Insuffisance hépato-cellulaire

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1 17/05/16 LE BOHEC Blandine L2 CR : PAYRASTRE Clémentine DIGESTIF Pr GEROLAMI 6 pages Insuffisance hépato-cellulaire Plan : A) Le métabolisme du fer B) Hémochromatose : gènes impliqués I) Hepcidine II) HFE III) Récepteur de la transferrine 2 IV) Hémojuvénile (HFE2) C) Classification des hémochromatoses D) Toxicité médicamenteuse : le paracétamol A) Le métabolisme du fer Hémochromatose génétique est une surcharge en fer. Le fer est un élément indispensable à la survie de l'organisme. Il intervient en particulier : Dans le transport de l'oxygène (hémoglobine) Dans des activités d'oxydoréduction d'enzymes mitochondriaux et dans les cytochromes du foie En tant que coenzyme Répartition du fer dans l'organisme : Hème de l'hémoglobine: 60-70% Myoglobine : 10% Pool de réserve : 10-20% essentiellement :Ferritine (pool mobilisable intra-cellulaire pouvant transiter dans le plasma) Pool de transport plasmatique : 1% (lié à la transferrine) Le fer va pouvoir être échangé entre le compartiment de stockage et le secteur plasmatique, il n'y a pas véritablement de voie d'élimination du fer, le contrôle de l'homéostasie du fer va se réaliser au niveau de l'absorption intestinale. Il y a bien entendu quelques pertes de fer comme des saignements (qui sont physiologiques lors des menstruations par exemple) qui doivent être compensées par un apport journalier suffisant, de l'ordre de 3 à 5mg/L. CR : le fer présent dans le hématies représente environ 2,5g. 1/5

2 Sur le schéma ci contre se trouve la répartition du fer dans l'organisme ainsi que les échanges qu'il peut y avoir : B) Hémochromatose : gènes impliqués : Ce sont des mutations sur ces différents gènes qui vont être à l'origine d'une dérégulation de l'absorption intestinale du fer, qui va aboutir à une surcharge en fer, appelée hémochromatose. -Hepcidine -HFE -Recepteur de la transferrine 2 -Hémojuvénile I) L'hepcidine Petit peptide à activité antimicrobienne, riche en cystéine, synthétisé dans le foie et dont le rôle principal est de bloquer l'absorption intestinale du fer et de bloquer son relargage par les macrophages. Son action est indépendante de la présence d'hfe. Il peut y avoir des interactions avec la ferroportine : internalisation et destruction de la ferroportine. 2/5

3 Le foie synthétise des molécules d'hepcidine, l'entérocyte capte le fer apporté par l'alimentation et va l'exporter au pôle baso-latéral de la cellule par la ferroportine (qui va aussi permettre le relargage du fer par les macrophages après la destruction des globules rouges). L'hepcidine va venir se fixer sur la ferroportine et va entraîner son internalisation dans la cellule, elle va donc empêcher le relargage du fer. CR : les entérocytes ont une durée de vie courte (environ une semaine). Si le fer qu'ils ont capté dans la lumière intestinale n'est pas relargué dans notre organisme, alors il sera éliminé lors de la desquamation des cellules intestinales. II) Gène HFE C'est une protéine de 343aa, lorsqu'elle est mutée, elle est la principale cause d'hémochromatose génétique. C'est un membre de la famille HLA de classe I. Elle possède une interaction avec la béta-2-microglobuline. Elle ne semble pas fixer d'atome de fer, et est exprimée dans l'entérocyte et dans l'hépatocyte. Elle stimule la transcription de l'hepcidine, ce qui aboutit à un contrôle négatif de l'absorption intestinale du fer. Les patients homozygotes C282Y présentent une prédisposition car il y a une diminution de la synthèse de l'hepcidine et donc un relargage incontrôlé du fer par les entérocytes, il y a donc une accumulation progressive du fer dans le foie : c'est une hémochromatose génétique. Les souris KO hfe-/hfe- présentent une surcharge ferrique améliorée par la surexpression du gène de l'hepcidine. Il y d'autres types d'hémochromatoses comme c'est le cas pour les patients qui ont besoin d'être transfusés régulièrement : hémochromatoses secondaires dues à un apport excessif. III) Récepteur à la transferrine 2 (CR : =TfR2) Il est exprimé par les hépatocytes (et également dans la moelle osseuse) et leur permettrait d appréhender la quantité de fer circulant, pour permettre au foie d'adapter son expression d'hepcidine. TfR2 est un détecteur de la quantité de fer, sa perte de fonction induirait une sous estimation de la saturation de la transferrine et donc une augmentation de l'absorption intestinale de fer. IV) Hémojuvénile (codée par le gène HFE2) Elle serait un régulateur de la transcription de l'hepcidine et existe aussi sous forme soluble. Elle est exprimée dans le foie, le cœur, les muscles striés... Sa mutation entraîne une hémochromatose juvénile. Pour résumer, le facteur central est l'hepcidine qui va débloquer la ferroportine au niveau de l'entérocyte et du macrophage, et les 3 gènes vu précédemment vont avoir une action de contrôle de l'hepcidine. De plus il va y avoir un certain nombre de facteurs extérieurs qui vont également jouer sur le contrôle de l'hepcidine comme le manque de fer et l'inflammation. En cas d'inflammation il y a une augmentation du taux d'hepcidine et un blocage de l'absorption intestinale du fer et du relargage par les macrophages. L'une des manifestations biologiques de l'inflammation est l'anémie microcytaire. C) Classification des hémochromatoses : L'hémochromatose par HFE est la plus classique, elle se manifeste à l'âge adulte (30-35 chez l'homme et un peu plus tard chez la femme). Elle est la maladie génétique la plus fréquente en Europe et le bilan du fer doit être fait systématiquement pour une pathologie chronique du foie. L'hémochromatose juvénile par mutation de l'hepcidine ou de l'hémojuvénile. L'hémochromatose due à des anomalies sur la ferroportine : il y a une diminution de l'efficacité du relargage du fer par la ferroportine qui entraîne une surcharge en fer. C'est au niveau des macrophages que se révèle le problème, ils vont stocker du fer, au niveau de la rate au début puis au niveau de tout 3/5

4 l'organisme, ce sera une surcharge macrophagique. Marqueurs d'hémochromatose : Dosage de la ferritine : quand il a une surcharge en fer son taux va augmenter Coefficient de saturation de la Transferrine qui est normalement de 30%, il augmente lors d'une surcharge en fer ( au dessus de 50%) CR : Lors d'une mutationde de HFE : augmentation de la ferritine le coefficient de saturation est supérieur à 50% Lors d'une mutation de la ferroportine : augmentation de la ferritine le coefficient de saturation reste normal pendant longtemps La mutation à HFE est la maladie génétique la plus fréquente en Europe, donc le bilan du fer est toujours demandé face à une maladie chronique du foie. D) Toxicité médicamenteuse : le paracétamol Il y a deux voies de métabolisation des médicaments : - Voie d'oxydation ; réaction de phase I Passe par le cytochromes (CYP450) - Voie de conjugaison : réaction de phase II Ces différentes voies d'élimination dont le but principal est d'obtenir un composé inactivé et pouvant être éliminé en le rendant hydrosoluble, servent aussi à activer des médicaments ingérés sous formes inactifs (prodrugs) ; et parfois le métabolisme par le foie peut aboutir à un métabolite toxique. Ces voies sont importantes à considérer car cela peut aboutir à des interactions entre différents produits, et on en particulier décrire des inducteurs enzymatiques et des inhibiteurs enzymatiques qui vont pouvoir modifier le métabolisme. 4/5

5 En pratique, il faut toujours vérifier les interactions potentielles entre les médicaments. Exemple du paracétamol : C'est un antalgique, c'est le médicament le plus utilisé pour les intoxications médicamenteuses volontaires. C'est une méthode très efficace de décès par hépatite aiguë. Le métabolisme se fait à 95% par glucurono-conjugaison mais 5% de la molécule va être métabolisé par le système d'oxydation et cette voie va produire un métabolite toxique : le NAPQI qui entraîne une nécrose des hépatocytes : hépatite cytolytique majeure. La dose toxique est de 150mg/kg chez l'adulte. CR : Si on fait une surdose du paracétamol, cela entraîne une saturation des mécanismes de conjugaison, le métabolisme va basculer sur des phénomènes d'oxydation en majorité, avec production du métabolite toxique. Si on est un consommateur chronique d'alcool, la voie de l'oxydation est favorisée, et cela induit la toxicité. En pratique, si on a une hépatite au paracétamol, il faut favoriser l'élimination du métabolite réactif qui passe par un phénomène de conjugaison au glutathion. On administre donc au malade de la N-acetyl cystéine qui est un précurseur du glutathion et qui restaure les stocks de glutathion au niveau du foie pour favoriser l'élimination du métabolite toxique. CR : elle est utilisée pour prévenir ET traiter les surcharges en paracétamol. Hépatites aiguë ; comment évaluer la gravité? la mesure du taux de prothrombine, si il est < 50% on parle d'hépatite grave Signes d encéphalopathies hépatiques Lorsque ces deux signes associés : encéphalopathies fulminantes qui nécessitent une transplantation hépatique. 5/5