V. C OSTES (Mise ligne 24/11/08 LIPCOM-RM) Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

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1 V. C OSTES (Mise ligne 24/11/08 LIPCOM-RM) objectifs LA CELLULE CANCEREUSE Connaître les signes morphologiques de la cellule l cancéreuse Définir le carcinome in situ Définir i la stroma réaction, connaître son rôle et citer des exemples I Définition de la maladie cancéreuse Envahissement progressif de l organe d origine, puis de l organisme entier, par un ou plusieurs clone(s) cellulaire(s) devenu(s) immortel(s) I Définition de la maladie cancéreuse Des anomalies du génome sont responsables de cette immortalisation (génotype) La cellule peut perdre ou acquérir des caractéristiques morphologiques et fonctionnelles (phénotype) = Phénomène multi-étapes

2 I Définition de la maladie cancéreuse Ces modifications vont s inscrire dans: le noyau le cytoplasme la membrane des cellules pathologiques II- Modifications morphologiques et fonctionnelles IN VIVO: ATTENTION Aucune anomalie morphologique prise séparément n est spécifique (sauf mitoses anormales) Certaines tumeurs au comportement authentiquement malin sont constituées de cellules morphologiquement «normales» Autres critères: Invasion vasculaire, métastase fonctionnelles: B Le noyau B1. Modification du noyau en mitose: Augmentation ti du nombre des mitoses s Mitoses anormales fonctionnelles: B Le noyau B1. Modification du noyau interphasique: Anisocaryose: inégalité de taille d un noyau à l autre Différent Noyau

3 fonctionnelles: B Le noyau B1. Modification du noyau interphasique: Anisocaryose Augmentation du rapport nucléocytoplasmique (N <1/2) fonctionnelles: B Le noyau B1. Modification du noyau interphasique: Anisocaryose Augmentation du rapport nucléocytoplasmique Hyperchromatisme: condensation ou augmentation de nombre des chromosomes, nucléoles proéminents fonctionnelles: B Le noyau B1. Modification du noyau interphasique: Anisocaryose Augmentation du rapport nucléocytoplasmique Hyperchromatisme Irrégularités de forme et de contours multinucléation I fonctionnelles: C Le cytoplasme C1- le cytosquelette

4 fonctionnelles: C Le cytoplasme fonctionnelles: C Le cytoplasme C1- le cytosquelette Anomalies de répartition mais bien conservé: Intérêt des filaments intermédiaires pour l immunohistochimie des cancers peu différenciés: Cytokératine +: carcinome Vimentine +, Desmine+ : sarcome C2- le système stè sécrétoire: ét Aspects morphologiques Anisocytose: inégalité de taille des cellules entre elles cellule Différent fonctionnelles: C Le cytoplasme C2 le système sécrétoire: Aspects morphologiques Anisocytose Vacuole cytoplasmique refoulant le noyau (mucus) fonctionnelles: C Le cytoplasme C2 le système sécrétoire: Aspects morphologiques Anisocytose Vacuole cytoplasmique refoulant le noyau (mucus) Cytoplasme abondant clair (glycogène) Adénocarcinome rénal à cellules claires

5 fonctionnelles: C Le cytoplasme C2 le système sécrétoire: Aspects qualitatifs et quantitatifs Variations de sécrétions normales: pic d immunoglobulines dans le myélome fonctionnelles: C Le cytoplasme C2 le système sécrétoire: Aspects qualitatifs tif et quantitatifs tif Apparition de substances nouvelles: Dé-répression d une synthèse de protéines de type fœtal: alpha foetoprotéine; antigène carcinoembryonnaire Sécrétion inappropriée d une hormone: sécrétion d ACTH par les carcinomes endocrines à petites cellules du poumon Prolifération dans la moelle de plasmocytes malins fonctionnelles: C Le cytoplasme C2 le système sécrétoire: Aspects qualitatifs et quantitatifs Possibilité de dosages ou d identification intratissulaire de ces substances considérées comme des marqueurs tumoraux ATTENTION: L augmentation anormale d une sécrétion peut se voir en condition pathologique non tumorale Un type de sécrétion n est pas spécifique d un type tumoral fonctionnelles: D La membrane Responsable du sens social de la cellule: adhérence, échanges D1. Aspects morphologiques: microscopie électronique Irrégularités, projections Peu d intérêt en pratique D2. Aspects dynamiques Anomalies des molécules d adhésion, des récepteurs membranaires, etc

6 III Phase locale du cancer III Phase locale du cancer A. Etats précancéreux dysplasie L OMS distingue: Les conditions précancéreuses Les lésions précancéreuses ATTENTION: dysplasie yp a un deuxième sens: anomalie du développement A. Etats précancéreux dysplasie Kératose solaire carcinome épidermoide d cutané Adénome colique adénocarcinome colique Dysplasie cervicale carcinome épidermoide du col de l utérus anomalie Platein: construire Rq: surtout décrits pour les carcinomes c est à dire les cancers dérivés des épithélium III Phase locale du cancer B. Carcinome in situ Carcinome n ayant pas franchi la membrane mb basale PAS DE METASTASE Diagnostic microscopique, macroscopie peu parlante, clinique pauvre: intérêt du dépistage Évolution vers carcinome invasif dans la majorité des cas

7 Dysplasie du col de l utérus Dysplasie de la cavité buccale Dysplasie intracanalaire du sein III Phase locale du cancer: C. Le tissu cancéreux Définition Agencement des cellules l cancéreuses (orthoplasique = bien différencié ou anaplasique = indifférencié) La stroma réaction: réaction du tissu + conjonctif de l hôte

8 La stroma réaction est le témoin des affrontements entre hôte et tumeur: Le stroma tente de limiter l invasion Infiltrats inflammatoires Prolifération fibroblastique Production de collagène La tumeur tente de se nourrir grâce au stroma: angiogénèse La stroma réaction conditionne l aspect macroscopique de la tumeur: Stroma fibreux abondant: tumeur dure, avec rétraction de l organe (linite i gastrique, squirrhe mammaire) Stroma lymphocytaire: tumeur molle (séminome) Il est souvent abondant dans les carcinomes, plus restreint dans les sarcomes Linite gastrique Stroma fibreux dans un cancer du sein (squirrhe)

9 Stroma lymphoide d un séminome testiculaire Le stroma peut être le siège de métaplasie (cartilage, os) de dépots calcaires (calcosphérites), de dépots d amylose Carcinome à cellules C de la thyroide III Phase locale du cancer: E. Conséquences loco-régionales Phase de développement du processus cancéreux dans l organe touché Organe plein (foie, reins): masse arrondie Organe stratifié (tube digestif): extension successive des différents plans Muqueuse: T1 Musculeuse: T2 Toute la musculeuse: T3

10 III Phase locale du cancer: E. Conséquences loco-régionales Manifestations cliniques: Effet de masse (distension douloureuse capsule hépatique ou rénale) Obstruction d un canal par compression (ictère par compression du cholédoque par un adénocarcinome pancréatique Effraction d un canal (hématurie par envahissement des cavités pyéliques par un carcinome rénal Douleur:envahissement des plexus nerveux Histoire naturelle de la métastase objectifs Connaître les 3 grandes voies de migration des cellules l cancéreuses Lorsque des cellules cancéreuses arrivent dans un ganglion plusieurs scénarios sont possibles: savoir les décrire La localisation li des métastases t par voie hématogène n est pas aléatoire. Citer 2 théories proposées pour expliquer l existence de sites métastatiques préférentiels et illustrer chacune par 2 exemples I - Définition, généralités Après une phase locale les métastases (metastasis: t se déplacer) font toute t la gravité de la maladie cancéreuse Foyers cancéreux secondaires développés à distance de la tumeur primitive et dont la croissance est autonome, indépendante de celle de la tumeur primitive

11 I - Définition,généralités Le moment d apparition des métastases dans l histoire i naturelle d un cancer est variable Elles vont souvent de pair avec la résistance au traitement Elles résultent d un véritable parcours du combattant des cellules cancéreuses contre les défenses de l organisme II Les différentes étapes de la dissémination métastatique Détachement cellulaire et invasion de la matrice ti extracellulaire llli Intravasation Survie dans la circulation Extravasation Survie et prolifération i dans un site étranger Cours de biologie cellulaire III Mécanismes de sélections cellulaires La fréquence des métastases varie selon: Les individus (génétique, réponse immunitaire) Les types de prolifération Les gliomes (tumeur du cerveau): jamais de métastases Les cancers cutanés: pratiquement jamais de métastases Mélanome malin: dissémination métastatique++ III Mécanismes de séléctions cellulaires : 1. génétiques Caractère métastasiant = acquis par mutation ou réarangement chromosomique Perte de gène suppresseur des métastases: mm23 Activation d oncogène inducteur de métastases: H-ras

12 III Mécanismes de séléctions cellulaires : 2. immunologiques Défense cellulaire antitumorale: Lymphocytes T cytotoxiques Lymphocytes naturel killer Mécanismes d échappement: Diminution d expression des molécules d histocompatibilité de classe I Sécrétion de cytokines immunosupressives par la tumeur elle-même Perte de molécules de co-stimulation Absence d expression de molécules de classe II III Mécanismes de séléctions cellulaires : 3. perte cellulaire Par maturation, différenciation Hypoxie Apoptose Mécanique: turbulence, cisaillement dans le courant sanguin V Les différentes voies de migration: A l extension lymphatique B l extension hématogène C - l extension par une cavité naturelle A l extension lymphatique La voie la plus fréquente des carcinomes Les cellules cancéreuses arrivent dans le(s) ganglion(s) satellite(s) par les vaisseaux lymphatiques: Plusieurs possibilités V. C OSTE (Mise ligne 24/11/08 LIPCOM-RM)

13 Cas 1: les cellules tumorales sont détruites par la réaction immunitaire qui peut entraîner une augmentation de volume du ganglion. Cas 2: les cellules tumorales restent en "dormance". Cas 3: les cellules tumorales traversent le ganglion Gros ganglion de drainage = pas toujours métastase, chercher signes cliniques en faveur Cas 4: métastase ganglionnaire Lymphangite carcinomateuse Cas 5: lymphangite carcinomateuse, autre relais ganglionnaire Cas 7: extension retrograde (œdème). Cas 6: rupture capsulaire

14 A l extension lymphatique L atteinte ganglionnaire reproduit le drainage ganglionnaire i de la région tumorale: Cancers du sein du quadrant supéroexterne: ganglions axillaires Cancers du sein du quadrant inféro-interne: ganglions mammaires internes - Cancers digestifs: ganglion sus claviculaire gauche A l extension lymphatique La présence de ganglions envahis ou d embols lymphatiques sont des signes d agressivité de la tumeur: Autres métastases microscopiques Traitements chimio/radiothérapiques Intérêt du (des) ganglion(s) sentinelle(s) A l extension lymphatique La poursuite de l invasion lymphatique se fait de proche en proche jusqu au canal thoracique et la circulation générale Dernier relais sur le canal thoracique: ganglion sus claviculaire gauche = ganglion de Troisier Métastases multiples

15 A l extension lymphatique Ganglions Ganglions explorés par explorés par la l'imagerie palpation p Cervicaux Thoraciques Lombo-aortiques Iliaques externe et internes Ganglion de Troisier, susclaviculaire gauche Axillaires Inguinaux A l extension lymphatique Les cancers les plus lymphophiles sont les carcinomes en particulier Cancers du sein thyroide Col utérus mélanome V Les différentes voies de migration: A l extension lymphatique B l extension hématogène C - l extension par une cavité naturelle B L extension hématogène soit après passage par la voie lymphatique soit directement par effraction de la paroi vasculaire: Capillaires Lacunes vasculaires de certains sarcomes Voie de diffusion commune aux sarcomes, carcinomes, mélanomes

16 La répartition des métastases hématogènes n est pas univoque: 1. dépend du type de drainage de l organe atteint: théorie mécanique Les métastases se développent au niveau du premier organe filtre rencontré 4 types de localisations métastatiques (lois de Walter) TYPE PULMONAIRE: Cancer pulmonaire: les cellules cancéreuses vont dans les veines pulmonaires, puis cœur gauche et grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales) TYPE HEPATIQUE: cancer du foie: les cellules cancéreuses vont dans le cœur droit par les veines sushépatiques, puis le poumon où elles forment des métastases. TYPE PULMONAIRE: Cancer pulmonaire: les cellules cancéreuses vont dans les veines pulmonaires, puis cœur gauche et grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales) TYPE HEPATIQUE: cancer du foie: les cellules cancéreuses vont dans le cœur droit par les veines sushépatiques, puis le poumon où elles forment des métastases. TYPE PULMONAIRE: Cancer pulmonaire: les cellules cancéreuses vont dans les veines pulmonaires, puis cœur gauche et grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales) TYPE CAVE: cancers du pelvis, rein.: les cellules drainées par le système cave atteignent en priorité le poumon, puis tout l organisme

17 TYPE HEPATIQUE: cancer du foie: les cellules cancéreuses vont dans le cœur droit par les veines sushépatiques, puis le poumon où elles forment des métastases. TYPE CAVE: cancers du pelvis, rein.: les cellules drainées par le système cave atteignent en priorité le poumon, puis tout l organisme TYPE PULMONAIRE: Cancer pulmonaire: les cellules cancéreuses vont dans les veines pulmonaires, puis cœur gauche et grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales) TYPE PORTE: cancer digestif (colon, estomac): cellules drainées par le système porte vers le foie La répartition des métastases hématogènes n est pas univoque 2.dépend d affinités sélectives entre cellules l tumorales et certains tissus: théorie graine-sol Organes «non filtres» souvent métastasés: os, ovaires Organes très vascularisés «jamais» métastasés: muscle, rate, thyroide Affinités fonctions d interactions chimiokines - récepteurs La répartition des métastases hématogènes n est pas univoque 3. la connaissance de ces affinités permet de définir i des bilans standards d de recherche de métastase Prostate os Sein poumon, sein, plèvre, foie Aspect macroscopique des métastases hématogènes Masses multiples dans un organe: métastases Si masse unique: notions d incidence, données cliniques, radiologiques Exemple masse unique osseuse chez un adulte: méta > tumeur primitive C est l examen anatomo-pathologique th qui déterminera la nature primitive ou secondaire

18 FOIE: atteinte par la voie portale donc primitifs gastriques, coliques, pancréatiques Plus rarement, atteinte hépatique par l artère hépatique quand dissémination à la circulation générale: mélanome malin Métastases pulmonaires en lâcher de ballon: sein, tube digestif, rein, sarcomes. Cerveau, métastases de mélanome : multiples nodules intra-cérébraux pigmentés

19 V Les différentes voies de migration: A l extension lymphatique B l extension hématogène C - l extension par une cavité naturelle C L essaimage direct par une cavité naturelle Extension de proche en proche à une cavité: Cavité pleurale l Cavité péritonéale Espaces méningés Cavité articulaire Rupture de la tumeur dans une cavité: rupture d un néphroblastome dans la cavité péritonéale Implantation favorisée par la stase Carcinose pleurale Carcinose péritonéale VI Aspect microscopique des métastases Par rapport à la tumeur primitive: Identique Moins différenciée Plus mature Intérêt pratique: identification du primitif devant des métastases révélatrices

20 Métastase ganglionnaire révélatrice d un cancer de la thyroide Métastases osseuses Thyroide Métastases osseuses ostéocondensantes 1999: liposarcome différencié 2001, récidive: liposarcome moyennement différencié

21 1999: liposarcome différencié du rétropéritoine 2001, récidive: liposarcome moyennement différencié 2003, métastases pulmonaires: liposarcome peu différencié 2003, métastases pulmonaires: liposarcome peu différencié Métastase ganglionnaire d un cancer indifférencié Cytokératine +: carcinome épidermoide

22 Parfois on ne retrouve pas le primitif But de l anatomie pathologique: orienter le traitement Récepteurs hormonaux Carcinomes neuroendocrines: chimio Expression de cibles thérapeutiques: EGFr, c-kit. V. C OSTE (Mise ligne 24/11/08 LIPCOM-RM)