mettre en place un traitement substitutif. La thyroglobuline, glycoprotéine iodée, support de la synthèse des hormones thyroïdiennes, est produit par les cellules folliculaires bénignes ou malignes sans distinction. Le dosage de la thyroglobuline (TG) reste très utile en post opératoire d une thyroïdectomie totale pour le suivi des rechutes mais certains auteurs (Schlumberger et Schnieder en particulier) discutent son rôle dans le suivi avant une intervention chirurgicale: elle serait un marqueur du volume du tissu thyroïdien et donc son augmentation au cours du suivi de ce type de patient à risque ferait avoir recours plus facilement et plus rapidement à l échographie: cette augmentation faisant craindre l apparition d un nodule. Ce marqueur ne permet pas de faire la différence entre une lésion maligne ou bénigne. De même ce marqueur ne peut constituer la seule méthode de dépistage. 31

32 Schneider et al, a réalisé un suivi prospectif à partir de 1974 de patients irradiés pendant l enfance pour des tumeurs bénignes. La dose de radiothérapie reçue par la thyroïde était de 57 cgy, à l âge de 4.4 ans en moyenne. Parmi ces patients devenus adultes (âge moyen de 47 ans), 54 porteurs de tumeurs thyroïdiennes ont été repartis en 2 groupes similaires selon leur taux normal (<28 ng/ml) (32 patients) ou élevée (22 patients) de thyroglobuline dans la surveillance. Pour ces 2 groupes, l apparition d événements tumoraux est rapportée. Il existe un taux de nodule plus élevé dans le groupe avec une thyroglobuline élevée. Par contre cette élévation n est pas proportionnelle à leur taille. 3) Place des examens morphologiques : L examen de référence reste l échographie; sa pratique systématique reste discuté par les auteurs. Il n existe pas de dogme. Une grande majorité des auteurs conseillent de réaliser une échographie systématique après un délai de latence non déterminé (selon les auteurs) et ne la renouvelle que sur des critères cliniques (nodules ou adénopathies palpées) ou pour surveiller des nodules de petites tailles découverts à l'imagerie antérieurement (annuellement ou tous les 2-3ans selon les facteurs de risques). Ceci semble une démarche raisonnable et doit être adapté aux risques individuels de chaque patient. (Facteurs de risques cités plus haut) Ses avantages sont: sa facilité de réalisation, son innocuité, sa forte spécificité ( 90%) et une bonne sensibilité (70%) : elle permet de détecter 2 fois plus de nodules que la palpation, de révéler les lésions multifocales et bilatérales et des adénopathies suspectes non palpées. Ses inconvénients sont: il s agit d un examen opérateur dépendant, et la détection fréquente de nodule non palpé, de petite taille va majorer l angoisse du patient et va générer des interventions chirurgicales plus fréquentes avec des risques de complications non négligeables. De plus certains nodules peuvent régresser spontanément. 32

33 Cependant tous les auteurs s accordent sur le fait que devant un nodule palpé, la présence d une adénopathie, d'une modification de la voix ou un trouble de la déglutition, elle reste indispensable pour rechercher certains critères prédicifs de malignité (l hypoéchogénicité, des microcalcifications, des limites irrégulières, une vascularisation intra nodulaire ). Ces critères de prédiction de malignité sont repris dans la conférence de consensus européenne pour le cancer papillaire de l adulte. (34) Niesziela a réalisé en 2006 un "état des lieux" de la littérature sur le cancer papillaire de l enfant. Dans cet article, il reprend les mêmes critères échographiques déjà cités comme valeur prédicitive de cancer. (annexe 3) Papini et al, a repris chez l adulte, sans antécédent de radiothérapie, les données échographiques de 31 cancers de la thyroïde: 87% étaient des masses solides hypoéchogénes, 77.4% avaient des limites irrégulières, 74.2% avaient une vascularisation intra nodulaire et 29% avaient des micro calcifications. Devant l association d une masse hypoéchogéne avec des autres facteurs cités ci dessus, la cytoponction a retrouvé des cellules malignes dans 87% des cas. La scintigraphie thyroïdienne n a plus réellement sa place pour la majorité des auteurs dans cette indication car il s agit d un examen non spécifique. La présence d un nodule froid (hypofixant) n est associée à un risque de malignité que dans 30% des cas et un nodule chaud (hyperfixant) n'élimine pas le cancer, surtout s il existe un goitre multi nodulaire. L autre examen de référence est la cytoponction avec ou sans échographie même si elle reste plus efficace chez l'adulte. Le consensus européen de 2006 sur le cancer papillaire de l adulte reconnaît l intérêt de la cytoponction comme le gold standard pour différencier la nature des nodules de plus de 1 cm et ceux moins de 1 cm s il existe de critères échographiques de risques. (34) En 2003, Acharya rapporte 35 tumeurs thyroïdiennes (39% sont des tumeurs malignes ) chez des enfants en moyenne 13 ans après une radiothérapie (24 Gy), tous découverts lors d un examen clinique. 33

34 Parmi les 27 nodules cytoponctionnés: 4 cytoponctions dont le résultat rendu «lésions bénignes» étaient des cancers et 1 cytoponction dont le résultat rendu «lésion maligne» était bénigne : soit une sensibilité de 70%, une spécificité de 86% et 33% de faux négatifs. En 2001, Eden et al, reprend 7 études sur les cancers thyroïdiens pédiatriques dont 3 portant sur des enfants ayant des antécédents de radiothérapie. La sensibilité de la cytoponction devant des nodules découverts à l échographie de plus de 1 cm est de 71% à 91 % et sa spécificité 52 à 99 %. En 2001, Corrias et al, rapporte de façon rétrospective les données cliniques, biologiques, radiologiques et histologiques après cytoponction pour 42 enfants (d âge moyen : 13 ans, 4 avec des antécédents d irradiation) présentant des nodules thyroïdiens ayant été opérés. Parmi les 42 nodules, 20 nodules sont malins (19 papillaires). La palpation a permis le diagnostic de 36 lésions et la présence adénopathies est un marquer significatif de malignité (80% dans le groupe «cancers» versus 36% dans le groupe «tumeurs bénignes»). Il n existe pas de différence significative entre le groupe de tumeurs malignes et bénignes pour les données biologiques (tous en euthyroïdie), échographiques et scintigraphiques. Pour les cytoponctions des lésions cancéreuses : 17 sont malignes, 1 est bénigne et 2 sont suspectes : soit une sensibilité et une spécificité de 95% et 86% respectivement. Les cytoponctions sont réalisées pour tous les nodules palpés, pour les nodules découverts à l échographie avec soit un antécédent d irradiation, soit une adénopathie palpée soit une augmentation de la taille du nodule. Sa réalisation est peu complexe mais nécessite des opérateurs expérimentés pour avoir des résultats interprétables. Les réponses sur la nature des lésions que l on peut obtenir sont les suivantes : bénin, malin, impossible de conclure ou suspect. Chez l'enfant, il existe plus de faux négatifs et pour diminuer ce nombre il faut savoir répéter les ponctions et faire plusieurs prélèvements lors d'une ponction. La cytoponction est réalisée la plupart du temps devant un nodule palpé ou de taille supérieure à 1 cm ou devant un nodule découvert fortuitement à l échographie avec des signes cliniques ou des signes échographiques inquiétants (cf. plus haut). Si les résultats sont douteux, surtout chez les enfants ayant des antécédents d irradiation, il faudra aller à la chirurgie pour avoir un diagnostique histologique de certitude. Si la surveillance échographique d un nodule montre une majoration de sa taille, la réalisation d une cytoponction semble importante pour la suite de la prise en charge. 34

35 Proposition de modalités de surveillance du risque tumoral thyroïdien des enfants ayant été traité par radiothérapie dans l enfance pour un premier cancer : Elle comporte : - Une palpation de la loge thyroïdienne annuellement : Devant le moindre doute clinique, il faut réaliser une échographie thyroïdienne. - Un bilan TSH, T4 libre, Thyroglobuline : Devant une augmentation de la TSH au dessus des valeurs limites supérieures du laboratoire (2 reprises), il faut mettre un traitement substitutif par Levothyrox. Devant une thyroglobuline qui s élève (2 reprises), il faut réaliser une échographie thyroïdienne. -Une échographie thyroïdienne après 5 ans de latence par rapport à la radiothérapie Echographie thyroïdienne Normale Suivi annuel par clinique T4, TSH, TG échographie tout les 3-5 ans Nodule non palpé et inférieur à 1 cm à l échographie Suivi annuel par clinique T4, TSH, TG Echographie annuelle Discuter un traitement freinateur par Levothyrox (TSH à la norme inférieure du laboratoire) Si nodule clinique ou sup. 1 cm Cytoponction : Si bénin : Suivi clinique, biologique et échographique annuel Discuter un traitement freinateur (cf.) Si malin ou douteux : chirurgie à but diagnostique et thérapeutique 35

36 D. PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DE SES TUMEURS Le choix de la thérapeutique chirurgicale pour ce type de cancer chez l enfant est lui aussi soumis à des nombreuses controverses et à des évolutions. Les débats portent sur les risques et les bénéfices d un traitement radical comme chez l adulte. Très longtemps, la prise en charge des cancers de l enfant a été «calquée» sur celle des adultes qui sont bien codifiée. Rappelons que chez l'enfant, il s agit de cancers qui différent par leur extension initiale, leur pronostic et leur hormonsensibilité. Chez l adulte, le traitement est le plus souvent radical avec une thyroïdectomie totale et un curage ganglionnaire homolatérale (des ganglions pré et latérotrachéaux homo latéraux à la tumeur). Le bilan préopératoire se compose d un bilan biologique avec un dosage de T4 libre, de TSH, de thyroglobuline, de calcitonine et une radiographie pulmonaire. Seuls les cancers micro focaux unilatéraux isolés bénéficient en premier lieu d un loboisthmectomie. Le traitement par iode 131 est réalisé, quelques semaines après le traitement chirurgical, s il existe des facteurs de mauvais pronostic : une tumeur peu différenciée, de taille supérieure à 4 cm, une extension de cette tumeur (extra capsulaire ou ganglionnaire ou bilatérale ou des métastases à distance). Un traitement freinateur par Levothyrox et un suivi clinique biologique est nécessaire à vie (annexe 3). 1) La chirurgie chez l enfant ou adolescent : Les auteurs Geoffrey B. et al. ont repris les résultats de 21 études sur le traitement des tumeurs thyroïdiennes de l enfant (avec ou sans radiothérapie antérieure) entre 1987 et Ils constatent que pour ce cancer à mortalité faible, le traitement chirurgical radical (thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire) est majoritaire et les complications postopératoires sont élevées mais très variables (de 0 à 40%). Le type de chirurgie n est pas bien codifié. L expérience des chirurgiens prenant en charge ces enfants est l élément majeur dans le choix de la thérapeutique mais aussi dans la qualité du contrôle tumoral et dans le risque de complications post opératoires. 36

37 Rares chez l adulte, ces complications chirurgicales sont plus fréquentes chez l enfant: les chiffres dans les différentes études sont très variables selon les équipes (annexe 4). Les complications les plus fréquentes sont de deux types : la paralysie récurrentielle souvent transitoire avec une récupération en 6 mois mais parfois définitive et l hypoparathyroîdie responsable d une hypocalcémie fréquente en postopératoire (1/3 des cas) mais rarement définitive si une partie des 4 glandes parathyroïdiennes a pu être préservé. L effort de conserver ces deux fonctions est à prendre en compte dans le choix de l intervention. Les pourcentages d hypoparathyroïdies permanentes varient de 4.5 à 35% et pour les paralysies récurrencielles permanentes le taux varie de 0 à 24%. L incidence est directement proportionnelle à la taille de la tumeur, son extension locorégionale, à la nécessite d une ré intervention et surtout à la pratique du chirurgien. Chez l enfant, le traitement radical ou conservateur est donc discuté surtout devant des formes initiales localisées. Dans ces cas, plusieurs études soulignent le fait que le choix du traitement n influence pas la mortalité. Certains préconisent un traitement radical d emblée devant le risque plus important de rechutes chez l enfant (30-40% versus 5-20% chez adulte). Les rechutes sont plus fréquentes dans les formes multifocales, bilatérales ou évoluées dès le départ ; formes qui rappelons le sont plus nombreuses chez les enfants. En 1989, Fogelfeld, constate un taux de récurrence de tumeurs de 19,5% chez des patients (511) irradiés dans l enfance pour des pathologies bénignes et déjà traités par une chirurgie partielle pour une tumeur thyroïdienne bénigne. Parmi ces rechutes, 19,2% étaient malignes. En 2005, Palmer, rapporte une série de 36 tumeurs thyroïdiennes chez des enfants non irradiés Parmi eux, il existe 47% de rechutes en majorité dans la première année. Les facteurs de risque de rechute retrouvés sont : la présentation initiale avec des adénopathies et la présence de lésions tumorales multiples. La présence de radiothérapie dans les antécédents du patient semble être un élément pour ne chirurgie plus agressive d emblée. 37

38 Dans le consensus européen du cancer papillaire de l adulte, la présence d antécédents d irradiation oriente vers une technique chirurgicale radicale en premier lieu. D autres privilégient un traitement moins agressif car le pronostic chez l enfant est bon et les résidus ou rechutes sont très hormonosensibles. Même sans consensus une attitude intermédiaire semble majoritairement reprise : devant une tumeur bénigne ou une tumeur maligne, bien différenciée, localisée à un lobe, de petite taille (inférieure à 1.5cm) et sans adénopathie : la chirurgie sera partielle avec un curage ganglionnaire central. En dehors de ses cas (une tumeur maligne supérieure à 1.5 cm, ou non localisée à un lobe, ou avec des adénopathies ou des métastases), il est nécessaire de faire une thyroïdectomie totale avec un curage ganglionnaire même s il y a plus de morbidité. 2) Traitement complémentaire : iode 131 et traitement hormonal freinateur : - Le complément par administration d iode 131 à doses thérapeutiques (1mCI/kg chez l enfant) est utilisé après une thyroïdectomie totale (environ 6 semaines en post opératoire.) pour les formes étendues (présence de métastases ou d adénopathies), si la taille est supérieure 1 cm, si l histologie est mal différenciée ou s il existe un reliquat tumoral en post opératoire. Une scintigraphie corps entier a lieu le 5 ème jour de cette dose d iode thérapeutique pour rechercher les zones de fixation qui seront sources de surveillance par la suite. Son but est de détruire le tissu thyroïdien résiduel pour éviter les récidives et faciliter la surveillance ultérieure des rechutes par un dosage de thyroglobuline et une scintigraphie thyroïdienne. Les rechutes surviennent principalement la première année. La surveillance post opératoire est : - Clinique : présence d adénopathie ou de nodule dans le tissu thyroïdien restant, - Echographique s il existe un doute à l'examen clinique, - Biologique (T4 libre, TSH, thyroglobuline). 38

39 Le dosage de thyroglobuline a un rôle majeur dans la surveillance post opératoire d une thyroïdectomie totale car il révèle par son taux l absence ou la présence de tissu thyroïdien. A distance d une chirurgie radicale, avec ou sans dose d iode 131, son taux doit être indétectable. Si ce taux est détectable, on réalisera une scintigraphie corps entier à iode 131 pour rechercher la présence de tissu anormalement fixant témoignant d une rechute et une dose thérapeutique d iode 131 sera reprogrammée. Cette surveillance, à long terme, a deux objectifs : mettre en évidence une récidive et réévaluer la fonction thyroïdienne pour réadapter le traitement hormonal thyroïdien substitutif. - Un traitement hormonal par Levothyrox à but substitutif est indispensable en post opératoire pour compenser une hypothyroïdie. - Le traitement freinateur par Levothyrox est utilisé car la TSH a un rôle trophique sur le tissu thyroïdien. En post opératoire, d un cancer différencié, ce traitement n est pas discuté par les auteurs car son rôle a été fortement démontré sur la non progression et la diminution des rechutes de ce cancer. Par contre, chez l adulte, (il n existe pas de données chez l enfant) le traitement freinateur par Levothyrox, dans le cadre de tumeurs bénignes, est très controversé face au rapport bénéfice / risque. De nombreuses méta-analyses publiées ces 10 dernières années chez l adulte uniquement discutent l intérêt de ce traitement dans une pathologie bénigne qui peut en partie régresser seule (jusqu à 30% dans une série de Burch et surtout pour les tumeurs kystiques). Ces études sont randomisées, prospectives, en double aveugle avec un groupe traité et un groupe recevant un placebo ou sans traitement. Elles concluent à une réduction de la taille du nodule bénin sous traitement mais à l arrêt du traitement, le volume du nodule augmente à nouveau. Les effets secondaires de ce traitement, créant un état biologique d hyperthyroïdie, sont cardiaques (risque de troubles du rythme supra ventriculaires) et une déminéralisation osseuse (risque de fractures). 39

40 Les recommandations des différents auteurs dans ce contexte sont de réserver ce traitement aux situations où il existe des risques majeurs de malignité (irradiation) et s il n existe pas d antécédent cardiopulmonaire. Le seuil de TSH recherché doit être à la limite inférieure de la norme ( mui/l). Il est difficile de conclure sur le schéma de surveillance et sur la méthode chirurgicale à employer car il existe très peu d études prospectives comparant la chirurgie radicale avec iode 131 versus une chirurgie partielle et un traitement suppressif approprié. Le débat n'est ni terminé ni résolu. Ces études sont difficiles à réaliser car le cancer thyroïdien chez l enfant est rare. 40

41 Conclusion : Ce travail est rétrospectif sur un petit échantillon de patient ce qui ne permet ni la réalisation de statistique ni la comparaison de nos chiffres à ceux des études de la littérature pour valider ou non notre prise en charge actuelle. L étude de la littérature nous permet de préciser notre prise en charge concernant la surveillance et le traitement des tumeurs thyroïdiennes secondaires à la radiothérapie. Une étude prospective de ce type de complications est indispensable sur du long terme. Les complications endocriniennes fonctionnelles (insuffisance thyroïdienne, insuffisance gonadique, déficit somatotrope..), plus fréquentes, sont bien recherchées après radiothérapie dans l enfance. Les complications morphologiques de la thyroïde (nodule bénin et cancer), plus rares, restent mal dépistées. Le cancer thyroïdien de l enfant est rare. L incidence des tumeurs thyroïdiennes bénignes et malignes augmente après irradiation médicale ou naturelle. Leur survenue apparaît après un temps de latence qui peut être très long (jusqu à 20 à 40 ans). Il n existe pas de différence entre un cancer thyroïdien primitif ou secondaire à une irradiation pour : - Sa présentation clinique : il n est pas rare de faire le diagnostic au stade de formes étendues avec des adénopathies et des métastases pulmonaires - Son bon pronostic même si les rechutes sont plus marquées dans le cas du cancer secondaire - Son histologie différenciée (papillaire) Les facteurs de risques de ce type de tumeur thyroïdienne secondaire à la radiothérapie sont importants à connaître pour adapter la surveillance : - l'âge de moins de 5 ans lors de l irradiation, - Le sexe féminin, - la dose de radiation élevée reçue par la thyroïde ( risque maximum de 2 30 Gy mais jamais nul), - Les antécédents familiaux de tumeurs thyroïdiennes ou de tumeurs post irradiation. 41

42 La surveillance est avant tout clinique et biologique. La place de l échographie systématique est controversée mais cet examen reste capital devant une anomalie clinique. En complément de l échographie, la cytoponction a un rôle important pour le diagnostic histologique des lésions palpées. La prise en charge chirurgicale radicale est controversée dans le choix de la chirurgie de ces cancers thyroïdiens de l enfant et l adolescent. Les exigences de cette dernière sont de préserver la fonction parathyroïdienne et recurentielle mais d avoir une action carcinologique la meilleure possible afin d éviter les rechutes et une réintervention difficile. Les modalités de traitement des cancers de l enfant ont beaucoup évolué avec une diminution de la place et des doses de radiothérapie. Une meilleure connaissance des complications morphologiques thyroïdiennes après radiothérapie permettra de mieux les prévenir et mieux les dépister à l avenir. Nous proposons une approche multidisciplinaire dans la surveillance initiale, dans le choix du traitement opératoire puis dans la surveillance post opératoire à long terme faisant intervenir: les endocrinologues adultes et pédiatres, les chirurgiens, les oncologues, les médecins nucléaires. L information du patient à risque de ces complications thyroïdiennes est capitale pour qu il comprenne l importance de ce suivi à long terme toute sa vie d adulte (la latence de ses tumeurs étant longue). 42

43 ANNEXES Annexe 1 : effets tardifs de la radiothérapie externe sur la glande thyroïde (A.Monnier, Cancer/Radiothérapie 1997) 43

44 Annexe 2 : tumeurs thyroidiennes apres irradiation (M.Schlumberger, Annales d Endocrinologie 1995) 44

45 Annexe 3 : Thyroid nodules in children (M. Niedziela, Endocrine-Related Cancer, 2006) Annexe 4: consensus europeen pour la prise en charge des patients avec un cancer differencié de la thyroide (Pacini, European Journal of Endocrinology,2006) 45

46 Annexe 4: consensus europeen pour la prise en charge des patients avec un cancer differencié de la thyroide (Pacini, European Journal of Endocrinology,2006) 46

47 Annexe 4 : Conservative surgical approach for papillary thyroid carcinoma of childhood (Massimino, Pediatric Blood Cancer, 2006) 47

48 Annexe 5: Current strategies for surgical manaement and adjuvant treatment of chilhood papillary thyroid carcinoma (Geoffrey, World Journal of Surgery,2004) 48

49 Annexe 6: Thyroid Carcinomas after Irradiation for a First Cancer during Childhood (De Valthaire,Arch Intern Med,1999) 49

50 BIBLIOGRAPHIE 50

51 NOM: CAQUARD Titre de Thèse : Complications PRENOM: Marylène tumorales thyroïdiennes après un premier cancer dans l enfance RESUME Le pronostic vital des enfants traités pour un premier cancer dans l enfance s est fortement améliore en 30 ans, les conséquences à moyen et long terme des traitements anticancéreux augmentent. L incidence des tumeurs thyroïdiennes bénignes et malignes, rares chez l enfant, augmente après une irradiation, après un temps de latence qui peut être très long (2040ans). Ce cancer thyroïdien, comme la forme spontanée, se révèle souvent par la palpation d un nodule mais les formes étendues (avec adénopathies et métastases) ne sont pas rares cependant le pronostic de ce cancer est bon. La prise en charge pour la surveillance et pour le traitement de ce type de complications est mal codifiée chez l enfant. Nous avons repris, sur les 20 dernières années, les patients porteurs de tumeurs thyroïdiennes ayant eu un premier traitement anticancéreux dans l enfance, au CHU de nantes. Apres analyse des dossiers et de la littérature nous discuterons des facteurs de risques (âge précoce de l irradiation, sexe féminin, dose de radiation reçue par le tissu thyroïdien) et d une méthode de surveillance de ces tumeurs thyroïdiennes pour un meilleur dépistage. MOTS CLES Tumeurs thyroïdiennes Radiothérapie Enfant