EMBRYOLOGIE APPAREILS GENITAUX

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1 EMBRYOLOGIE APPAREILS GENITAUX SEXE GONOPHORIQUE CARACTÈRES SEXUELS PRIMAIRES SEXE GONADIQUE CARACTÈRES SEXUELS PRIMITIFS SEXE GENETIQUE CARACTÈRES SEXUELS PRIMORDIAUX

2 Processus long et séquentiel qui débute en période fœtale, se poursuit en période néonatale et pubertaire, pour aboutir à un dimorphisme sexuel Différencier : Déterminisme du sexe dès la fécondation = sexe génétique XX ou XY Détermination sexuelle de la gonade : différenciation ou de la gonade primitive indifférenciée vers un ovaire ou testicule = sexe gonadique Différenciation sexuelle avec mise en place des conduits génitaux internes et des organes externes = sexe phénotypique Ebauches des appareils génitaux identiques quelque soit le sexe génétique = stade indifférent de la 3 e -6 e SD Stade différenciation : masculine à partir de la 7 e SD si embryon XY féminine à partir de la 8 e SD si embryon XX

3 I. GONADE 1. Les cellules germinales primordiales SEPARATION SPATIOTEMPORELLE 1. formation fin 3 e SD base de l allantoïde cellules épiblastiques (gastrulation), sphériques, diamètre de µm 2. migration - multiplication (4 e et 5 e SD) Passive : délimitation du corps de l embryon flexion céphalo-caudale avec enroulement ventral : l allantoïde incorporée à l embryon (GP aussi!) Active ensuite : mouvements amiboïdes grâce à des pseudopodes

4 Trajet des cellules germinales primordiales 1. les CGP se détachent de l entoblaste 2. migrent à la surface de la paroi postérieure de la gouttière digestive 3. contournent les faces latérales de l intestin primitif postérieur 4. remontent le long du mésentère dorsal de l intestin postérieur 5. fin 5 e SD, GP devant l aorte, à la hauteur du mésonéphros 6. Après leur entrée dans les crêtes génitales, les CGP sont dénommées gonocytes.

5 2. Corps de WOLFF 4 e SD : le mésoblaste intermédiaire se segmente en néphrotomes, qui se creusent en tubules mésonéphrotiques. De la 5 e paire de somites cervicaux à la 4 e paire de s. lombaires s individualisent 40 paires de tubules mésonéphrotiques. Le 1 e tubule se prolonge de chaque côté par le canal de Wolff, qui reçoit en s étendant vers l arrière tous les autres tubules. 40 tubules mésonéphrotiques + canal de Wolff = MESONEPHROS MESONEPHROS + mésenchyme associé = corps de Wolff prolongé par -le ligament diaphragmatique (en haut) -le ligament inguinal (en bas)

6 3. La gonade indifférenciée = crête génitale 1. Formation de la crête génitale à la 5 e SD région moyenne et interne du corps de Wolff prolifération de mésenchyme recouverte d épithélium cœlomique épaissi Colonisation par les GP

7 2. Formation des cordons sexuels primaires à 6 e SD Région moyenne et interne du corps de Wolff Condensation mésenchyme de crête génitale Cordons sexuels primaires, CSP encore rattachés à l épithélium cœlomique Colonisation par les GP des CSP L extrémité interne des CSP se met en rapport avec les tubules mésonéphrotiques correspondants par des cordons cellulaires irréguliers = premières connexions urogénitales.

8 3. Devenir des gonocytes dans la crête génitale à 6 e SD Au cours de la sixième semaine, les cellules issues de l épithélium cœlomique forment des agrégats de cellules somatiques de soutien qui entourent complètement les cellules germinales Si ces cellules de soutien n entourent pas les cellules germinales, celles-ci dégénèrent

9 II. CONDUITS 1. LE CANAL DE WOLFF Fin 5 e SD le canal de Wolff s étend au-delà du dernier tubule mésonéphrotique et émet l ébauche urétérale à la hauteur du métanéphros le canal de Wolf se prolonge ensuite vers le bas et s ouvre à travers la paroi postérieure de l allantoïde

10 2. SINUS UROGENITAL Fin 4 e SD: Région caudale de l embryon Le cloaque = réunion de l allantoïde et l IPP La membrane cloacale 2 feuillets : entoblaste + épiblaste ferme le cloaque Le cul de sac postérieur de la cavité cœlomique s insinue dans l angle entre l allantoïde et l IPP

11 5-8 e SD : cloisonnement du cloaque Un bourgeon entoblastique provenant de la membrane cloacale se développe jusqu au plafond du cloaque = cloisonne allantoïde et IPP Résorption de la cloison => 2 cavités : -SUG (en avant) fermé par la membrane urogénitale -rectum (en arrière) fermé par la membrane anale - entre les 2, mésenchyme = périnée

12 3. CANAL DE MULLER (rôle inducteur des canaux de Wolff) 6 e SD, canal paramésonéphrotique ouvert dans la cavité cœlomique = le canal de Müller, parallèle au canal de Wolff 7 e et 8 e SD : les canaux de Müller progressent en direction caudale et s ouvrent à la paroi postérieure du SUG, entre les orifices des 2 canaux de Wolff Mésonéphros Gonade

13 1/ L ébauche urétérale donne l uretère qui va s ouvrir directement dans la paroi postérieure du SUG, au-dessus de l orifice du canal de Wolff, à la 7 e SD => Définit secteur VESICAL Formation et évolution du SUG 5-8 e SD

14 2/L extrémité des canaux de Wolff (=méso) élargie en entonnoir s incorpore dans la paroi postérieure du SUG (=ento) => région triangulaire à la face dorsale de la vessie = trigone vésical, délimitée par les embouchures des 4 canaux Fin 8 e S : 2 uretères s ouvrent dans le secteur vésical du SUG 2 canaux de Wolff s ouvrent dans le secteur génital du SUG

15 III. OGE : FIN 4 SD STADE CLOACAL la membrane cloacale est au fond d une dépression bordée par un cordon de mésenchyme = repli cloacal, plus épais en avant = l éminence cloacale Eminence cloacale Repli cloacal Mb cloacale

16 III. OGE : FIN 7 SD STADE GENITAL Membrane urogénitale bordée par les replis génitaux En dehors, on trouve les bourrelets génitaux. L éminence cloacale développée => tubercule génital La membrane anale est entourée par le repli anal Bourrelets génitaux Membrane urogénitale Tubercule génital Replis génitaux Membrane anale Repli anal

17 La différenciation testiculaire à la 7 e SD si embryon XY Mode d'action de la testostérone diffère selon le tissu cible Cellules sinus urogénital et tubercule urogénital : 5 alpha-réductase transforme Testostérone en Dihydrotestostérone (DHT) Action biologique de la DHT Différenciation des OGE de type masculin : pénis, scrotum et prostate et corps érectiles Cellules des canaux de Wolff : la 5 alpha-réductase apparaît plus tardivement Action biologique directe de la testostérone Différenciation du canal de Wolff : épididyme, canal déférent et canal éjaculateur, vésicules séminales Pénis

18 I. TESTICULES FŒTAUX (7 SD) Canal de Wolff GP Cavité péritonéale Aorte Tubule mésonéphrotique Cordons sexuels / testiculaires Epithélium coelomique Intestin Mésentère dorsal Ebauche du canal de Müller Les cordons testiculaires pénètrent en profondeur dans le mésenchyme de l'ébauche gonadique et perdent le contact avec l'épithélium superficiel 1/ petites cellules mésenchymateuses => cellules de SERTOLI 2/ grosses cellules sphériques = gonocytes primordiaux (se x) => TUBES SEMINIFERES : ACTIVITE EXOCRINE

19 A partir de 8 e SD, squelette conjonctif du testicule L'albuginée testiculaire : sous l'épithélium cœlomique Septa testis : cloisons partant de l'albuginée, découpent le testicule en lobules 2 ou 3 cordons testiculaires par lobule, délimités par membrane propre Membrane propre

20 15-20 e SD, différenciation des gonocytes en spermatogonies fœtales Dans les cordons testiculaires (multiplication, dégénérescence) Contacts étroits entre les spermatogonies et Sertoli (phagocytose) La x des spermatogonies se ralentit => arrêt avant la naissance Tissu interstitiel entre les cordons testiculaires Différenciation des cellules de Leydig à partir de cellules mésenchymateuses mésonéphrotiques, recrutées par des Sertoli : A partir de la 6-8 e SD (sécrétion testostérone), x intense entre e S., pic à 16 e SD, puis régression, et disparition à la fin de vie fœtale (Leydig fœtales) = ACTIVITE ENDOCRINE INSL3, produit par les cellules de Leydig, se lie au récepteur RXFP3 (Relaxin/insulin-like family peptide receptor 3) situé sur le gubernaculum testis : rôle dans la MIGRATION TESTICULAIRE

21 II. CONDUITS GENITAUX Entre 8 SD et 5 mois Connexions urogénitales se développent : rete testis = réseau raccordé à l'extrémité des cordons testiculaires par tubes droits Tubules mésonéphrotiques en rapport avec rete testis forment 10 canaux efférents Les autres tubules disparaissent ou reliquats embryonnaires : - hydatide pédiculée : au-dessus de la gonade - paradidyme : au-dessous de la gonade. Canaux de Muller régressent totalement dès la 8 e SD (AMH) sauf reliquats facultatifs : de leur segment d origine = HYDATIDE SESSILE de leur segment distal = UTRICULE PROSTATIQUE

22 Le canal de Wolff Partie > : régresse ou formation de l hydatide pédiculée Partie moyenne du corps de Wolff => canal épididymaire En dessous du corps de Wolff => le canal déférent Dernière portion => le canal éjaculateur débouche dans l urètre prostatique A l union entre canal déférent et éjaculateur, les vésicules séminales

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24 LE SINUS UROGENITAL Membrane UG => gouttière urogénitale (9 e SD) Partie > du SUG (secteur vésical) => vessie + 1 e moitié de l urètre prostatique Partie < du SUG (secteur génital) => 2 e moitié de l urètre prostatique + urètre membraneux (= périnéal) A partir de la 11 e SD : bourgeons entoblastiques provenant de l urètre prostatique forment la prostate (5 e mois)

25 III. OGE MASCULINS EXTERNES a) Le tubercule génital s allonge : le pénis (mésenchyme recouvert d épiblaste) Une extrémité renflée = gland et une partie cylindrique = hampe pénienne En avant de la gouttière urogénitale et jusqu à la base du gland= cordon épiblastique

26 b) Gouttière pénienne ou urétrale Pendant la 11 e semaine - rapprochement des replis génitaux UG, d arrière en avant, et soudure sur la ligne médiane => obturation progressive de la gouttière urogénitale - en avant de la gouttière urogénitale, desquamation du cordon épiblastique =>gouttière pénienne = urétrale (elle prolonge en avant la gouttière urogénitale)

27 Pendant la 12 e semaine soudure complète des replis génitaux fermeture complète de la gouttière UG elle contient l urètre périnéal (= membraneux) soudure des bords de la gouttière pénienne (urétrale) en avant => elle contient le 1 e segment de l urètre pénien A l union entre urètre pénien et périnéal =>glandes de Mery-Cowper Développement et soudure sur la ligne médiane des bourrelets génitaux => scrotum (peau) et le raphé scrotal

28 Pendant la 12ème semaine A l intérieur du gland, un bourgeon épiblastique plaque épiblastique préputiale (cône) cordon épiblastique urétral rejoint l extrémité borgne du 1 e segment de l urètre pénien Mésenchyme de la verge, différenciation des corps érectiles corps spongieux 2 corps caverneux

29 13-14 e semaine Résorption de l ébauche épiblastique avec formation du : prépuce (recouvre le gland) segment balanique de l urètre pénien (= 2 e segment de l urètre pénien) s ouvre à l extrémité du gland par le méat urinaire

30 Migration des testicules Fin du 3 e mois : régression du corps de Wolff avec disparition du ligament diaphragmatique => ligament inguinal ou gubernaculum testis (inextensible) au pôle < du testicule Entre le 3 e -5 e mois : migration relative due à la croissance de la région lombaire / le testicule reste fixe Du 6 e au 8 e mois : migration active (processus vaginal) 6 e mois: à l entrée du canal inguinal 7 e mois: traverse le canal inguinal 8 e mois: en position scrotale

31 Mécanismes de la migration active Mécanique : Processus vaginal Lorsque la migration est terminée : Le testicule reste entouré par = le cul de sac résiduel du processus vaginal = la vaginale Le processus vaginal disparaît => ligament péritonéo-vaginal. Le gubernaculum testis => le ligament scrotal Hormonal : 1 e phase intra-abdominale : INSL3 (Insulin-Like factor 3) se fixe sur son récepteur sur le gubernaculum testis/amh 2 e phase inguino-scrotale (trans inguinale) : Androgènes testiculaires (testo)

32 Développement post-natal 2 à 4 mois post-natal: phase d activation de l axe gonadotrope avec nb de cellules de Sertoli et volume testiculaire Suit une période de quiescence apparente : le volume testiculaire évolue peu Pendant l enfance : les cordons séminifères comportent des Sertoli immatures et des spermatogonies les cellules de Leydig sont inactives ou absentes des espaces intertubulaires Période pré-pubertaire : l activation des neurones à GnRH entraine la sécrétion de FSH et LH Prolifération/maturation des cellules de Sertoli allongement des tubules séminifères Début de puberté : la barrière hémato-testiculaire se forme et la lumière des tubes séminifères apparaît expansion de la population de cellules germinales, associée à une vague d apoptose (spermatogonies et spermatocytes I) indispensable pour le déclenchement et la poursuite de la spermatogenèse

33 I. La différenciation ovarienne CSP se détachent de l épithélium cœlomique => amas irréguliers Centrale de la gonade (médullaire), disparaissent => TC lâche avec de nb vx sanguins Périphérie (corticale), travées cellulaires = cordons sexuels où s incorporent les GP 1. Canal de Wolff 2. PGC 3. Cavité péritonéale 4. Aorte 5. Tubule mésonéphrotique 6. Cordons sexuels dégénèrent 7. Epithélium coelomique épaissi 8. Intestin 9. Mésentère dorsal 10. Ebauche du canal de Müller 1. Canal de Wolff en régression 2. Follicules ovariens corticaux primordiaux 3. Aorte 4. Canal de Muller 5. Tubule mésonéphrotique en régression 6. Cordons sexuels en regression 7. Mésothélium ovarien La crête génitale se transforme en ovaire 8 e SD Différenciation tardive 20 e SD

34 Gonocytes se différencient en OVOGONIES vers la 15 e SD Chaque ovogonie s entoure d une couche de cellules folliculeuses aplaties provenant des cordons sexuels => un follicule primordial Dans le FP, l ovogonie se transforme en ovocyte de 1 e ordre (ovocyte I) qui amorce la 1 e mitose de méiose et se bloque fin de prophase I, diacinèse Multiplication active jusqu au 7 e MD => stock définitif de quelques millions de follicules primordiaux (ovocyte I) 7 e MD et puberté : dégénérescence massive des follicules primordiaux -> 300 à follicules primordiaux à la puberté (environ 400 ovulés)

35 REGULATION DE L APOPTOSE FOETALE? Spears et al., Dev Brain-derived neurotrophic factor promotes bovine oocyte cytoplasmic competence for embryo development Neurotrophines sont ultérieurement impliquées dans l acquisition de la compétence cytoplasmique de l ovocyte et le développement embryonnaire Martins Da Silva et al., Reproduction 2005

36 II. Les conduits génitaux internes Reliquat des connexions urogénitales + cordons sexuels de la médullaire : RETE OVARII Régression des tubules mésonéphrotiques, sauf reliquats facultatifs: 1. HYDATIDE PÉDICULÉE (au-dessus de la gonade) 2. EPOOPHORE (en regard de gonade) 3. PAROOPHORE (au-dessous de la gonade) Régression des canaux de Wolff, sauf reliquats : CANAUX DE GÄRTNER dans sa partie distale inférieure

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38 VG différenciées, env. 4 e mois Les canaux de Müller donnent : les trompes utérines (8) l'utérus (10) la partie > du vagin (12) 1. Époophore 2. Paroophore 3. Ligament utéro-ovarien 4. Canal de Wolff dégénéré 5. Canaux de Gartner 6. Hymen 7. Ligament lombo-ovarien 8. Trompe utérine (pavillon) 9. Hydatide sessile 10. Utérus 11. Ligament rond 12. Vagin 13. Insertion du ligament rond au niveau des bourrelets labio-scrotaux Du SUG dérive la partie < du vagin (6) L'hymen se perfore à la naissance ou peu après.

39 LE CANAL DE MULLER : FORMATION DE L UTERUS 7-8 SD fin 8 SD 3 mois Les canaux de Müller migrent vers le SUG et fusionnent dans leur partie inférieure au-dessous de leur croisement avec les canaux de Wolff Partie < fusionnée des canaux de Müller (1/3 inférieur) forme le canal utéro-vaginal Partie > non fusionnée forme les trompes utérines et pavillon La cloison médiane de l utérus se résorbe Perméabilisation de la lame vaginale prolonge le canal utérin vers le bas et forme la partie supérieure du vagin

40 Absence de migration ou migration caudale incomplète des canaux de Müller vers le sinus urogénital : Atrésies et / ou aplasies utérines, complètes ou non Souvent associées à des malformations rénales Atrésie unilatérale avec utérus unicorne, unicervical

41 Défaut de fusion, partiel ou total, de la partie terminale des canaux de Müller, ou le développement incomplet (atrésie) d'un des canaux : Utérus bicorne uni- ou bicervical, avec ou sans duplication vaginale. Utérus didelphe bicervical Bicorne bicervical Bicorne unicervical C'est l'utérus bicorne unicervical qui est le plus fréquent

42 Absence de résorption de la cloison médiane séparant les canaux de Müller conduit à un utérus cloisonné: utérus cloisonné total : cloison du fond jusqu au col utérus cloisonné sub-total : cloison du fond à l'orifice interne du col utérus cloisonné corporéal : cloison s'arrêtant au-dessus de l'isthme Utérus cloisonné total Utérus cloisonné subtotal unicervical Utérus cloisonné corporéal bicervical

43 Formation du ligament large début fin 8e SD (CT) 1. canal de Müller 2. canal de Wolff 3. Ovaire 4. Intestin 5. tube neural 6. chorde dorsale 7. Aorte 8. Mésenchyme 9. cavité cœlomique 10. artère ombilicale 11. Vessie Les canaux de Müller (1) se rapprochent l'un de l'autre. Les canaux de Wolff (2) et le mésonéphros sont encore visibles. Régression mésonéphros Les canaux de Müller sont presque joints.

44 Formation du ligament large à 10 e SD (CT) Cul de sac recto-vaginal de Douglas Cul de sac utéro-vésical 1. canal de Müller (utérus) 2. canal de Wolff 3. Ovaire A. ligament large Fusion des canaux de Müller avec formation du canal utéro-vaginal (1) Régression des canaux de Wolff (2) Formation du ligament large (A) : cloisonne la région postérieure de la cavité péritonéale et définit 2 culs de sac : le cul de sac recto-vaginal de Douglas et le cul de sac utéro -vésical

45 Du 4 e mois jusqu à la naissance Fusion des cornes utérines => FOND DE L UTÉRUS Allongement et aplatissement antéro post du canal utérovaginal => CORPS ET ISTHME DE l UTERUS Le tubercule de Müller => COL DE L UTÉRUS La plaque vaginale entoblastique, issue de la paroi postérieure du SUG, forme BULBES SINO-VAGINAUX se résorbent = la cavité du VAGIN

46 Mouvement de bascule de l ovaire : l ovaire est en arrière du ligament large l ovaire est rattaché au LL par le MÉSOVARIUM Bascule de la trompe : de verticale, elle devient horizontale en avant du ligament large la trompe est fixée au LL par le MÉSOSALPINX

47 LE SINUS UROGENITAL Secteur vésical => VESSIE et URÈTRE Des bourgeons épithéliaux de la paroi de l urètre => GLANDES URÉTRALES et PÉRI URÉTRALES De SKENE Secteur génital => VESTIBULE DE LA VULVE et VAGIN De part et d autre de l orifice du vagin, 2 bourgeons entoblastiques => GLANDES VESTIBULAIRES De BARTHOLIN

48 Sinus urogénital (SUG) env. 12e SD Vestibule, utérus et vagin définitifs, env. 9e MD 1. Tubercule génital 2. Vestibule 3. Lame épithéliale vaginale 4. Périnée 5. Rectum 6. Canal utéro-vaginal 7. Vessie 8. Urètre 2. vestibule définitif 3. a utérus (corps) 3.b. utérus (col) 6.a vagin 1/4 inférieur (entoblaste) 6.b. vagin 3/4 supérieurs (mésoblaste) 9. hymen

49 III. OGE Tubercule génital => clitoris Replis génitaux => petites lèvres Bourrelets génitaux => grandes lèvres

50 TROUBLES DU DEVELOPPEMENT SEXUEL - DSD 1/4500 naissances Anomalies congénitales du développement - gonadique (tissu et fonction testiculaire/ovarienne) - sexuel chromosomique (caryotype) - anatomique (OGI/OGE) Diagnostic - Anatomique (OGI/OGE) - Hormonal (fonction gonadique et surrénalienne) - caryotype - moléculaire Enjeux à la période néonatale - Pronostic vital (hyperplasie congénitale des surrénales) - Déclaration de sexe (état civil) - Psychologique et familial

51 CAUSES LES PLUS FREQUENTES DE DSD AVEC ANOMALIES ANATOMIQUES Hyperplasies congénitales des surénales (la plus fréquente, bloc 21 hydroxylase chez un sujet 46XX, avec virilisation excessive, 1/15000 nouveaux nés) Troubles de la réceptivité aux androgènes (responsable d un défaut de virilisation chez un sujet 46XY) Dysgénésies gonadiques mixtes (caryotype 45,X/46,XY)

52 SRY Sex Reversed Y SF1 Steroïdogenic Factor 1 SOX9 SRY-related HMG-box gene 9

53 Mâle SRY déclenche la détermination testiculaire sex-determining region on the Y chromosome DAX1 facteur anti-testis down-régulé Précurseurs des cellules de Sertoli WT1 Wilms tumor gene 1, intervient dans les étapes précoces du développement de la gonade indifférenciée en amont de SRY SOX9 SRY-related HMG-box gene 9 en interaction avec SF1 steroidogenic factor 1, se lie au promoteur du gène de l AMH WT1 en synergie avec SF1, active la transcription du gène de l'amh : régression des structures Müllériennes Cellules de Leydig : SF1 active plus tardivement l'expression de gènes d'enzymes de la stéroïdogénèse : production de testostérone : stabilisation des structures Wolffiennes AMH et testostérone masculinisent les VGI et OGE

54 Femelle Pas de gène déclenchant la différenciation ovarienne. DAX1 anti testis inhibe l'action de SF1 Wnt4 empêche la différenciation des cellules de Leydig et leur production de testostérone Le niveau de transcription du gène SOX9 reste faible

55 ANOMALIE CHROMOSOMIQUE CARYOTYPE ANOMALIE GONADIQUE EXCES ANDROGENES FŒTAL, FOETOPLACENTAIRE OU MATERNEL PRODUCTION HORMONE OU ACTION MUTATIONS GENES Récepteurs aux androgènes MUTATIONS DES GENES Récepteur AMH, ou METABOLISME HORMONES STEROIDES

56 CLASSIFICATION DES TROUBLES DE LA DIFFERENCIATION SEXUELLE (DSD) Dysgénésie gonadique Hermaphrodisme vrai Pseudohermaphrodisme = Inadéquation entre sexe génétique et sexe phénotypique en l absence d ambigüité du sexe gonadique

57 DYSGENESIE GONADIQUE Avec phénotype féminin = Syndrome de TURNER 1/2500 filles Impubérisme avec aménorrhée primaire due à une atrophie ovarienne Petite taille, pterygium colli, naevi pigmentaires, anomalies cardiaques, malformations rénales 45, X0 Stérilité hors don ovocytes Avec phénotype masculin = KLINEFELTER 1/1000 garçons Grande taille, pilosité faible, gynécomastie, atrophie testiculaire Stérilité hors ICSI (BT) 47,XXY

58 HERMAPHRODISME VRAI Bisexualité gonadique Phénotype = mélange caractères féminins et masculins (ovotestis) Caryotype : 46XY, 46XX = chimère chromosomique vraie (double fécondation ou fusion de 2 embryons de sexe différents) ou plus souvent caryotype féminin ou masculin normal (avec SRY)

59 PSEUDOHERMAPHRODISMES Masculins : sexe génétique masculin XY, les caractères sexuels I et II ambigus ou féminins, un ou 2 testicules palpables Bloc enzymatique de synthèse de testostérone = Mutation d un gène codant pour enzyme catalysant transformation CHOLESTEROL TESTO! Risque d insuffisance surrénalienne aigue et de perte de sel si bloc haut situé touche la stéroïdogénèse gonadique ET surrénalienne (3 beta OH stéroide déshydrogénase avec risque néonatal.. Femmes XY par mutation ou délétion de SRY = femmes XY (DSD 46,XY) avec dysgénésie ovarienne pure (atrophie ovarienne) et OGE et OGI féminins Déficit en 5-alpha réductase (déficience DHT) = PHM avec virilisation à la puberté Absence de différenciation fœtale des OGE (bébé XY déclaré «fille») mais VGI masculines Puberté, différenciation des OGE car testostérone augmente! Changement de sexe!

60 PSEUDOHERMAPHRODISMES Masculins : sexe génétique masculin XY, les caractères sexuels I et II ambigus ou féminins, un ou 2 testicules palpables Insensibilité aux androgènes (mutation du R-Androgènes) AMH normale donc les structures Mulleriennes ont disparu Testostérone élevée mais insensibilité = Virilisation des OGE incomplète dans l insensibilité partielle (PAIS) ou absente dans l insensibilité complète (CAIS) avec «testicule féminisant» (en fait, testicule non masculinisant) Mutation sur le gène de l AMH ou récepteur R-AMH = SD canal de Muller persistant (PMDS persistant mullerian ducts syndrome) avec Testostérone normale et donc une différenciation des OGE masculine (mais cryptorchidie car les structures Mullériennes gênent à la migration testiculaire) Causes inconnues d hypospadias

61 PSEUDOHERMAPHRODISMES Féminins : caryotype XX avec masculinisation des OGE + absence de gonade palpable le plus souvent Mâles XX par translocation de SRY sur le chromosome X Petit testicule avec azoospermie, caractères sexuels I et II masculins Hyperplasie congénitale des corticosurrénales par déficit en 21- hydroxylase (très fréquent) Androstènedione pendant la grossesse virilise les OGE = intersexualité (bébé XX déclaré masculin.) PHF de cause exogène Progestérone, tumeur ovarienne secrétant des androgènes.

62 Enfant né à terme avec anomalie de la différenciation des OGE = Un tubercule génital de 12 mm long Un SUG périnéal 2 gonades palpables dans la région inguinale chacune 12x5 mm Des bourrelets génitaux développés partiellement fusionnés sur la ligne médiane Echographie anténatale : FILLE! Donc : MARIE Eliminer un diagnostic de bloc surrénalien! Défaut de virilisation chez sujet 46,XY par mutation SF1 Dysgénésie gonadique mixte avec virilisation asymétrique des OGE Mosaïque 45X, 46, XY

63 Bébé de 2 mois - Consultation pour ambigüité sexuelle (DSD) avec hypertrophie clitoridienne Testostérone et AMH basse : dysgénésie gonadique Caryotype 46XY avec SRY+ Mutation SF1 Pseudohermaphrodisme masculin Hypospadias intrascrotal avec caryotype 46XY Gonades palpées en inguinal avec grandes lèvres plissées Testostérone élevée AMH normale (donc les structures Mulleriennes ont disparu) Mutation Récepteur aux androgènes (insensibilité aux androgènes) Micropénis extrême Caryotype 46XY avec testostérone normale et DHT basse Mutation 5 alpha réductase

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