Pr D. BORDESSOULE l ERYTHROPOIESE

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1 l ERYTHROPOIESE

2 Hématologie A. Erythrocytes; C/E. Neutrophile; D. Eosinophile; J. Basophile; F. Monocyte; B. H. Lymphocyte; B. Lymphocyte à grains; I. Band Neutrophil; C. G. Platelets;

3 l ERYTHROPOIESE Eléments nécessaires à l érythropoïèse Le fer nécessaire à la synthèse de l' Hémoglobine. 2 - La vitamine B12 + folates nécessaires dans les synthèses de DNA. 3 - Les autres vitamines Vitamine B6 nécessaire à: la synthèse de Hémoglobine. incorporation du fer dans la protoporphyrine III. Vitamine C rôle dans le métabolisme du Fer Riboflavine

4 FER Le métabolisme du fer joue un rôle important dans l'organisme par sa participation à la synthèse d'hémoglobine. Sa fonction essentielle est le transport de l Oxygène I - Répartition du fer dans l'organisme II - Etude dynamique du fer III Régulation du métabolisme du fer IV- Exploration du métabolisme du fer Compréhension du mécanisme -des anémies microcytaires -des hémochromatoses Actualités en recherche fondamentale: le fer est vital+++ mais toxique+++

5 I- Répartition du fer dans l'organisme : Quantité totale de fer dans l'organisme = 3 à 4 g chez l'adulte. Fer libre très toxique +++ complexé avec des protéines dans les milieux extra et intra-cellulaires. Fer réparti en plusieurs compartiments : compartiment fonctionnel : 70 % érythroblastes et hémoglobine compartiment de stockage : 30 % ferritine ou hémosidérine compartiment de transport : 0,1 % transferrine ou sidérophilline

6 Compartiment fonctionnel : 70 % 65 % Fer hémoglobinique 5 % Fer myoglobinique 0,5 % Fer enzymatique (metabolisme oxydatif) catalase, cytochromes, myéloperoxydase

7 Compartiment de transport : 0,1 % 1 - Transferrine (Tf) ou sidérophilline +++ protéine dimérique synthétisée par le foie de façon inversement proportionelle à la synthèse de ferritine. saturée au 1/3 de sa capacité 2 - Récepteur de la transferrine : R-Tf glycoprotéine trans-membranaire. large domaine extracellulaire capable de se lier à 2 molécules de Tf donc 4 atomes de Fer. affinité R-Tf pour la Tf avec la charge en Fer Tf diferrique > Tf monoferrique > Tf. 2 formes -R-Tf1 présent sur : érythroblastes +++ cellules tumorales + GR = O -R-Tf2 présent sur : hépatocytes ++

8 cinétique intracellulaire: invagination du complexe R-Tf/Tf ph acide dans l endosome dissocie le Fer du complexe Tf/R-Tf Fer libéré est stocké sur la Ferritine Retour à la membrane du complexe Tf/R-Tf

9 Compartiment de stockage : 25 à 30 % (1 g) lieu tissus : foie, rate, moelle INTRACELLULAIRE: macrophages + hépatocytes mis en évidence par coloration de Perls au bleu de Prusse colore uniquement le fer non lié à l hémoglobine. 3 formes de ferritine : apoferritine : molécule de ferritine sans fer (forme circulante) ferritine : stockage fer mobilisable. hémosidérine : stockage fer peu mobilisable.

10 1) Ferritine : 50 % réserves, 15 % fer total apoferritine : protéine hydrosoluble +/- chargée de fer > 4000 atomes Fer. libération rapide du fer transferrine. synthèse augmente, si du pool ferrique 2) Hémosidérine = 50 % réserves soit 10 % fer total molécules de ferritine dénaturées agrégées en micelles insolubles. réserves peu mobilisables, très lentement dégradées en ferritine.

11 II - Étude dynamique du fer Le métabolisme du fer s'effectue en système fermé avec échanges entre les compartiments. en physiologie : apports et pertes sont une part infime de ce métabolisme. en pathologie : rôle +++ a) Elimination, apports, besoins Pertes physiologiques : faibles siège : 1 - urinaire < 0,1 mg/j ( si syndrome néphrotique) 2- desquamatives = 1 mg/jr peau, phanères muqueuses intestinales 3- Gynécologique : femme en activité menstruelle = 30 mg/cycle soit1 mg/jr

12 Apports très supérieurs aux besoins ds 1 régime équilibré : 10 à 15 mg/24 H aliments riches en Fer : Fer héminique (viande rouge) : boudin 18 %, rognons 15 %, foie 11 % fer non héminique haricots secs 7 %, fruits secs 5 % épinards 3 % chocolat 3 % vin rouge! + farines supplémentées absorption quotidienne 1 à 2 mg/jr soit 10 % fer ingéré régulation de l'absorption augmente le Fer ingéré 15 à 20 %. Besoins quotidiens : homme 1 à 2 mg/jr femme 2 à 4 mg/jr femme enceinte 6 mg/jr

13 ALIMENTS à TENEUR ELEVEE en FER (en mg/100 g) Foie de porc 19 Levure de bière sèche 17,3 Cacao 12,5 Caviar 11,8 Foie de mouton 10,9 Lentilles 8,6 Soja 8,4 Pistache 7,3 Jaune d œuf 7,2 Persil 6,2 Haricots blancs 6,1 Pois cassés 6 Moules 5,8 Abricots secs 5,5 huîtres 5,5 Amandes 4,7 Noisettes 4,5 Corned beef 4,3 Figues sèches 4 Sardines 3,5 Noix 3,1 Epinards 3,1 Côte de bœuf 3,1 Dattes 3 Rumsteck 2,6 Jambon 2,3 Vin 0,3 à 0,5 Lait de vache 0,04

14 b) Absorption du fer très important car la régulation du métabolisme du fer se fait au niveau de l'absorption. 10/30% seulement du Fer ingéré est absorbé. mécanisme mieux connu. plusieurs étapes : dégradation par les sucs digestifs des aliments pour libérer le Fer ferreux divalent. ph acide de l'estomac transforme le Fer ++ Fer +++ HCl absorption duodénale et jéjunum proximal sous de FER ferrique en plusieurs étapes : 1er tps : formation intra luminale de complexes Fe+++ - mucine 2ème tps : pénétration ds la cellule endothéliale grace à un récepteur membranaire du pole apical type intégrine 3ème tps : transport intra-cellulaire par une navette intra-cellulaire : mobil ferrine ou flavine 4ème tps : passage au pole interne sur les RTf dans la lumière vasculaire pour s'accrocher sur les valences libres de Tf

15 Pathologie de l'absorption du fer par défaut achlorydrie gastrique: chirurgie => gastrectomie => vagotomie médicamenteuse: + anti acides = antiulcéreux buveur de lait ++++ Attention enfants! reflux biliaires chélation du Fer+++ dans la lumière intestinale par: acide citrique sels minéraux (phytates) acide tannique (thé) argile (géophagie...), craie, farine accélération du transit intestinal: atrophie villositaire cause chirurgie iléale a-transferrinémie congénitale

16 c) Mouvements internes du Fer Boucle de l'érythropoïèse Les érythroblastes incorporent le fer apportés par la Transferrine par l intermédiaire des récepteurs à la Tf 10 % érythropoïèse inefficace libération du fer dans la moelle les macrophages médullaires captent le fer libéré. 90 % érythropoïèse efficace GR passent dans le sang hémolyse physiologique après 120 jrs libération de fer (30 mg/jour) dans la rate et le foie puis le fer est transporté par la Tf vers la moëlle à l'état physiologique boucle entre les besoins de érythropoïèse et l'hémolyse physiologique. les réserves n'interviennent que pour compenser les déséquilibres.

17 BOUCLE du FER Apport mg/j Absorption 1 mg/j Pool de Réserve 30% Foie + rate + Tissus Macrophages + hépatocytes Hémosiderine Pool de Transport 1% Sang Pool Fonctionnel 60% Moelle Erythropoïèse Ferritine Transferrine Siderophylline (25mg/J) Macrophages Fer (25mg) Hémolyse Tissulaire GR 120J 90% GR 10% lyse Elimination 1 mg/j

18 III Régulation du métabolisme du fer A- Régulation de la synthèse des protéines liées au Fer. 1) La synthèse de transferrine et de ferritine est alternative. 2) Mécanisme de la régulation dépend du Fer intracellulaire. IRP : «protéine régulatrice du Fer». aconitase = protéine fixe 4 atomes de Fer sulfuré une niche pour le fer intracellulaire niche complémentaire de l ARNm des protéines ferriques IRE : «élément de régulation du Fer» ARNm complémentaire de IRP ARNm du R-Tf = 5 sites en 3 de l apoferritine : 1 site en 5

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20 1- si Fer intra cytoplasmique fixation de IRP sur R-Tf1 = 5 sites en 3 protection de l endonucléase stabilisation du RNA 1/2 vie prolongée de la synthèse de R-Tf1 2- si Fer intracellulaire 4 Fer-4S IRP fermé pas de fixation de IRP sur IRE R-Tf1 apoferritine fixation de IRP sur l apoferritine : 1 site en 5 blocage de la transcription de la synthèse d apoferritine

21 3) Rôle central du foie lieu de synthèse (ferritine + transferrine) lieu de réserve (macrophages + hépatocytes) si les réserves s'épuisent : baisse de synthèse de ferritine. augmentation de la synthèse de Ttransferrine augmentation de l'absorption digestive. libération des réserves de ferritine afin de maintenir le pool ferrique mobilisation vers compartiment fonctionnel l anémie apparaît en dernier si les réserves augmentent : augmentation de la synthèse de ferritine pour accumuler le fer sous forme de réserves + augmentation hémosidérine. diminution de la synthèse de Tf d'où diminution de l'absorption digestive

22 dysfonctionnement : inflammation Les macrophages, activés par IL1 + INFα, accumulent le fer dans les réserves sans libération dans le pool circulant : élévation ferritine et hémosidérine dans les tissus au maximum hémochromatose, coloration de Perls = nombreux sidéroblastes dans la MO. diminution transferrine et du pool ferrique circulant. diminution du fer fonctionnel dans le compartiment érythroblastique érythroblastopénie anémie. DONC les Anémies Inflammatoires sont: anémies microcytaires transferrine basse ou normale désaturée ferritine augmentée colo Perls : Fer stocké dans les macrophages

23 B Régulation de l absorption intestinale notion ancienne si beaucoup de valences libres: le fer se fixe sur la Tf la quantité absorbée est importante la quantité de fer absorbé dépent du => nombre de valence libre de Tf dans le plasma si peu de valences libres: le fer reste dans la cellule endothéliale, qui desquame dans la lumière intestinale.

24 progrés récents : dans les villosités de l iléon proximal les entérocytes indifférenciés du fond de la crypte villositaire reçoivent des signaux sur les besoins en fer par l intermédiaire d un rhéostat couple situé au pôle basal. HFE / β2 microglobuline / R-Tf + 2Tf internalisation dans un endosome et libération de fer qui régule les protéines de transport de fer de l entérocytes

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26 => dans l entérocyte différencié : synthèse adaptée des protéines nécessaires à la captation du fer alimentaire DMT1 couplé avec une réductase régule l entrée du fer

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28 * au pole basal Ferroportine (Hephaestine), et la caeruléoplasmine

29 Pathologie de l'absorption du fer par excés: hémochromatose familiale - mutations sur le géne HFE C282Y et H63D qui l absorption du fer - mutations des autres protéines DMT1, ferroportine

30 C Régulation hormonale: l hepcidine

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32 IV - Exploration du métabolisme du Fer Explorations statiques Fer sérique (sidérémie) Transferrine Dosage Radio-Immunologique : vn 1,70 3,30 g/l mais varie en fonction du sexe et de l âge. Valeur calculée: Capacité Totale de Fixation du Fer (CTF ) Fer sérique + capacité latente de fixation (1/3) (2/3) Coefficient de saturation VN : 30 % rapport fer sérique / CTF

33 Exploration des réserves : ferritine circulante : ne contient pas de Fer (apoferritine) mais varie parallèlement aux réserves dosage RI fiable vn : chez l homme : ng/ml chez la femme : ng/ml Coloration de Perls : Fer non hémoglobinique se colore par le ferrocyanure de K sous forme de grains bleu de Prusse. en physiologie, sur la MO et le foie, = 10 % érythroblastes avec 1 à 3 grains:sidéroblastes. en pathologie: sidéroblastes en couronne ou «ring sidéroblastes» accumulation de fer dans les mitochondries périnucléaires