Dépistage précoce de la prééclampsie

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1 Dépistage précoce de la prééclampsie CPDPN 18/03/2014 Pr Pascale Hoffmann Clinique Universitaire de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la reproduction CHU Grenoble

2 Pourquoi ça va vraiment se développer? Le diagnostic prénatal non invasif se met en place, et sera peut-être étendu? Les faux positifs des marqueurs sont en cours d analyse, et ceci ouvre des pistes vers des marqueurs d autres pathologies La pré-éclampsie est grave, deuxième cause de mort maternelle, et grand pourvoyeur de prématurité. Son seul traitement = mettre fin à la grossesse

3 Marqueur biologique idéal de la PE 1) Joue un rôle central dans la physiopatholgie et est spécifique de la condition dépistée 2) Apparait tôt et suffisamment avant les signes cliniques. Les facteurs placentaires sont donc des bonnes pistes. Mais implication de la croissance dans la survenue du déséquilibre. Phénotypage difficile. 3) Est mesuré facilement et pas coûteux, sang ou urines 4) Est sensible et spécifique tentative de calcul de ses valeurs en association avec d autres marqueurs biologiques, cliniques ou échographiques 5) Est corrélé à la sévérité de la condition étudiée. Un bon marqueur devrait apparaitre tôt, et son taux continuer à bouger en fonction de l aggravation de la pathologie. 6) Ne devrait pas être détecté dans les grossesses normales ou en dehors de la grossesse

4 L IMPLANTATION Maintien du corps jaune Régulation de l expression de gènes (VEGF) Production de cytokines et de facteurs de croissance hcg régulière? hcg hyperglycosylée Stroma endométrial Régulation de l invasion cellulaire Glande endométriale

5 Coque trophoblastique, bouchons trophoblastiques et oxygénation de la chambre intervilleuse semaines de de gestation Cytotrophoblastes CIV CIV po 2 18mmHg po 2 50mmHg Villosité crampon Endomètre Myomètre Coque trophoblastique Artère spiralée

6 CHAMBRE INTERVILLEUSE Artères spiralées PLAQUE BASALE Trophoblastes extravilleux DECIDUE Artère basale Artère radiaire MYOMETRE Artère arquée PERITOINE

7 Transformation des artères spiralées Complète Partielle Absente Obstruction Brosens. Classification of defective deep placentation. Am J Obstet Gynecol 2011

8 Répercussion des modifications des artères spiralées Le lit d amont des artères spiralées les artères utérines Si diminution de la résistance dans le lit placentaire disparition des à-coups donc des notchs Sinon

9 Pré-Eclampsie = déséquilibre Marqueurs précoces Marqueurs tardifs

10 Ce que l on retrouve dans la circulation maternelle

11 FONCTIONNEMENT PLACENTAIRE NORMAL DOPPLER DE L ARTERE OMBILICALE BIOCHIMIE: protéines dans le sang maternel MORPHOLOGIE PLACENTAIRE: Longueur, épaisseur, aspect flow? DOPPLER ARTERES UTERINES: Sang de la mère vers le placenta pour le foetus

12 Vous avez dit marqueurs?

13 L HCG doit se réguler progestérone + artères spiralées hcg régulière Fusion des trophoblastes hcg hyperglycosylée Décidue Syncitium Cytotrophoblastes Blastocyste Epithélium endométrial

14 La PAPP-A C est une protéase de l IGF-BP4 (MMP) Régule ainsi la liaison de L IGF à sa BP4 et agit sur la prolifération mais aussi l invasion déciduale (précoce)

15 Le PLGF : angiogène N. Vrachnis et al. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013; 26(10):

16 VEGF-B PLGF svvegf VEGF-A VEGF-F VEGF-E VEGF-C VEGF-D sflt-1 VEFGR-1 NRP-1 VEGFR-2 NRP-2 VEGFR-3 ss ss

17 Le sflt-1: anti-angiogène Yagel.Thrombosis Research 2011: 127 S64 S66

18 VEGF, PlGF et leurs récepteurs Les concentrations de VEGF and PlGF sont régulées par les conditions d oxygène des trophoblastes. Un environnement hypoxique -dans les premiers stades de la grossesse- va induire des hauts niveaux de VEGF, Flt-1, KDR, sflt-1 et un bas niveau de PlGF. Ceci va conduire à une angiogenèse avec branchement (haute résistance). Un environnement normoxique va induire une augmentation des taux de PlGF. Dans cet environnement, c est l angiogenèse sans branchement qui prédomine. Un haut niveau de PlGF au deuxième trimestre est donc gage de circulation materno-feotale à basse résistance, et de bonne croissance.

19 Ce que l on peut facilement combiner Composants Qu est ce qui est mesuré? Résultats normaux Biochimie maternelle Protéines spécifiques dans le sang maternel (ré-interprétation des tests sanguins de dépistage prénatal du syndrome de Down et spina bifida). Ces valeurs sont rapportées en multiples de la médiane (MoM). Niveaux appropriés de protéines dans le sang maternel Echographie placentaire Morphologie du placenta ; taille, forme et texture du placenta Long, mince, forme circulaire avec texture homogène Doppler de l artère utérine Ecoulement de sang maternel au placenta via ses artères utérines gauche et droite Débit sanguin placentaire adéquat via les artères utérines

20 La démarche en cours au Mont Sinaï Hospital Résumé des tests de biochimie maternelle pour la fonction placentaire à semaines Protéine Valeurs anormales Fonction et Protéine A plasmatique (PAPP-A) associée à la grossesse < 0.35 MoM Active les facteurs de croissance nécessaires au développement du fœtus Libération par le placenta en développement Sa quantité dans le sang maternel reflète la taille de «l'empreinte» du placenta de la paroi utérine Alpha-foetoprotéine (AFP) > 2.0 MoM Fabriquée par le foie fœtal Dans le cas d'un défaut de la peau, tel un spina bifida, fuite dans le sang maternel Quand un défaut de la moelle n est pas présent, une AFP élevée peut signaler un placenta endommagé avec fuite Hormone chorionique gonadotrophine (hcg) > 4.0 MoM Fabriquée par la couche externe du placenta, le syncytiotrophoblaste Des niveaux élevés signalent un développement placentaire anormal de la fonction du syncytiotrophoblaste Inhibine (ou dimeric inhibine A, DIA) > 3.0 MoM Fabriquée par le syncytiotrophoblaste La double élévation de l hcg et DIA évoque un risque très élevé de pré-éclampsie sévère

21 Les espoirs thérapeutiques Cytaphérèse 30% sflt1 : prolongation de la grossesse de 2 à 4 semaines (3 cas, Thadhani et al. Circulation). Traitement par Statines qui expression PlGF et l angiogenèse (souris, Fox et al. Am J Obstet Gynecol. 2011). Essai chez l humain de la pravastatine pour augmenter le PlGF(Costantine et al. Obstet Gynecol).