Régulation des réactions biochimiques dans les voies métaboliques

Transcription

1 Régulation des réactions biochimiques dans les voies métaboliques Réaction réversible Proche de l équilibre chimique (K eq) Réaction irréversible loin de l équilibre chimique (K eq) -6 < G < +6 kj/mole G<<0, réaction exergonique Vit A vers B (100) Vit B vers A (90) Vit B vers C (10,01)>>Vit C vers B (0,01) A B B C Flux net de A vers B: 10 Flux net de B vers C: 10 1 enzyme 2 enzymes pour deux voies métaboliques «antagonistes» REGULEE!

2 Buts des régulations: 1. Maximiser l efficacité d utilisation de l énergie (voies «antagonistes»: glycolyse OU gluconéogénèse) 2. Répartir correctement les métabolites entre les voies (Glucose 6-P: glycolyse, synthèse de glycogène et voie du pentose phosphate) 3. Choisir correctement la source d énergie (glucose alimentaire, glycogène, acides gras, acides aminés) 4. Réduire l activité d une voie anabolique lorsque le produit de cette voie s accumule

3 Réactions irréversibles de la glycolyse et de la gluconéogénèse 3 Cycles futiles:

4 1. Hexokinases I, II, III et IV: Hexokinases I, II et III Hexokinase IV (glucokinase) Muscles et autres tissus Foie et pancréas Km: ~100µM Km: 5-10mM Rég: glucose 6-P (-) Rég: glucose (+) et le fructose 6-P (-) Glycémie: Jeûne: 5mM Post prandial: >10mM

5 Glucokinase hépatique: L hépatocyte capte beaucoup de glucose pendant et juste après le repas (états prandial et post prandial) et libère le glucose dans la circulation sanguine entre les repas (état interprandial)

6 2. Phosphofructokinase-1 et Fructose 1,6-bisphosphatase-1: (tous les tissus) Pyruvate, cycle de l acide citrique, ATP

7 Phosphofructokinase-1 et Fructose 1,6-bisphosphatase-1: 1 FOIE: F26BP = régulateur allostérique majeur 2 Xylulose 5-P 3

8 3. Pyruvate kinase: Plusieurs isoformes, dont L (liver) et M (muscle)

9 4. Pyruvate carboxylase: 1ère étape de la GNG (FOIE!) dans la mitochondrie hépatique Acétyl-CoA généré par la lyse des AG lors du jeûne AG

10 5. Régulation transcriptionnelle de la quantité d enzyme des voies métaboliques: Promoteur du gène de la PEP carboxykinase (GNG):

11 Facteurs de transcription: 1. ChREBP: (CarboHydrate Response Element Binding Protein) activé par le xylulose 5-P (voie du pentose phosphate), stimule l expression des enzymes de la glycolyse et de la synthèse des acides gras 2. SREBP: (Sterol Response Element Binding Protein) activé par l insuline/inactivé par le glucagon, stimule l expression des enzymes de la glycolyse et de la synthèse des acides gras, réprime celle de la gluconéogénèse 3. CREB: (camp Response Element Binding protein) Activé par le glucagon et l AMPc, stimule l expression des enzymes de la gluconéogénèse 4. FOXO1: (Forkhead Box Other 1) Inhibé/dégradé par l insuline; il stimule l expression des enzymes de la gluconéogénèse, réprime celle des enzymes de la glycolyse, de la synthèse des acides gras et de la voie du pentose phosphate

12 MODY 2: mutations inactivatrices dans le gène de la glucokinase (hexokinase IV): Diabète néonatal, hyperglycémie par défaut de sécrétion d insuline Glucokinase: rôle de senseur au glucose dans la cellule β seuil de sécrétion d insuline: Glucokinase+/+: 5mM glucose Glucokinase+/-: 7mM glucose Glucokinase-/-: >>> Cellule β

13 Glycogène: Foie et muscle Particules cytosoliques de 21 nm de diamètre: molécules de glucose Rosette: aggrégats de 20/40 particules Source d énergie rapide: Muscle: ~1 heure si exercice Foie: 12-24h si jeûne

14 Glycogénolyse: dégradation du glycogène en glucose 1-P et en glucose Phosphorolyse Hydrolyse

15 Glycogénolyse: conversion du glucose 1-P en glucose 6-P: Phosphoglucomutase cytoplasmique Glucose 1-P glucose 6-P Muscles: glycolyse (ATP) FOIE: glucose sanguin: Glycogénolyse Gluconéogénèse Foie

16 Synthèse du Glycogène: Dans le foie et le muscle Hexokinase glucose +ATP glucose 6-P +ADP Phosphoglucomutase Glucose 6-P glucose 1-P Uridine DiP-glucose pyrophosphorylase Glucose 1-P + UTP UDP-glucose + PPi Pyrophosphatase PPi 2Pi G = -19,2kJ/mole

17 irréversible

18 Enzyme branchant: liaisons α1 6

19 La glycogénine (G) : synthèse du «primer» de 8 résidus de glucose

20 Régulation de la glycogénolyse au niveau de la glycogène phosphorylase: Hormonale et allostérique - muscle: adrénaline, calcium, AMP < exercice physique - foie: glucagon < hypoglycémie

21 Régulation de la glycogénolyse au niveau de la glycogène phosphorylase: Hormonale et allostérique - muscle: ATP < fin de l exercice - foie: repas: glucose et insuline glucose insuline Phosphatase PP1 ATP

22 Régulation de la synthèse de glycogène Au niveau de la glycogène synthase Hormonale et allostérique

23 Enz. active Enz. inactive Cible de PP1 Phosphorylase kinase Glycogène phosphorylase P (Glucag + Adré) P (Glucag + Adré) + + Glycogène Synthase GSK3 Phosphatase PP1 (Ins) P + P (Ins) P (Glucag + Adré) P: forme phosphorylée de l enzyme

24 Synthèse 1: FOIE repas glucokinase

25 Synthèse 2: FOIE À jeûn GlunéoG FBPase-1

26 Synthèse 3: MUSCLE et FOIE: différences!! A jeûn (glucagon) Stress (adrénaline) Exercice (Calcium)

27 Synthèse 4: MUSCLE AU REPOS Repas (insuline) glycolyse

28 Maladies du stockage du glycogène: 13 types dont le défaut en glycogène synthase (0), glucose 6-phosphatase (Ia), enzyme débranchant (IIIa), enzyme branchant (IV), phosphorylase musculaire (V), phosphorylase hépatique (VI), phosphorylase kinase (VIb, VIII, IX) 0: hypoglycémies Ia, IIIa, IV, VI, VIb, VIII, IX: hépatomégalie Ia V: crampes musculaires et douleurs lors d exercices Ia IIIa