LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

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1 LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS Pr Marc VASSE Juin 2007

2 LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS I - DEFINITION II LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE (LMC) A Circonstances de decouverte B Diagnostic biologique C Pronostic D Évolution E Diagnostic différentiel F Bases du traitement III LA POLYGLOBULIE PRIMITIVE (MALADIE DE VAQUEZ) A - Diagnostic biologique B Diagnostic différentiel C Bases du traitement IV LA THROMBOCTHEMIE ESSENTIELLE

3 DEFINITION Anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente Pathologies : - Leucémie myéloïde chronique (LMC) - Myélofibrose idiopathique - Polyglobulie de Vaquez - Thrombocytémie essentielle Regroupe 3 notions : - pathologies dérivant du tissu myéloïde - prolifération maligne - «chronique» : différenciation terminale des éléments myéloïdes Points communs cliniques et évolutifs : - splénomégalie habituelle - hyperplasie des lignées myéloïdes (avec prédominance sur une lignée) - Formes de transition entre les pathologies - évolution terminale en leucémie aiguë (fréquence variable)

4 LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE Prolifération prédominante de la lignée granuleuse et d une anomalie chromosomique quasi-spécifique (Chromosome Philadelphie) ou son équivalent moléculaire Évolution clinique en 3 phases : - chronique - accélérée - transformation aiguë Épidémiologie - Étiologies : Représente 20 % des leucémies Atteinte préférentielle de l adulte jeune (20 50 ans) Facteurs favorisants : - Radiations ionisantes - Dérivés du benzène

5 LMC : CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE Début insidieux, difficile à préciser, Symptomatologie non spécifique : - Altération État Général, - Pesanteur hypochondre gauche Découverte fortuite (40 % des cas) lors d un examen systématique Découverte lors d une complication (goutte, infarctus splénique, TVP insuffisance respiratoire par leucostase) Exceptionnellement, découverte au stade de transformation aiguë (TA), la phase chronique étant passée inaperçue Splénomégalie dans 50 % des cas hépatomégalie

6 LMC : DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (1) Hémogramme : Hyperleucocytose > 50 G/L (85 % des cas), souvent G/L - Hématies : Normal le plus souvent, anémie très modérée possible - Plaquettes : ( G/L). Thrombopénie rare - Formule leucocytaire : % de granuleux Myélémie constante (myélocytes et métamyélocytes, promyélocytes (3 5%) blastes possibles ( < 5 %) Éosinophilie, Basophilie +++

7 LMC : HEMOGRAMME

8 LMC : DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (2) Myélogramme : - Riche Hyperplasie de la lignée granuleuse (90 95 % des éléments) - Tous les stades de maturation représentés, léger excès de myéloblastes ( < 10 %) et de promyélocytes - lignées éosinophile et basophile - pourcentage érythroblastes. - Hyperplasie mégacaryocytaire Biopsie médullaire : (pas indispensable) - Disparition totale des vésicules adipeuses - Hyperplasie lignées granuleuses et mégacaryocytaires - Réticulose discrète dans 20 à 30 % des cas

9 LMC : MYELOGRAMME

10 LMC : DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (3) Caryotype : t(9;22) = chromosome Philadelphie (95 % des cas) Cassure sur chromosome 9 : oncogène abl ( ( protéine activité TK) Cassure sur chromosome 22 : bcr (breakpoint cluster region) Gène de fusion hybride Protéine hybride p210 à activité tyrosine- kinase Pouvoir prolifératif

11 CHROMOSOME PHILADELPHIE Mutation dans cellule souche pluripotente Retrouvé dans toutes les mitoses des précurseurs granuleux, monocytaires, plaquettaires, érythrocytaires et lymphocytaires Absent dans les fibroblastes et cellules extra-hématopoïétiques Si Ph absent, réarrangement bcr/abl mis en évidence par southern blot, RT-PCR ou hybridation par fluorescence in situ (FISH)

12 MISE EN EVIDENCE PAR FISH DU RARRANGEMENT bcr/abl DANS LA LMC

13 LMC : DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (3) - Autres examens : (intérêt accessoire ou «historique») Phosphatases alcaline leucocytaires : effondrée en phase chronique, quand acutisation opérateur dépendant Hypervitaminose B12 : due à l de la transcobalamine I (leucocytaire) Hyperuricémie souvent massive allopurinol

14 LMC : PRONOSTIC Taille de la rate Taux de blastes sanguins et de plaquettes Hématocrite Sexe (masculin mauvais pronostic si < 45 ans) Age (mauvais pronostic si avancé) Débord sous- splénique sous-costal important Index de Sokal Score < 0,8 : pronostic favorable Score > 1,2 : pronostic défavorable

15 - Transformation aiguë (TA): LMC : EVOLUTION Brutale et inopinée, quelquefois révélée par un hémogramme de surveillance Peut être précédée par une phase intermédiaire, dite d accélération - anémie - hyperleucocytose moins bien contrôlée par le traitement - des basophiles - rajeunissement cellulaire progressif - myélofibrose - anomalies chromosomiques supplémentaires au caryotype Souvent fièvre, AEG, splénomégalie douloureuse, douleurs osseuses lors de la TA du score des PAL leucocytaires en absence d infection Blastes > 30 % dans la moelle osseuse LAL commune (25%), LAM (65%), mixte (10%)

16 LMC : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL (1) - Myélofibrose idiopathique : Métaplasie myéloïde de la rate et myélosclérose Splénomégalie Hépatomégalie ± marquée AEG Hémogramme : Anémie normocytaire normochrome ( 100 g/l) Dacryocytes (Hématies en «larmes») Hyperleucocytose modérée (10-50 G/L) Myélémie franche, Erythroblastose Plaquettes :,, normales ou (Formes initiales avec hypercytose, cytopénie quand évolution) Absence de Chromosome Ph BOM : au début, hyperplasie avec fibrose pauci cellulaire Scintigraphie médullaire à 111 Indium: fixation splénique

17 LMC : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL (2) - Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) : Forme des sujets âgés : Hémogramme : - Anémie - Hyperleucocytose modérée Myélémie modérée mais monocytose Myélogramme : moelle riche, myélodysplasique, excès de blastes Lysozyme sérique et urinaire Évolution ± rapide vers LA (30 % des cas) Forme juvénile : Cytologie : semblable à forme des sujets âgés Hypersplénisme Hb F Hypergammaglobulinémie Pronostic :

18 LMC : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL (3) Leucémies à polynucléaires neutrophiles et réactions leucémoïdes : - Rarissimes - Polynucléose et splénomégalie - Le plus souvent, réaction leucémoïde avec hypersécrétion de G-CSF (suppuration profonde, pancréatite, cancer + + +) Leucémies à polynucléaires éosinophiles : - Rarissimes - Si anomalies du caryotype ou TA Leucémies à polynucléaires basophiles : - Rarissimes Myélémies isolées discrètes : tabagisme majeur, infections sévères

19 LMC : TRAITEMENT - Cf cours de chimiothérapie anticancéreuse

20 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ Augmentation de la masse sanguine: >32 ml/kg chez la femme, > 36 ml/kg chez l homme Rare avant 40 ans, survient habituellement après 50 ans Faible prédominance masculine Symptomatologie : Non spécifique, en relation avec l inflation volémique et l hyperviscosité : Céphalées, vertiges, paresthésies, somnolence, dyspnée, troubles de la vue, Spécifique : Prurit à l eau Signes cliniques : Érythrose cutanée (visage, paume des mains) et muqueuse Splénomégalie modérée (2/3 cas) HTA possible Veines rétiniennes congestives (Fond œil)

21 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ : DIAGNOSTIC (1) Hémogramme : - Polyglobulie normocytaire normochrome - Hb > 16 g/dl chez la femme, > 18 g/dl chez l homme - Hyperleucocytose modérée (10 15 G/l) avec PNN dans 50% des cas - Discrète basophilie possible - Hyperplaquettose modérée ( G/l) Mesure de la masse sanguine : confirmation de la polyglobulie ( > 32 ml/kg chez la femme, > 36 ml/kg chez l homme) Mutation Jak-2 V617F : présente dans plus de 99% des cas Biopsie Ostéo-Médullaire : - hypercellularité de la moelle osseuse - raréfaction des adipocytes - des mégacaryocytes Croissance spontanée des progéniteurs érythropoïétiques

22 Biopsies osteo-medullaires Moelle normale Maladie de Vaquez Culture de progéniteurs érythropoïétiques :

23 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ : DIAGNOSTIC (2) Dosage de l EPO sérique : N l ou dans la maladie de Vaquez Phosphatase alcaline leucocytaire très de la vit B12 sérique, de l acide urique Fer sérique parfois en raison de l intense activité hématopoïétique Myélogramme sans intérêt

24 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ : EVOLUTION Survie : 15 à 20 ans (peu de celle sujets normaux de même âge) Transformation possible en : - Splénomégalie Myéloïde avec Myélofibrose (30 % des cas) - Leucémie aiguë (10-15% des cas, favorisée par 32 P) Complications : - Thromboses : principales causes de mortalité de la M. de Vaquez veineuses ou artérielles, sièges divers (cérébral, membres inférieurs, coronaires, veines sus-hépatiques syndrome de Budd-Chiari - Hémorragies : épistaxis, hémorragies digestives - Crises de goutte - Ulcères gastriques

25 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL (1) Éliminer les fausses polyglobulies : - Hémoconcentrations - Thalassémies mineures - Polyglobulie du nouveau-né Éliminer polyglobulies secondaires (hypersécrétion d EPO) : - Désaturation artérielle en O 2 : - Altitude - Pneumopathies obstructives chroniques - Tabagisme - Malformations cardio-vasculaires (shunt droit-gauche, anévrismes artérioveineux pulmonaires) - Mauvais transfert de l oxygène vers les tissus - Hb anormales ayant trop d affinité pour l O 2 - Déficit en 2,3 DPG - Methémoglobinémies congénitales

26 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL (2) Production inappropriée d EPO : - Pathologie rénale : - Cancer du rein - Sténose de l artère rénale - Polykystose rénale - Hépatome - Hémangioblastome du cervelet - Fibrome utérin - Troubles endocriniens : Phéochromocytomes, adénome de la surrénale, maladie de Cushing

27 POLYGLOBULIE DE VAQUEZ BASES DU TRAITEMENT Saignées : traitement d urgence quand forte polyglobulie ml/jr pendant une semaine Normalisation hématocrite ml une à 2x par mois: traitement de fond chez sujet jeune microcytose sidéropénique Normalisation hématocrite Hydréa : mg/jr., de façon continue Vercyte : 25 mg/jr, indiqué quand hyperplaquettose associée 32 P : voie IV, 0,1 mci/10 kg de poids Normalisation hématocrite en 2 à 3 mois, rémissions complètes d 1 à 2 ans. Essentiellement chez sujets âgés Interféron alpha : Dans formes résistantes

28 THROMBOCYTHEMIE ESSENTIELLE Voir cours sur les Pathologies de l Hémostase Primaire