Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Maladie de Wilson et hémochromatose héréditaire

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1 Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Maladie de Wilson et hémochromatose héréditaire Pr Marianne Ziol, service d anatomie pathologique, CHU Jean Verdier, Université Paris 13

2 Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Une prévalence élevée Maladie alcoolique du foie: France:4%?; Italie:4% USA:1% NASH: USA:5% Un diagnostic histologique Affirmer le diagnostic (éliminer une autre pathologie) Grader les lésions (distance à la cirrhose) Stéatohépatite non alcoolique une entité définie par la similitude avec les lésions de la maladie alcoolique du foie sans consommation d alcool (<20g/jour)

3 Des acronymes Maladie alcoolique du foie=maf= Alcoholic liver disease=ald Stéatopathie non alcoolique= Non alcoholic fatty liver disease=nafld Stéatose steatosis Stéatohépatite non alcoolique Non alcoholic steatohepatitis=nash

4 Maladie alcoolique du foie et stéatohépatite non alcoolique Maladie de Wilson et hémochromatose Présentation clinico-biologique et place de la biopsie hépatique dans le diagnostic et la prise en charge Les lésions histologiques élémentaires et les ensembles lésionnels Cas anatomo-cliniques

5 Maladie alcoolique du foie Consommation d alcool % d alcool/volume X 0,78= alcool en g/100ml Soit 10g/verre de vin Risque de cirrhose plus élevé que dans la population générale (au moins X3) si >50g/jour pour les hommes >30g/jour pour les femmes Relation dose et durée Hépatomégalie et stéatose constante mais cirrhose dans 20 à 30% des cas Homme 15 ans Femme 10 ans

6 Maladie alcoolique du foie Facteurs influençant la progression sexe RRX2 surpoids IMC>27 consommation en dehors des repas hépatite alcoolique à la biopsie facteurs génétiques polymorphisme des gènes impliqués dans le métabolisme enzymatique de l alcool et des cytokines

7 Maladie alcoolique du foie Quelques données épidémiologiques: données base nationale hospitalière année hospitalisation pour maladie alcoolique du foie 50% des maladies du foie Mais 11% des biopsies hépatiques pratiquées _ 41% des carcinomes hepatocellulaires sur cirrhose alcoolique _ mortalité par cirrhose alcoolique (1,6% des décès) Hommes: 30/ ; femmes: 10/ Réduite de 50% en 20 ans

8 MAF: présentation clinique et biologique Symptomes: Anorexie, nausée matinales, diarrhée, douleurs abdominales, fièvre, ictère Examen clinique: Hépatomégalie, angiome stellaires, ascite, CVC Bilan biologique: Augmentation du VGM Augmentation des GGT Augmentation modérée des ASAT, ALAT normales Ictère à bilirubine conjuguée (signe de gravité)

9 MAF : indications de la biopsie hépatique Alcoolisme et modifications du bilan biologique Affirmer MAF et évaluer le stade des lésions Diagnostiquer une cirrhose pour prévenir les complications et dépister le carcinome hépatocellulaire Découverte d un nodule de CHC Affirmer la cirrhose (éventuellement inactive) Décompensation inaugurale de la cirrhose (hémorragie digestive, ascite) Affirmer la cirrhose et l origine alcoolique Décompensation d une cirrhose et score de Maddrey>32 Affirmer l hépatite alcoolique pour traitement par corticoides Ou autre diagnostic : hépatite ischémique, foie septique, carcinome hépatocellulaire diffus, obstacle voies biliaires

10 Stéatopathies non alcooliques ( NAFLD: non alcoholic fatty liver disease) Désigne toutes les atteintes hépatiques liées à l insulinorésistance Stéatose isolée Stéatose avec fibrose=nash (Cirrhose)

11 Causes des NASH Insulinorésistance ou syndrome métabolique= Obésité tronculaire : tour de taille 94 cm (homme) ou 80 cm (femme) et (au moins 2 des paramètres suivants) Triglycérides 1,50 g/l [1,7 mmol/l] ou hypertriglycéridémie traitée; HDL-cholesterol < 0,40 g/l [1,0 mmol/l] (homme) ou < 0,50 g/l [1,3 mmol/l] (femmes) ou hypercholestérolémie traitée Pression artérielle systolique 130 mm Hg ou diastolique 85 mmhg ou HTA traitée Glycémie 1,0 g/l [5,6 mmol/l] ou diabète de type II traité Medicaments: amiodarone, Cordarone, Tamoxifène, thérapies antirétrovirales Bypass jejunoiléaux Maladies métaboliques : abetalipoprotéinémie, Weber-Christian

12 NAFLD : prévalence biologique Estimée aux USA à 2,8 à 5.5% de la population (47Millions) (cytolyse en l absence d infecion virale B et ou C et de consommation d alcool sup à 20g/j ou 140g/semaine)

13 NAFLD : clinique, biologie, imagerie Clinique Asymptomatique (55%) Fatigue, gène hypochondre droit (30%) Hépatomégalie (20%) Biologie Augmentation des ALAT, ASAT (mais inf à 300UI/l) Discrete augmentation des PA (50%) Imagerie Stéatose, dysmorphie

14 NAFLD: indications de la biopsie hépatique Anomalies inexpliquées (pas de DVBIH, pas de médicaments, virus A,B,C negatifs, autoac négatifs) du bilan hépatique et syndrome d insulinorésistance Intérêt: Diagnostiquer une cirrhose ou évaluer la distance à la cirrhose Affirmer la NASH=éliminer une autre cause nécessitant un traitement adapté (Sur 354 biopsies pour cytolyse non expliquée (Skelly, J Hepatol 2001), 1/3 n étaient ni des steatoses ni des NASH (hepatite chronique auto-immune, hémochromatose, PBC, CS, sarcoidose, medicaments, foie normal)) En dehors du diagnostic de cirrhose, peu d incidence sur la prise en charge essais thérapeutiques en cours

15 MAF et NASH 1) les lésions élémentaires sont communes, La stéatose La ballonisation hépatocytaire La fibrose (Les mitochondries géantes, les noyaux glycogéniques) 2) mais la plupart des MAF sont biopsiées au stade de cirrhose et des NASH au stade de fibrose débutante 3) La question du diagnostic différentiel n est pas posée

16 Lésion élémentaire: stéatose Stéatose macrovacuolaire

17 Lésion élémentaire:stéatose Steatose macrovacuolaire systématisée 30%

18 Lésion élémentaire: stéatose Steatose>60%

19 La stéatose Macrovacuolaire Accumulation de triglycérides Vacuole repoussant le noyau en périphérie Evaluation: <5%, 5-30%, 30-60%,>60% Significative à partie de 5% Constante au cours de la NASH Très fréquente au cours de la MAF Ne représente pas un critère pronostic mais sa diminution (stéatose<20%) au cours de la cirrhose alcoolique plutôt liée à un mauvais pronostic

20 Lésion élémentaire:stéatose microvacuolaire

21 La stéatose Microvacuolaire Microvacuoles multiples laissant le noyau en position centrale Steatose microvacuolaire massive au cours de l alcoolisme rare mais tableau clinique particulier avec cytolyse et cholestase marquée, et mortalité elevée Discrète stéatose microvacuolaire fréquemment associée à macrovacuolaire prédominante

22 Stéatose microvacuolaire: oil red O sur coupes congelées

23 Ballonisation hépatocytaire Forme de «souffrance cellulaire» se manifestant par un nette augmentation de la taille du cytoplasme des hépatocytes avec clarification du cytoplasme Associée à: Corps de Mallory: filaments cytoplasmiques rouges se détachant d un cytoplasme clarifié (agrégats de filaments intermédiaires de cytokératine) Polynucléaires neutrophiles à proximité La triade : ballonisation hépatocytaire+mallory+pnn=hépatite de type alcoolique

24 L hépatite de type alcoolique Caractéristique= hépatite de type alcoolique Mais peut être aussi causée par: -cholestase chronique -Médicaments: amiodarone, cordarone -Cause des NASH: obésité, diabète -Malnutrition chronique -Resection jejunoiléale

25 Lésion élémentaire: HA HA sévère=étendue, multiples foyers

26 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique Localisation: autour de la veine centrolobulaire (en l absence de cirrhose)

27 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique Colocalisation avec la stéatose

28 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique HA=Ballonisation hépatocytaire+ corps de mallory+pnn

29 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique HA=Ballonisation hépatocytaire+ corps de mallory+pnn

30 Lésion élémentaire : ballonisation (sans PN) (defini la NASH avec la stéatose)

31 Lésion élémentaire: hépatite alcoolique dg différentiel Clarification et ébauche de corps de Mallory n est pas = à HA

32 Lésion élémentaire: HA (diagnostic différentiel) Clarification et ballonisation (aspect spumeux) des hépatocytes en rapport avec une cholestase. Pas de PNN ni de corps de Mallory (possible)

33 Lésion élémentaire: HA discrète, modérée, sévère

34 Fibrose hépatique Chickenwire (grillage de poulet) caractéristique de MAF et NASH Fibrose périsinusoïdale à disposition péri centrolobulaire +/- Epaississement de la paroi des veines centrolobulaires Peu spécifique (hépatites chroniques, maladies biliaires) Associé à divers degré de fibrose portale avec prolifération cholangiolaire modéré et infiltrat inflammatoire polymorphe

35 Lésion élémentaire Illustration architecture normale

36 Fibrose périsinusoidale centrolobulaire isolée(1)

37 Fibrose perisinusoidale centrolobulaire et portale sans ponts fibreux (2)

38 Lésion élémentaire: VCL

39 Fibrose centrolobulaire et portale avec septa (3)

40 cirrhose

41 cirrhose micronodulaire Fibrose très mutilante

42 cirrhose -Fragmentation + contours arrondis -Des septa -structures portales irrégulièrement réparties -pas ou peu de veines centolobulaires -travées régénératives

43 Cirrhose? Diagnostic plus difficile: pas de fibrose, pas de septa fibreux Biopsie fragmentée et contours un peu arrondis. Structures portales et centrolobulaires mal réparties mais présentes. Travées régénératives; Cirrhose?

44 Lésions élémentaires annexes: noyaux glycogéniques Associé au diabète: plus fréquent dans les NASH que dans la MAF

45 Lésion élémentaire : mitochondrie géante

46 Lésion élémentaire : mitochondries géantes Associé à MAF et stéatose microvacuolaire plutôt que NASH

47 Inflammation portale et lobulaire Inflammation portale variable mais pas de nécrose périportale (ou hépatite d interface, phoo de droite)

48 Ensemble lésionnel: stéatose avec fibrose septale et HA

49 Ensemble lésionnel:cirrhose inactive Cirrhose micronodulaire constituée Minime stéatose Absence de lésions d hépatite de type alcoolique

50 MAF et NASH: conclure Analyse: Architecture: 0=aucune fibrose significative 1=fibrose périsinusoïdale isolée (sans fibrose portale) 2=fibrose portale et périsinusoïdale 3=fibrose septale (avec composante périsinusoïdale) 4=cirrhose Stéatose: 0 <5%(=absente), 1:5-30%; 2:30-60%; 3:60-90% Ballonisation: absente(0), discrète(1), proéminente ou hépatite alcoolique (2) (discrète ou marquée) +/- inflammation lobulaire: absente(0), discrète (1), modérée (2), marquée (3). Autre lésions: cholangite, cholestase en l absence de cirrhose, nodule lymphoïdes, hépatite d interface marquée, granulomes, fibrose exclusivement portale Interprétation: Si RC indiquent MAF: A 0 et B 1; et absence d autres lésions, quelquesoit S : L aspect histologique s accorde avec celui d une maladie alcoolique du foie au stade de ---- (fibrose) Si RC indiquent NASH: S 1 et B 1 et absence d autres lésions, quelquesoit S: L aspect histologique s accorde avec celui d une stéatohépatite non alcoolique avec fibrose ---, steatose---, et activité--- Ou encore Stéatose isolée touchant XX% des hépatocytes sans fibrose ni inflammation significative.

51 NASH : score (Kleiner, Hepatology 2005; ou Brunt, Am J Gastroenterol 1999) Score de fibrose (0-3) 1) Fibrose perisinusoidale isolée ou portale isolée sans ponts fibreux 2) Fibrose portale et pericentrolobulaire sans ponts fibreux 3) Fibrose septale 4) Cirrhose Score d activité (0-8) Stéatose: 0(>5%);1(5-33%);2(3-66%);3(>66%) Inflammation lobulaire: 0, 1(<2);2(2-4);3(>4 foyers/20x) Ballonisation: 0 (absente); 1 (peu); 2 (évidente)

52 Quelques différences histologiques MAF/NASH MAF NASH Lésions veino-occlusives oui non Prolifération ductulaire oui faible Cholestase oui non C de M nombreux proéminents oui rare Noyaux glycogéniques peu constants Infiltrat proéminent à PNN oui non

53 Maladie de Wilson Maladie génétique, autosomique récessive 1/30000 à 1/ Age d apparition des symptômes : 10 à 30 ans (3-70 ans) Fatal en l absence de traitement Mode de révélation : Manifestations hépatiques : Cytolyse chronique, décompensation de cirrhose, hépatite fulminante -anémie hémolytique - Manifestations neurologiques: Trémulations, syndrome parkinsonien, chorée, mouvements anormaux, epilepsie, atonie -Manifestations ophtalmologiques : anneau de Kaiser-Fleisher, cataracte - Manifestation psychiatriques

54 Maladie de Wilson Mutation du gène ATP7B (chromosome 13) codant pour une protéine transmembranaire Impliquée dans le transport du cuivre dans l appareil de Golgi, lui permettant d être complexé à la céruloplasmine et d être incorporé dans la bile pour excrétion Les mutations entrainent une accumulation hépatique du cuivre

55 Maladie de Wilson Histologie hépatique: Fibrose portale septale et le plus souvent cirrhose Infiltrat mononuclée portal, périportal et lobulaire avec hépatite d interface Lésions nécrotico-inflammatoires marquées Stéatose micro et macrovacuolaire Corps de Mallory Noyaux glycogéniques Grains cytoplasmiques sur la coloration par la rhodanine (met en évidence la protéine associée au cuivre) Aucun élément histologique n est spécifique de la maladie de Wilson

56 Maladie de Wilson Evoquer le diagnostic lorsque: Cirrhose active Hépatite chronique active Hépatite aigue Sans cause évidente chez un patient de moins de 50 ans Diagnostic: Anneau de Kayser-Fleisher Caeruloplasmine basse Concentration hépatique en cuivre élevée Cuprurie des 24h élevée Recherche d une mutation (300)

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59 Noyaux glycogéniques

60 Coloration par la rhodanine: mise en évidence de la protéine associée au cuivre

61 Hémochromatose génétique Maladie autosomale récessive Résultant d une mutation du gène HFE qui induit une dérégulation de l absorption digestive du fer Prévalence des homozygotes: 0,4% Prévalence des hétérozygotes: 9% 3 stades: Absence de manifestations cliniques ou biologiques Anomalies biologiques: coefficient de saturation de la transferrine(>45%) +/- ferritinémie élevée Manifestations cliniques :fatigue, arthralgies, pigmentation (pas avant 40 ans), diabète, cirrhose, cardiomyopathie, hypogonadisme

62 Hémochromatose génétique Manifestations tardives: importance du diagnostic précoce et dépistage Carcinome hépatocellulaire sur cirrhose :cause du décès de 40% des patients hémochromatosiques Traitement efficace par saignées

63 Parent au 1 er degré Anomalies du bilan martial Fer sérique, saturation de la transferrine, ferritinémie IRM +/- anomalies du bilan hépatique Anomalie du bilan martial et saturation normale ou basse + anomalies du bilan hépatique Surcharge non hémochromatosique Biopsie hépatique Saturation de la transferrine>45% +/- ferritinémie élevée Recherche mutation du gène HFE C282Y; H63D;S65C Place de la biopsie hépatique non Homozygotie C282Y Biopsie hépatique si Hépatomégalie ou bilan hépatique anormal ou ferritinemie>1000ng/ml oui

64 Intérêt de la biopsie au cours de l hémochromatose Evaluer la fibrose: absente, fibrose portale discrète, fibrose septale, cirrhose Identifier des lésions associées: stéatose, NASH etc

65 Les lésions histologiques au cours de l hémochromatose Surcharge hémosidérinique hépatocytaire diffuse prédominant en périportal Absence de fibrose à cirrhose avec fibrose à point de départ portal inflammation portale lymphocytaire et lésion d hépatite d interface

66 Hémochromatose héréditaire Perls Rouge picrosirius

67 Quantification de la surcharge en fer Système de Searle 0 : absence de surcharge au X400 1 : surcharge au X250 et confirmée au : surcharge au X100 3 : surcharge au X25 4 : surcharge au X10 ou à l oeil nu Système de Deugnier et Turlin (Deugnier Y, Hepatology 93) Score hépatocytaire (0-12)+ sinusoidal (0-12)+ +portal conjonctif(0-4), biliaire (0-4), vasculaire (0-4)

68 Cas H Homme de 49 ans Ethylisme chronique Ictère et ascite; score de Maddrey*>32 Foie dysmorphique à l echographie *score de Maddrey =(4.6 x (TP patient [sec]* ) + bilirubine sérique (mmol/l) /17 Indication à un traitement par corticoides? :

69 Conclusion H Cirrhose micronodulaire constituée avec lésions d hépatite alcoolique Stéatose macrovacuolaire touchant 30 à 60% des hépatocytes Pas d éléments en faveur d un «foie septique» Pas d infiltration tumorale

70 Cas H Homme de 58 ans Première décompensation oedemato-ascitique Alcoolisme TP 90%, ALAT 2N, ASAT N, Bili Nale Pq Trouble de l architecture? Cause de la décompensation?

71 H Femme de 52 ans Diabète et obésité Cytolyse à 2N, PA et GGT normales Recherche de virus et autoimmunité négatives

72 Conclusion H L aspect histologique s accorde avec le diagnostic de stéatohépatite non alcoolique avec Fibrose portale et perisinusoidale avec ébauches de ponts (Fibrose grade 2-3) Stéatose touchant 30% des hépatocytes (grade 1) Inflammation discrète (grade 1)

73 H Femme 1m55, 87kg. Cytolyse 1,5N, GGT élevées S agit il d une NASH? Comment peut etre expliquée la cytolyse discrète?

74 Conclusion H Stéatose macrovacuolaire isolée touchant environ 30% des hépatocytes Absence de fibrose, de lesion de ballonisation ou d inflammation significative

75 H Homme de 33 ans Obésité et consommation d alcool Splénomégalie et douleurs de l'hypochondre droit PA élevées, pas de cytolyse

76 Conclusion Cirrhose constituée Signes d activité marqués avec infiltrat lymphocytaire et lésions d hépatite d interface Absence de lésion de stéatohépatite (alcoolique ou non alcoolique) Au total, cet aspect évoque une hépatite chronique (virale, autoimmune ou médicamenteuse, active, parvenue au stade de cirrhose) Nombreux noyaux glycogéniques et surcharge en protéine associée au cuivre incitent à rechercher une maladie de Wilson

77 H Homme de 50 ans. Hémochromatose avec mutation HFE homozygote. Ferritine à 2300mg/ml. Bilan hépatique normal Stade de fibrose? Pathologie associée?

78 Conclusion H Discrètes modifications architecturales consistant en une minime fibrose portale et périsinusoïdale sans ponts fibreux Surcharge hémosidérinique hépatocytaire diffuse majeure L aspect histologique s accorde tout à fait avec celui d une hémochromatose génétique Il n y a pas de lésion associée (absence de stéatohépatite en particulier)

79 Principaux médicaments et toxiques 1) Responsables de stéatose Corticoides Tamoxifène Tetracycline (microvacuolaire) Ac valproique (microvacuolaire) Aspirine (microvacuolaire) Didanosine (microvacuolaire) 2) Responsable de stéatose et corps de Mallory et fibrose Amiodarone, Pexid (Maleate de Perhexiline), Tamoxifène, Nifepidine, Didanosine