CAUSES DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES: ETUDE NEUROPATHOLOGIQUE

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL **************** ANNEE 2008 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Neurologie Présentée et soutenue publiquement le 30 septembre 2008 à la Faculté de Médecine Paris Diderot Paris VII Par Céline GUIDOUX Née le 9 août 1978 à Paris XII ème CAUSES DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES: ETUDE NEUROPATHOLOGIQUE PRESIDENT DE THESE : Professeur Pierre AMARENCO LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Professeur Jean-Jacques HAUW 1

2 REMERCIEMENTS J adresse tous mes remerciements et toute ma reconnaissance à Monsieur le Professeur Pierre Amarenco qui m a permis de réaliser ce projet et m offre de poursuivre ma voie dans la Neurologie vasculaire dans un service que j apprécie tout particulièrement. J exprime toute ma gratitude à Monsieur le Professeur Jean-Jacques Hauw qui m a chaleureusement accueillie dans le Laboratoire de Neuropathologie de la Pitié-Salpêtrière et m a consacré beaucoup de temps à la lecture des lames. Je remercie, avec un profond respect, Madame le Professeur Françoise Gray qui m a initiée à la Neuropathologie au cours de mon Master avec une grande disponibilité. J exprime toute ma reconnaissance à Monsieur le Docteur Mikael Mazighi pour son professionnalisme et pour ses grandes qualités humaines. Je remercie sincèrement Monsieur Julien Labreuche pour ses conseils avisés et son aide précieuse pour l analyse des données. A la mémoire de Monsieur le Professeur Jean-Denis Degos qui m a enseigné les bases de la Neurologie. Je renouvelle toute mon affection à mes parents qui m ont guidée et accompagnée toutes ces années pour la force que je puise chaque jour dans leur amour. Je remercie également Eric pour le soutien qu il m apporte au quotidien. J adresse aussi une affectueuse pensée à mes amies avec qui je partage tant de bons souvenirs. Je remercie celles et ceux dont le nom n'apparaît pas, mais qui m ont épaulée et conseillée tout au long de mon parcours 2

3 SOMMAIRE I. Introduction 6 A. Epidémiologie 6 B. Données générales 7 1. CLINIQUE 7 2. MORTALITE 8 3. RECIDIVE IMAGERIE 10 C. Causes des hémorragies intracérébrales HYPERTENSION ARTERIELLE ANGIOPATHIE AMYLOÏDE AUTRES CAUSES 17 II. Neuropathologie 21 A. Identification et complications des hématomes intraparenchymateux 21 B. Caractérisation neuropathologique de l hypertension artérielle et de l angiopathie amyloïde HYPERTENSION ARTERIELLE ANGIOPATHIE AMYLOÏDE 27 C. Objectifs 30 III. Patients et méthodes 31 A. Population étudiée PRELEVEMENTS BASE DE DONNEES MASS CARACTERISATION DES HEMATOMES ETUDE DE L ANGIOPATHIE AMYLOÏDE 32 B. Patients témoins PRELEVEMENTS ANALYSE 34 C. Analyse statistique 34 IV. Résultats 35 A. Analyse descriptive CARACTERISTIQUES CLINIQUES CARACTERISTIQUES ANATOMO-PATHOLOGIQUES TERRITOIRE DE L HEMATOME ANTECEDENT D HEMORRAGIE CAUSE PRESUMEE DE L HEMORRAGIE COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES CAUSES PRESUMEES DE DECES DES PATIENTS 42 B. Rôle de l angiopathie amyloïde dans l hémorragie cérébrale PREVALENCE ET CARACTERISTIQUES DE L ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CHEZ LES CAS LIEN AVEC LES ANTECEDENTS D HEMORRAGIE CAUSES ASSOCIEES A L ANGIOPATHIE AMYLOÏDE ANALYSE CAS-TEMOINS. 47 V. Discussion 49 VI. Conclusion et perspectives 54 VII. Bibliographie 55 VIII. ANNEXES 62 3

4 TABLE DES ILLUSTRATIONS Tableaux : TABLEAU 1 : PRINCIPALES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES DES HEMORRAGIES CEREBRALES NON TRAUMATIQUES (SPONTANEES) TABLEAU 2 : PREVALENCE DE L AAC EN FONCTION DE L AGE TABLEAU 3 : CRITERES DE BOSTON TABLEAU 4 : CARACTERISTIQUES CLINIQUES TABLEAU 5 : CARACTERISTIQUES ANATOMOPATHOLOGIQUES TABLEAU 6 : PROPORTION DE PATIENTS AVEC UNE HYPERTENSION ARTERIELLE CONNUE SELON LA PRESENCE OU NON D UNE HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE TABLEAU 7 : TERRITOIRES DES ANTECEDENTS D HEMATOME TABLEAU 8 : CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET CLINIQUES SELON L EXISTENCE D UN ANTECEDENT D HEMATOME TABLEAU 9 : CAUSE PRESUMEE DE L HEMORRAGIE PRIMITIVE TABLEAU 10 : COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES TABLEAU 11 : CAUSES ET DELAI DE DECES DES PATIENTS AVEC HEMORRAGIE CEREBRALE TABLEAU 12 : PREVALENCE DE L ANGIOPATHIE AMYLOIDE SELON LES TRANCHES D AGE TABLEAU 13: NOMBRE DE CAUSES ASSOCIEES A L AAC TABLEAU 14 : DISTRIBUTION DES CAUSES ASSOCIEES A L AAC, PUIS A L HYPERTENSION TABLEAU 15 : DISTRIBUTION DU TERRITOIRE DE L HEMORRAGIE SELON LA PRESENCE D ANGIOPATHIE AMYLOÏDE (PUIS DE L HYPERTENSION ARTERIELLE) ISOLEE OU ASSOCIEE TABLEAU 16 : ANALYSE CAS-TEMOINS TABLEAU 17 : ASSOCIATION ENTRE L ANGIOPATHIE AMYLOIDE ET LES HEMORRAGIES CEREBRALES EN FONCTION DE LA PRESENCE OU NON D HYPERTENSION ARTERIELLE Figures: FIGURE 1 : COUPE AXIALE DE SCANNER CEREBRAL SANS INJECTION DE PRODUIT DE CONTRASTE : VOLUMINEUX HEMATOME HEMISPHERIQUE DROIT AVEC EFFET DE MASSE ET INONDATION VENTRICULAIRE... 9 FIGURE 2 : HEMATOME INTRACEREBRAL RECENT, COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE FIGURE 3 : SCHEMA REPRESENTANT LES PRINCIPALES COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES FIGURE 4 : SEQUELLE D HEMATOME SUR UNE COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIQUE FIGURE 5 : HEMATOME CASPSULO-LENTICULAIRE LIE A L HTA, COUPE FRONTALE FIGURE 6 : EXAMEN MACROSCOPIQUE D UN HEMATOME DU TRONC CEREBRAL FIGURE 7 : EN HAUT, ANGIOPATHIE AMYLOÏDE IDENTIFIEE PAR COLORATION PAR LE ROUGE CONGO DANS UNE ARTERIOLE CEREBRALE ; EN BAS, BIREFRINGENCE EN LUMIERE POLARISEE FIGURE 8 : HEMATOME LOBAIRE, COUPES FRONTALES EN MACROSCOPIE FIGURE 9 : REPARTITION DES LOCALISATIONS DES HEMATOMES PROFONDS FIGURE 10 : REPARTITION DES LOCALISATIONS DES HEMATOMES LOBAIRES FIGURE 11 : DISTRIBUTION DU NOMBRE DE CAUSES PRESUMEES SELON LA LOCALISATION DE L HEMORRAGIE FIGURE 12 : PREVALENCE DE L ANGIOPATHIE AMYLOÏDE SELON LES TERRITOIRES LOBAIRES.. 45 FIGURE 13 : PREVALENCE D AAC SELON LE NOMBRE HEMATOMES LOBAIRES

5 Annexes : FIGURE 1 : HEMORRAGIE INTRAVENTRICULAIRE COMPLIQUANT UNE HEMORRAGIE CEREBRALE, COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE FIGURE 2 : HEMORRAGIE DU TRONC CEREBRAL SECONDAIRE A UNE HEMORRAGIE CEREBRALE 63 FIGURE 3 : ANALYSE MACROSCOPIQUE DU CERVEAU AVANT LES COUPES FIGURE 4 : ANALYSE MACROSCOPIQUE DU CERVEAU APRES REALISATION DE COUPES DANS LE PLAN FRONTAL TABLEAU 1 : CAUSES DES HEMORRAGIES SELON LE TERRITOIRE PROFOND TABLEAU 2 : CAUSES DES HEMORRAGIES SELON LE TERRITOIRE LOBAIRE

6 I. Introduction A. Epidémiologie Les hémorragies intracérébrales (HIC) non traumatiques correspondent à un saignement cérébral intraparenchymateux spontané. Elles peuvent s étendre aux ventricules et plus rarement aux espaces sous-arachnoïdiens. Les hémorragies intraventriculaires ou sousarachnoïdiennes isolées ne seront pas abordées. Les HIC représentent 10 à 15% (80) de l ensemble des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et sont associées à un pronostic sombre avec seulement 38% de survivants à 1 an (28). Selon la cause du saignement, les HIC sont classées en HIC primaires et secondaires. Les HIC primaires, représentant 78 à 88% des cas (33, 80), sont consécutives à la rupture spontanée de petits vaisseaux causée par l hypertension artérielle (HTA) ou l angiopathie amyloïde. Les HIC secondaires sont liées à une anomalie vasculaire (malformation artério-veineuse, anévrisme, cavernome et malformation veineuse), des troubles de l hémostase, une lésion tumorale ou bien d autres causes plus rares (tableau 1). Primaires Atteinte artériolaire -Hypertension artérielle -Angiopathie amyloïde Hémorragies cérébrales non traumatiques (spontanées) Malformations vasculaires -Anévrisme -Malformation artério-veineuse -Cavernome -Angiome veineux -Moya-Moya -Rendu-Osler Secondaires Anomalies de la crase sanguine -Anticoagulants -Thrombolytiques -Leucémies -Purpura thrombocytopénique -Polycythémie -Coagulation intravasculaire disséminée -Tumeur Autres -Accident ischémique -Engagement cérébral avec atteinte du tronc cérébral -Thrombose veineuse cérébrale -Vascularite cérébrale -Toxiques : cocaïne, amphétamines TABLEAU 1 : PRINCIPALES CAUSES PRIMAIRES ET SECONDAIRES DES HEMORRAGIES CEREBRALES NON TRAUMATIQUES (SPONTANEES). 6

7 L incidence des HIC est en moyenne de 10 à 20 pour habitants (entre 12,7 et 13,7 en France) et elle augmente avec l âge (18, 38). L incidence augmente de 11 pour les populations de moins de 55 ans à 200 pour les individus entre 55 et 64 ans, 700 entre 65 et 74, 1400 entre 75 et 84 ans et 2500 au-delà de 85 ans. Une équipe anglaise s est intéressée à l évolution au cours de ces vingt-cinq dernières années de l incidence des hématomes intracérébraux en étudiant deux registres de patients de la région d Oxford (61). L objectif était d évaluer la progression du taux d hémorragie dans le temps selon les tranches d âges (notamment chez les patients de plus ou de moins de 75 ans) et selon les facteurs de risque et les traitements associés. L incidence des hématomes cérébraux diminue chez les patients de moins de 75 ans entre les deux cohortes alors même que leur nombre global, tous âges confondus, est identique avec une proportion d hémorragie chez les sujets de plus de 75 ans qui tend à augmenter. Malgré les progrès concernant la prise en charge thérapeutique (et notamment le contrôle de la pression artérielle), le vieillissement de la population pourrait conduire dans les prochaines années à un accroissement du nombre des hématomes intracrâniens. Les HIC sont plus fréquentes chez l homme que chez la femme, notamment après 55 ans (38), et dans certaines ethnies. Les populations issues d Afrique Noire sont plus exposées que les populations d origine caucasienne. Aux Etats-Unis, après 20 ans d étude, la Health and Nutrition Examination Epidemiologic Follow up Survey (79) retrouve une incidence des HIC chez les Américains d origine Africaine à 50 pour , soit deux fois plus élevée que chez les caucasiens où elle est estimée à 28 pour Dans la population asiatique, l incidence est également plus élevée que dans la population caucasienne. Pour les Japonais, l incidence atteint 55 pour habitants, rejoignant celle des populations africaines. Une incidence élevée a également été observée chez les Finnois (21 pour ) ou les Maoris de Nouvelle Zélande (25 pour ). B. Données générales 1. CLINIQUE Les HIC peuvent avoir une présentation clinique très variable, allant d une forme asymptomatique (découverte fortuitement au cours de l examen neuropathologique) jusqu au décès. Une aggravation du tableau neurologique avec apparition de troubles de conscience est notée chez 25% des patients qui présentent une HIC et ce, dans les 24 premières heures après le début des symptômes (64, 78). L importance de l hématome et la présence d une 7

8 hémorragie intraventriculaire augmentent le risque de détérioration neurologique et de décès. Des études prospectives et rétrospectives ont démontré que l expansion de l hématome survient principalement dans les 6 premières heures après la survenue du saignement (57). La survenue d un œdème cérébral rend compte de l aggravation qui survient dans les premières heures. Beaucoup plus rarement, une détérioration tardive peut être liée à la progression de l œdème au cours des 2 ème et 3 ème semaines. Les facteurs de risque d augmentation du volume de l hématome sont un antécédent d infarctus cérébral, une pathologie hépatique (principalement une cirrhose post-alcoolique ou virale), une pression artérielle systolique supérieure à 200 mmhg lors de l hospitalisation, une glycémie supérieure à 141 mg/dl et un taux d HbA1c supérieur à 5,1% (57). Ainsi, il est démontré que les antécédents de diabète ou bien la présence d une hyperglycémie chez un patient non diabétique au décours d une HIC augmente le taux de mortalité à 30 jours et à 3 mois (73). 2. MORTALITE La mortalité à six mois d une HIC est estimée entre 23 et 58%. L importance de la taille de l hématome, les troubles de conscience et la présence d un saignement intraventriculaire (figure 1) sur le scanner initial sont considérés comme des facteurs de mauvais pronostic. Broderick et al. (19) a montré que le taux de mortalité à un mois était corrélé au volume initial de l hématome et au score initial de Glasgow. Dans cette étude, pour les patients dont le score de Glasgow initial était inférieur à 9 et dont l hématome avait un volume de plus de 60 ml, la mortalité s élevait à 90% à 1 mois. En revanche, lorsque le score de Glasgow était supérieur à 9 et que le volume était de moins de 30 ml, la mortalité était de 17%. Une méthode rapide de calcul du volume de l hématome sur le scanner a été développée et validée. Elle consiste en le produit de A, B et C, divisé par 2, où A est le plus grand diamètre de l hématome, B est le diamètre perpendiculaire à A, et C est le nombre de coupes sur lesquelles l hématome est visualisé (19). Par ailleurs, un score clinique de graduation de la sévérité de l HIC (score ICH pour intracerebral hemorrhage) a été validé (48) avec comme critère principal le taux de mortalité à 30 jours. Il comporte cinq paramètres, à savoir : le score de Glasgow (3-4 : 2 points, 5-12 : 1, : 0), le volume de l hématome (inférieur à 30 ml : 0, supérieur ou égal à 30 ml : 1), la présence d une hémorragie intraventriculaire (oui : 1, non : 0), la localisation infratentorielle de l HIC (oui : 1, non : 0) et l âge (plus de 80 ans : 1, moins de 80 ans : 0). La mortalité à 30 jours des patients était corrélée au score (de 0 à 6), sachant qu aucun patient n avait dans cette étude un score égal à 6. La mortalité pour les 8

9 patients ayant un score de 0, 1, 2, 3, 4, 5 était respectivement de 0, 13%, 26%, 72%, 97% et 100%. Ultérieurement, un score modifié (25) a été réalisé avec la substitution du score de Glasgow par le score NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). A plus long terme, la survie après une HIC est estimée entre 20 et 40% deux ans après le saignement initial. Les facteurs prédictifs de survie à long terme (>6 mois) sont le niveau de conscience initial, la sévérité du déficit causé par l hématome, l âge du patient ainsi que la taille et la localisation de l hématome. La survie à 7 ans des patients ayant présenté une HIC a été comparée à une population contrôle appariée sur l âge et le sexe (87). Il ressort que la mortalité à 7 ans est plus importante chez les sujets ayant présenté une HIC par rapport aux témoins (33% versus 19% respectivement). Le risque annuel de décès pour les patients aux antécédents d HIC est de 5,6%. En revanche, les patients qui gardent peu de séquelles fonctionnelles trois mois après une HIC ont une mortalité à long terme similaire à celle des témoins. Il a été noté que les deux causes les plus fréquentes de décès après une HIC sont la récidive de l hémorragie et les complications broncho-pulmonaires. Le tabagisme, le diabète et l âge augmentent la mortalité, tant chez ces patients que chez les témoins. FIGURE 1 : COUPE AXIALE DE SCANNER CEREBRAL SANS INJECTION DE PRODUIT DE CONTRASTE : VOLUMINEUX HEMATOME HEMISPHERIQUE DROIT AVEC EFFET DE MASSE ET INONDATION VENTRICULAIRE 9

10 3. RECIDIVE D après une étude prospective de 3 ans et demi sur le devenir de 172 patients ayant survécu au 30 ème jour, le risque de récidive d HIC après un premier hématome est estimé à 2,4% par an. En cas d hématome lobaire initial, ce taux est multiplié par 4 (37). Ces valeurs ont été confirmées par d autres travaux et il en ressort que le risque de récidive hémorragique est plus important la première année qui suit l événement initial. Le taux de récidive varie entre 6 et 24% au cours des 6 ans suivant une première HIC (72). Le risque de récidive hémorragique se situe entre 2,4% et 4% par an (12, 50). Il a été montré que les hématomes lobaires récidivent plus fréquemment dans un territoire lobaire (68) et que les hématomes profonds récidivent majoritairement dans un territoire profond (39). Cependant, les patients ayant un antécédent d HIC présente également un risque d infarctus cérébral et d accident ischémique transitoire. Selon les études, le risque de récidive ischémique apparaît plus ou moins important que celui de la récidive hémorragique. Certaines études l estiment jusqu à 3% par an (50). Dans une série (46) où la population étudiée présente une moyenne d âge plus élevée avec notamment 30% de sujets de 80 ans ou plus, le risque de récidive hémorragique est comparable à celui de la récidive ischémique. Ces considérations pourraient avoir des conséquences pratiques sur le plan thérapeutique, notamment en ce qui concerne la prescription d anti-agrégants plaquettaires. 4. IMAGERIE Pour distinguer une HIC d un infarctus cérébral au décours d un déficit neurologique brutal, il est nécessaire de réaliser une imagerie cérébrale. Sur le scanner initial, la localisation, la taille de l hématome et la présence d une hémorragie intraventriculaire ou d une hydrocéphalie doivent être précisées. Le diagnostic des causes secondaires d HIC, notamment les anévrismes, les malformations vasculaires, les vascularites, nécessitent de faire pratiquer un angioscanner. Des anomalies sur l angioscanner sont retrouvées chez 49% des patients (108) qui présentent un hématome lobaire et chez 65% des patients qui ont une hémorragie intraventriculaire. 48% des patients normotendus, âgés de 45 ans ou moins, ont un angioscanner anormal alors que les patients hypertendus de plus de 45 ans n ont pas d anomalie. Il est recommandé d effectuer une angiographie cérébrale chez tous les patients pour lesquels l étiologie n est pas clairement identifiée, principalement chez les sujets jeunes sans antécédent d HTA (17). L IRM peut également identifier les causes d HIC secondaires et nous reviendrons sur sa place dans le diagnostic étiologique. 10

11 C. Causes des hémorragies intracérébrales 1. HYPERTENSION ARTERIELLE Les causes et les facteurs de risque des HIC sont souvent intriqués. En ce qui concerne l HTA, elle représente le principal facteur de risque des HIC spontanées (20), notamment chez les patients non compliants au traitement anti-hypertenseur, âgé de moins de 55 ans, ou fumeurs (92). Dans la revue d Ariesen et al., quatre facteurs de risque d HIC sont identifiés : l âge, le sexe, l HTA et l alcool (9). Chez les individus jeunes, l HTA est retrouvée chez 63% des patients qui présentent une HIC après 31 ans, chez 31% des individus de 21 à 30 ans et 4% de moins de 20 ans (85). Chez ces jeunes sujets, l ethnie influe également la survenue des HIC car l on retrouve la présence d HTA chez 55% des individus jeunes (15-44 ans) issus d Afrique Noire contre 24% chez les sujets d origine caucasienne de même âge (77). Il est établi que l amélioration du contrôle de l HTA a engendré une diminution de l incidence des HIC (35). Des sujets hypertendus (pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 95 mmhg) âgés de 30 à 69 ans ayant reçu un traitement anti-hypertenseur standardisé ont un risque d AVC (infarctus cérébral et HIC) de 1,9% contre 2,9% chez les témoins de cette étude (1). Il a été démontré dans une étude prospective concernant une population de patients hypertendus (pression artérielle systolique supérieure ou égale 160 mmhg) de plus de 60 ans que l incidence de survenue à 5 ans des AVC (incluant les HIC) était de 5,2% chez les individus qui prenaient un traitement anti-hypertenseur contre 8,2% pour les non traités (2). L étude en sous-groupe a confirmé que l effet du traitement anti-hypertenseur diminuait le risque d HIC (75). Selon certains auteurs, jusqu à 25% des HIC pourraient être prévenues si l HTA était traitée (101). En l absence de traitement anti-hypertenseur efficace, le risque de récidive de l HIC est estimé à 2% par an (8). La récidive des HIC est plus fréquente chez les patients qui présentent une pression artérielle diastolique élevée après l événement. Une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmhg serait un facteur prédictif de récidive hémorragique. Aucune corrélation n a été retrouvée dans cette étude avec la pression artérielle systolique (8). Les HIC secondaires à l HTA ont une localisation dite «profonde» par atteinte des artères de petit calibre (cf. Chapitre II). Dans une étude où deux tiers des patients ayant une HIC sont hypertendus, l HTA est retrouvée chez 74% des individus avec un hématome profond versus 43% ayant un hématome lobaire (102). L HTA serait deux fois plus fréquente chez les patients qui présentent un hématome profond que ceux qui ont un hématome lobaire sans cause secondaire (53). Le risque relatif d un hématome profond du cerveau ou du 11

12 cervelet est de 3 en cas d HIC par HTA par rapport au groupe sans HTA (92). Les facteurs de risque indépendants, significatifs, des hématomes profonds sont l HTA (risque attribuable, ou RA, de 54%), un antécédent d AVC (RA 14%) et un parent au premier degré ayant eu un AVC (102). La survenue des HIC serait corrélée pour certains auteurs au rythme circadien et les HIC seraient notamment plus fréquentes au réveil, par augmentation du tonus sympathique (74). D autre part les HIC surviendraient plus fréquemment en hiver, par effet des basses températures sur la pression artérielle. La prévalence de l hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est estimée à 30% chez des patients hypertendus de poids normal (27). Dans des séries s échelonnant de 1977 à 1983, la prévalence de l HVG dans des populations hétérogènes d hypertendus variait de 31 à 62%. Des données plus récentes confirment la variabilité de l HVG chez l hypertendu. Dans un travail portant sur 2051 patients (dont 1096 hypertendus), il a été montré que des anomalies de la géométrie du ventricule gauche sont fréquemment retrouvées chez les patients hypertendus non traités, mais également chez les patients traités (62). Ainsi, chez les normotendus (n=1096), la prévalence de l HVG est de 4% alors que chez les patients hypertendus non traités (n=546), elle est de 14%. Chez les hypertendus traités non contrôlés (n=314), la prévalence de l HVG est de 29% et chez les hypertendus traités contrôlés (n=84), elle est de 19%. 2. ANGIOPATHIE AMYLOÏDE L angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) est caractérisée par le dépôt de substance amyloïde dans les artères corticales et piales. La physiopathologie est détaillée dans le chapitre II. Plusieurs types de protéines amyloïdogènes ont été décrits et l on distingue les AAC: à peptide A ; à cystatine C (ou héréditaire de type islandais) ; à transthyrétine (ou amyloïdose oculoleptoméningée familiale) ; à gelsodine (ou amyloïdose de type finlandais) ; à prion ; et les AAC de types britanniques et danois par expression du gène BR12. En ce qui concerne l AAC A, elle a été mise en évidence dans différentes situations cliniques : l AAC sporadique, certaines angiopathies amyloïdes héréditaires (type Hollandais, Flamand et Italien), la maladie d Alzheimer (MA) et la trisomie 21. L AAC sporadique est la forme la plus fréquente, caractérisée par le dépôt de protéine A4 amyloïde. Elle est le plus souvent asymptomatique mais peut s accompagner de plusieurs complications, notamment d HIC. Les formes d AAC hémorragiques héréditaires sont, quant 12

13 à elles, exceptionnelles. Le type islandais (ou HCAAA-1 : Hereditary Cystatine C Amyloid Angiopathy-Islandic type) correspond à un dépôt de cystatine C, secondaire à une mutation ponctuelle sur le codon 68 du gène de la cystatine localisé sur le chromosome 20, et touche les adultes jeunes. La transmission est autosomique dominante et l évolution est marquée par la survenue d hématomes cérébraux récidivants et une altération cognitive. L espérance de vie chez ces patients dépasse rarement 50 ans. L amylose oculoleptoméningée est une variété d AAC à transmission autosomique dominante qui se caractérise par un dépôt de transthyrétine dans les vaisseaux rétiniens et méningés du système nerveux central. La symptomatologie est dominée par des épisodes de «migraine hémiplégique», une démence, des crises comitiales et des manifestations oculaires. L amyloïdose gelsoline (type finlandais) correspond à une mutation du gène de la gelsoline (codon 654 sur le chromosome 9). Cette protéine se dépose dans les vaisseaux encéphaliques et médullaires. L altération cognitive est au premier plan. Certaines affections héréditaires à prion (maladie de Creutzfeld-Jacob, maladie de Gerstmann-Straussler-Sheinker) et les angéites isolées du système nerveux central sont parfois associées à l AAC. Le type hollandais (ou HCDHWA-D), de transmission également autosomique dominante, concerne les adultes plus âgés. Il est secondaire à un dépôt d un variant de la protéine A4 amyloïde dont l anomalie génétique est une mutation ponctuelle du codon 693 du gène de l APP, présente sur le chromosome 21. La prévalence de l AAC augmente significativement avec l âge et la fréquence de l AAC sporadique varie selon les séries, très hétérogènes en effectif et en âge, de 5 à 75% chez les sujets de plus de 60 ans (tableau 2). Les HIC constituent la principale complication de l AAC. Les HIC surviennent chez environ 2% des sujets porteurs d AAC (95). La fréquence de l AAC en cas d HIC spontanée varie entre 4 et 20% selon les séries (52, 55, 70) et jusqu à près de 50% dans les hématomes des sujets âgés (89). Les études de population retrouvent une incidence annuelle des hémorragies lobaires entre 30 et 40 pour individus après 70 ans et l AAC est responsable d environ 1/3 d entre elles (16, 88). Le premier épisode hémorragique survient vers la 6ème ou 7ème décennie (66). Les hémorragies sont récidivantes dans 30 à 40% des cas (66). Le risque de récidive annuel des HIC en cas d AAC est estimé à 10,5% par an (69). Elles sont d emblée multiples dans 10 à 40% des cas (71) et bilatérales dans 30% des cas (107). Elles se compliquent plus fréquemment d hémorragie sous-arachnoïdienne que les hématomes liés à l HTA. Les hémorragies intraventriculaires sont quant à elles, beaucoup plus rares. Lors de la récidive hémorragique, la mortalité atteint 70%. Celle-ci survient dans 1/3 des cas lors de la première année (21). 13

14 Auteur, année Nombre de cas/série Age (années) Tomonaga 1981 (94) et + Gilbert et Vinters 1983 (96) et + Stam 1986 (90) et + Yamada 1987 (104) et + Masuda 1988 (63) et + Greenberg et al (44) et + Prévalence AAC 8 % 23 % 37 % 58 % 5 % 43 % 46 % 57 % 6 % 17 % 23 % 45% 33 % 53 % 54 % 74 % 11 % 21 % 37 % 45 % 7 % 18 % 35 % Hauw et al (47) et + 75 % Xu 2003 (103) et + Love et al (60) et + Attems et al (10) et + 22,1 % 26,7 % 46,5 % 66,7 % 14 % 30 % 45 % 21 % 42 % 57 % 68 % 60 % TABLEAU 2 : PREVALENCE DE L AAC EN FONCTION DE L AGE. 14

15 Plusieurs facteurs de risques hémorragiques ont été identifiés dans l AAC. L allèle 4 du gène APOE est un facteur de risque de la MA, notamment à l état homozygote 4/ 4 alors que l allèle 2 a un effet protecteur dans la MA. Un génotype 2 4 est retrouvé chez 47% des individus ayant un HIC : 58% en cas d hématome lobaire et 41% en cas d hématome profond (102). Plusieurs études ont évalué l influence du génotype de l APOE sur la présence d une AAC et d hémorragies cérébrales, associées ou non à une MA. Ces études diffèrent à la fois par les caractéristiques de la population initiale et par les critères de jugement, cliniques ou anatomo-pathologiques, d angiopathie. Il n est pas actuellement établi de lien de causalité. Les résultats de ces études sont contradictoires et ne permettent pas actuellement de déterminer clairement l influence du génotype APOE. La présence de l allèle 4 n est pas un facteur de risque de dépôt de substance amyloïde sur des vaisseaux initialement non atteints mais un facteur de gravité accélérant la progression de dépôts sur des vaisseaux déjà atteints (5). La présence de l allèle 2 augmenterait le risque des micro-hémorragies en favorisant la rupture des micro-vaisseaux superficiels présentant des dépôts amyloïdes, sans augmenter la fréquence des hémorragies cérébrales profondes ou sous-arachnoïdiennes (5, 67). Greenberg (45) souligne l influence de l allèle 2 dans la survenue plus précoce des hémorragies. D autre part, la présence des allèles 2 et 4 est associée à un risque de récidive hémorragique en cas d hématome lobaire (69). A l heure actuelle, le génotypage de l apolipoprotéine E ne semble pas contributif au diagnostic de l AAC (41). Chez les patients qui présentent une HIC dans le cadre d une AAC, il existe une progression du nombre de foyers de microhémorragies détectés par l IRM chez approximativement la moitié d entre eux. Un nombre initial élevé de foyers de microhémorragie serait associé à un risque accru de récidive (41, 42). La détection de l hémosidérine par les séquences T2* de susceptibilité magnétique d écho de gradient aurait donc un rôle prédictif de récidive hémorragique. Les autres facteurs de risque sont représentés par l HTA, la prise d antithrombotiques ou d anticoagulants (82), les thrombolytiques (65) ou un traumatisme crânien. En dehors des HIC, l AAC semble augmenter le risque d AVC ischémique par 3,8 dans une étude où 108 patients hospitalisés pour AVC ischémique ont été comparés à un groupe contrôle (22). L AAC est parfois accompagnée d une altération cognitive avec des troubles des fonctions exécutives, praxiques et mnésiques. La fréquence de démence préexistante chez des patients hospitalisés pour une HIC spontanée est estimée à 24%, quelle qu en soit la cause (49). La démence préexistante à l AAC peut répondre aux critères de maladie d Alzheimer, 15

16 de démence vasculaire ou mixte. Dans une étude où 211 patients ont été suivis sur une moyenne de 4 ans avant la survenue du décès (âge moyen : 85 ans), une AAC a été retrouvée chez 38% des patients non déments et chez 55% des patients déments. A noter que l AAC et la maladie d Alzheimer sont associées dans plus de 80% des cas. D autres manifestations cliniques, plus rares, peuvent révéler l AAC. Elles se caractérisent notamment par des accidents neurologiques transitoires récidivants et stéréotypés, des hallucinations visuelles ou une confusion. Il a également été décrit des formes pseudo-tumorales (86) ou inflammatoires (29). Chez les patients qui présentaient une HIC, le diagnostic de l AAC était principalement autopsique jusqu à l avènement de la biopsie lepto-méningée et de l IRM. Des critères diagnostiques (The Boston Criteria) ont été validés par Knudsen et al. (58) puis par Smith et Greenberg (89) en ce qui concerne l AAC sporadique associée à une HIC. Seules les formes hémorragiques sont prises en compte. Les critères d exclusion sont représentés par les autres causes d hémorragies cérébrales : coagulopathie, traitement anticoagulant avec INR>3, antécédent de traumatisme crânien, tumeur cérébrale, AVC ischémique, malformation vasculaire et vascularite. Niveau d AAC AAC certaine Examen histologique post mortem complet AAC probable avec preuves anatomopathologiques Données cliniques et anatomo-pathologiques (biopsie ou hématome évacué) Critères diagnostiques Hémorragie corticale, lobaire, ou cortico-sous-corticale AAC sévère avec vasculopathie Absence de lésion en faveur d un autre diagnostic Hémorragie corticale, lobaire, ou cortico-sous-corticale Lésion d AAC quel qu en soit le degré Absence de lésion en faveur d un autre diagnostic AAC probable Données cliniques et données IRM ou TDM AAC possible Données cliniques et données IRM ou TDM Hémorragies multiples lobaires, corticales ou corticosous-corticales Age supérieur ou égal à 55 ans Absence d autre cause d hémorragie 1 Hémorragie unique lobaire, corticale ou cortico-souscorticale Age supérieur ou égal à 55 ans Absence d autre cause d hémorragie 1 1 Traitement anticoagulant avec INR>3, antécédent de traumatisme ou d accident ischémique cérébral, tumeur, malformation vasculaire, vascularite, coagulopathie TABLEAU 3 : CRITERES DE BOSTON 16

17 Il a été distingué quatre niveaux : «AAC certaine avec preuve biopsique», «AAC probable avec preuve histologique», «AAC probable» et «AAC possible» (tableau 3). D autre part, comme nous l avons vu, la présence de micro-hémorragies en IRM semble être un marqueur intéressant pour la détection de l AAC, tant pour la réalisation des études que pour la prise en charge thérapeutique de ces patients (43). En effet, la distribution de ces HIC en fonction des lobes est encore débattue. Il a été montré que la répartition de 107 cas d HIC avec AAC était la suivante : frontale (35%), pariétale (26%), occipitale (19%), temporale (14%), noyaux gris centraux (4%), cervelet (2%) (97). Or, pour certains, les hématomes secondaires à l AAC ont une localisation préférentielle dans les régions corticales et sous-corticales postérieures du cerveau et dans le cervelet (104). Ceci a été plus confirmée plus récemment sur les données de l IRM avec une prévalence plus élevée dans les lobes temporaux et occipitaux (83). Contrairement à l HTA, l atteinte des espaces sous-arachnoïdiens caractérise les hémorragies liées à l AAC (91). Il a été montré que les facteurs de risque indépendants, significatifs, des hématomes lobaires sont la présence de l allèle 2 ou 4 (RA 29%), d un alcoolisme (RA 8%), d un antécédent d AVC (RA 9%) et d un parent au premier degré ayant eu une HIC (RA 5%) (102). 3. AUTRES CAUSES a) Les malformations vasculaires : Elles comprennent les malformations artério-veineuses (MAV), les anévrismes intracrâniens et les cavernomes. Les MAV représentent les premières causes d HIC chez les sujets de moins de 30 ans, sans prédominance pour le sexe (84). Les hémorragies secondaires à une rupture de MAV sont intra-parenchymateuses dans 30 à 82% des cas, mais elles peuvent être intraventriculaires ou sous-arachnoïdiennes. La localisation lobaire des HIC reste la plus fréquente. Le risque annuel de récidive serait de 18% et le taux de mortalité de 15%. Les formes intraventriculaires et sous-arachnoïdiennes seraient de meilleur pronostic. Les cavernomes représentent la deuxième cause d HIC du sujet de moins de 30 ans. Le risque de récidive annuelle est de 4,5%. Les anévrismes peuvent être responsables d hématomes intraparenchymateux purs mais sont principalement associés à des hémorragies sousarachnoïdiennes, qui peuvent également être isolées. Les malformations veineuses restent une cause rare d HIC et leur taux de récidive est évalué à 0,15% par an. 17

18 b) Anomalie de la crase sanguine : Il est nécessaire de distinguer les causes médicamenteuses des coagulopathies acquises ou congénitales. Les traitements anticoagulants, principalement l héparine et les antivitamines K, sont responsables de 8% des HIC (23). La prise d anticoagulants est retrouvée chez 12% des patients qui ont un HIC (102). Le risque relatif d HIC est proche de 1% par an chez les patients anticoagulés au long cours, à des taux thérapeutiques constants. Dans plus de deuxtiers des cas, l hématome est intraparenchymateux. Les HIC associées à la prise d anticoagulants semblent être plus volumineux et la mortalité apparaît plus élevée que celle des hématomes dits «spontanés» (26). Le taux des HIC chez les patients traités par anticoagulants a quintuplé au cours des années 90 (32). Cette décennie correspond en particulier à l émergence d études cliniques sur l utilisation des anticoagulants pour la prévention des AVC ischémiques (3, 4). Cette étude évalue l incidence des HIC survenues sous anticoagulants. Les auteurs ont voulu estimer l impact de ces changements de pratique clinique, notamment la prescription d anticoagulants, sur la survenue des HIC. Les patients ont été recrutés au sein d un même hôpital au cours de trois périodes distinctes (fin des années 80, milieu des années 90 et fin des années 90). Seulement 50% des patients avaient un taux d INR supérieur à la zone thérapeutique (supérieur à 3). Les sujets les plus touchés étaient les personnes âgées de plus de 80 ans (incidence 2,5 en 1988 vs 45,9 en 1999). L étude des registres d Oxford retrouve également une majoration des HIC chez les sujets de plus de 75 ans liée au traitement antithrombotique (anti-agrégant, anticoagulant ou les deux) (61). En ce qui concerne l aspirine seule, certaines études montrent qu elle peut favoriser les HIC mais aucun lien n est établi avec certitude. Les hémorragies secondaires à l utilisation de traitement fibrinolytique représentent un sousgroupe spécifique d HIC. Il a été montré que 0,65% des patients thrombolysés pour un infarctus du myocarde ont présenté une hémorragie, dont 80% était une HIC. Chez les patients qui ont présenté une HIC, on retrouve dans leurs antécédents : une HTA dans plus de 50% des cas, un tabagisme dans un tiers des cas et un diabète dans 15% des cas (36). Avec l essor des thrombolyses intraveineuses en phase aiguë des infarctus cérébraux, les hémorragies cérébrales secondaires sont devenues plus fréquentes. Ces hémorragies postthrombolyse font état d une littérature riche qui ne sera pas développée. Les coagulopathies congénitales (hémophilie principalement) ou acquises (incluant la coagulation intravasculaire disséminée, le purpura thrombocytopénique idiopathique, les thrombopénies médicamenteuses) restent des causes rares d HIC. Cependant, les HIC massives sont des 18

19 causes fréquentes de décès chez les patients qui ont l une de ces pathologies hématologiques. L hémorragie cérébrale est la première manifestation de celle-ci dans un tiers des cas et s associe dans 70% à un saignement d une autre localisation (40). Il a été récemment montré que dans 45% des cas, il existe des HIC multiples simultanées (40). c) Toxiques et médicaments : L alcool favorise la survenue des HIC (9, 102) et la consommation fréquente (plus de 20 g/j) augmente le risque de survenue des HIC (odds ratio de 2,3 et risque attribuable de 6% comparativement aux témoins). Les mécanismes évoqués sont une toxicité directe ou plus vraisemblablement une action sur la coagulation via la toxicité hépatique ou plaquettaire. Les hématomes liés à l alcool sont plus souvent corticaux que profonds (102). En ce qui concerne la cocaïne, il existe peu de données qui permettent d évaluer l imputabilité spécifique de cette drogue dans la survenue des HIC mais il semble qu elle pourrait favoriser la rupture d une malformation vasculaire sous-jacente. En revanche, il est reconnu que la consommation de cocaïne ou d amphétamines favorise la survenue d hémorragies sous-arachnoidiennes. Il n y a pas de cas rapporté qui concerne spécifiquement l héroïne. La phenylpropanolamine, utilisée comme coupe-faim et antitussif, est associée à un risque accru d hémorragie cérébrale, en particulier chez la femme (105). d) Causes plus rares : Les tumeurs cérébrales ne seraient responsables que de 1% des HIC. Il peut s agir de métastases cérébrales ou de tumeur primitive (principalement les glioblastomes). Les vascularites cérébrales sont diagnostiquées sur un faisceau d arguments cliniques, biologiques et radiologiques ; le siège et l importance de l HIC peuvent être variables selon le type de la vascularite. Pour les thromboses veineuses cérébrales, le risque de récidive d HIC est estimé à 10% la première année puis à 1% par an sur les données d une étude rétrospective de 77 patients (76). L hypocholestérolémie est associée à un risque accru d HIC lorsqu il existe une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmhg (51). Plus particulièrement, l utilisation des statines est actuellement débattue en ce qui concerne leur rôle favorisant dans la survenue des HIC. Certains de leurs mécanismes d action, comme la diminution de l agrégation plaquettaire ou de la thrombogénèse, pourraient en effet majorer le risque d HIC. Il a été mis en évidence, pour les patients inclus dans une étude qui évaluait la prise de 80 mg d atorvastatine (versus placebo) en prévention secondaire d un accident ischémique cérébral, 19

20 qu il y avait une augmentation des HIC chez ces sujets (6). D autres études randomisées ne retrouvaient cependant pas de majoration du risque d HIC (11). Néanmoins, les posologies de statines utilisées diffèrent d une étude à l autre, ce qui nécessite de rester vigilant quant à l interprétation des résultats. Plus récemment, une étude prospective n a pas mis en évidence de risque accru de décès après une HIC chez les patients traités antérieurement par statines, ni par ailleurs du risque de récidive de l HIC (31). e) Hémorragies intracérébrales du sujet jeune Peu d études se sont intéressées spécifiquement aux causes des HIC chez le sujet jeune (15, 34, 59, 85, 93). Les étiologies les plus fréquentes sont les malformations vasculaires (11 à 40%) et l HTA (selon les tranches d âges étudiées, de 11 à 47%). Les coagulopathies représentent 4 à 7% des causes, les tumeurs de 0 à 11%. Les autres causes, plus rares, sont principalement: l abus de toxiques, les complications de la grossesse et les thromboses veineuses cérébrales. Dans 4 à 15%, l étiologie reste indéterminée (15, 34, 59, 85, 93). 20

21 II. Neuropathologie A. Identification et complications des hématomes intraparenchymateux L aspect des HIC lors de l examen anatomo-pathologique varie selon le délai écoulé entre leur survenue et la réalisation de l autopsie. Initialement, le saignement intraparenchymateux apparaît comme une collection «sous-tension» réalisant un effet de masse sur les structures adjacentes et contenant quelques débris parenchymateux (figure 2). FIGURE 2 : HEMATOME INTRACEREBRAL RECENT, COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIE 21

22 Les contours sont irréguliers, fins et les bordures de l hématome sont parsemés de pétéchies hémorragiques. L hématome peut se rompre dans les ventricules (annexe, figure 1) et induire, par conséquent, un passage de sang dans les espaces sous-arachnoïdiens. Le saignement peut être localisé ou bien s épandre rapidement, conduisant à une hypertension intracrânienne voire un engagement. Une hémorragie du tronc cérébral (hémorragie de Duret) peut alors survenir (annexe, figure 2). Plus rarement, l hématome diffuse directement dans les méninges à partir de sa localisation parenchymateuse (figure 3). Au cours du temps, une phagocytose se produit (hématome sub-aigu, 2 à 4 jours). Les hématomes datant de plusieurs mois ou de plusieurs années se présentent comme une cavité kystique (correspondant à la lésion cicatricielle après résorption de l hématome) dont les bords ont une couleur jaune-orangé (figure 4). L examen microscopique des contours retrouve des macrophages riches en hémosidérine et des astrocytes activés. Hémorragie intracérébrale Hémorragie méningée Os Hémorragie intraventriculaire Engagement FIGURE 3 : SCHEMA REPRESENTANT LES PRINCIPALES COMPLICATIONS DES HEMORRAGIES INTRACEREBRALES 22

23 La localisation et la caractérisation d anomalies microscopiques spécifiques dépendent de la cause de l hématome. Nous allons aborder les deux principales à savoir l HTA et l AAC. FIGURE 4 : SEQUELLE D HEMATOME SUR UNE COUPE FRONTALE EN MACROSCOPIQUE 23

24 B. Caractérisation neuropathologique de l hypertension artérielle et de l angiopathie amyloïde 1. HYPERTENSION ARTERIELLE a) Mécanismes : Les HIC liées à l HTA sont dues aux modifications vasculaires cérébrales secondaires à l athérosclérose, l artériolosclérose et la lipohyalinose (figure 4a). Les caractéristiques histologiques de l artériolosclérose sont : une hyalinose, une hyperplasie intimale, une réduction de la lumière vasculaire, un amincissement de la média, une prolifération des cellules musculaires lisses et la présence de macrophages dans la paroi artérielle (lipohyalinose). Une nécrose fibrinoïde peut survenir en cas d HTA sévère. Ces lésions microvasculaires peuvent conduire à l occlusion des artérioles ou à la fragilisation des artères qui peuvent alors se rompre ou devenir moins compliantes. Il en résulte des hémorragies, des lacunes, ou encore une leucoencéphalopathie. Les HIC sont secondaires à la rupture des artérioles intracérébrales de 50 à 200 µm de diamètre dont la paroi normale a été remplacée par du tissu collagène fibreux. Des microanévrismes de Charcot-Bouchard (figures 4b et 4c) peuvent parfois être mis en évidence sur les artérioles atteintes. a b c FIGURE 4 : A : HYALINOSCLEROSE D UNE ARTERIOLE CEREBRALE, COLORATION HEMATOXYLINE- EOSINE (HE) B : SCHEMA D UN ANEVRISME DE CHARCOT- BOUCHARD, D APRES CHARCOT C : ANEVRISME DE CHARCOT-BOUCHARD (HE) 24

25 L article princeps de ces anévrismes, paru en 1868, est intitulé «Nouvelles recherches sur la pathogénie de l hémorragie cérébrale» dans les Archives de Physiologie Normale et Pathologiques (24). L extrait suivant est issu de la première section. «[ ] nous avons indiqué une lésion pathogénique nouvelle [ ]. Cette lésion consiste en une altération du système artériel du cerveau, avec production d anévrysmes sur les artérioles intracérébrales. Ces anévrysmes, qui existent le plus souvent en grand nombre dans le cerveau des individus qui succombent à l apoplexie sanguine, qui se développent lentement, successivement, précèdent l attaque d un temps variable, souvent fort long, et enfin, en se rompant sous l influence de quelque cause occasionnelle, ils déterminent l épanchement qui va former le foyer apoplectique. A ces anévrysmes nous avons donné le nom d anévrysmes miliaires [ ]. Ce fut le 15 mars 1866, qu étudiant le foyer d une apoplexie sanguine récente, et l ayant détergé avec soin, nous pûmes constater sur les parois deux petites masses globulaires, sphériques, suspendues chacune à un filament vasculaire. C étaient deux petits anévrysmes, dont l un s était rompu, et l on voyait à travers la fissure, le contenu cruorique qui, avant l isolement artificiel que nous avions produit, devait être en continuité avec la masse du caillot apoplectique». Notons cependant que la description de ces anévrismes a fait l objet de nombreuses controverses. b) Topographie : Les localisations les plus fréquentes des hématomes consécutifs à l hypertension sont le putamen, le thalamus, le cervelet et le tronc cérébral. FIGURE 5 : HEMATOME CASPSULO-LENTICULAIRE LIE A L HTA, COUPE FRONTALE 25

26 Elles correspondent aux territoires des artères perforantes de petit calibre. Ces hématomes dits «profonds» sont distingués des hématomes lobaires. Environ 80% des hématomes liés à l hypertension sont localisés dans les hémisphères cérébraux, notamment dans les noyaux gris centraux (NGC) (figure 5). Les hématomes de la partie latérale des NGC sont les plus fréquents et concernent le putamen et la capsule externe. Ils peuvent s étendre : 1) en haut et en dedans, dans la capsule interne et le ventricule latéral ; 2) en bas, dans la substance blanche et le gyrus temporal supérieur ; 3) en arrière, en bas et en dedans, dans le thalamus, le 3 ème ventricule et le mésencéphale. La région médiale des NGC, correspondant au thalamus, est moins fréquemment atteinte (10 à 20% des hématomes de l hypertendu). La substance blanche sous-corticale profonde est parfois touchée. Les hémorragies intra-cérébelleuses et du tronc cérébral (protubérance) représentent chacune 10% de l ensemble des hématomes liés à l HTA (figure 6). FIGURE 6 : EXAMEN MACROSCOPIQUE D UN HEMATOME DU TRONC CEREBRAL 26

27 2. ANGIOPATHIE AMYLOÏDE a) Mécanisme L AAC est plus fréquemment associée à des HIC qu à des accidents vasculaires ischémiques. Elle se caractérise par un dépôt amyloïde dans la média et/ou l adventice des petits vaisseaux (artères ou veines) leptoméningés et parenchymateux, responsable d hématomes lobaires. Les substances amyloïdes ont en commun une structure en feuillets béta-plissés qui les rend insolubles. Elles sont identifiables par la coloration rouge Congo et induisent une biréfringence verte en lumière polarisée (figure 7). 100 mm FIGURE 7 : EN HAUT, ANGIOPATHIE AMYLOÏDE IDENTIFIEE PAR COLORATION PAR LE ROUGE CONGO DANS UNE ARTERIOLE CEREBRALE ; EN BAS, BIREFRINGENCE EN LUMIERE POLARISEE. 27

28 Elles sont également fluorescentes en lumière ultra-violette après coloration par la thioflavine S ou T. La caractérisation biochimique est la base de leur classification. En effet, la composition biochimique de la substance amyloïde varie et plusieurs formes d AAC ont été identifiées, basées sur la nature biochimique de la protéine. Dans l AAC sporadique, il s agit du dépôt d un peptide de 4,2 kda, le peptide A, qui provient du clivage de l APP (amyloid precursor protein). L APP est codée par un gène situé sur le chromosome 21. b) Pathologie Toutes les régions du néocortex peuvent être atteintes au cours de l AAC mais la distribution dans les lobes cérébraux varie. L AAC est préférentiellement observée dans le lobe occipital et également dans le cervelet (104). Les anomalies vasculaires sont rarement retrouvées dans les noyaux gris centraux, la substance blanche, le tronc cérébral et la moelle épinière. L AAC correspond au dépôt amyloïde dans la paroi des artères de petit et moyen calibre et des artérioles ainsi que dans les capillaires. On distingue l angiopathie congophile et l angiopathie dyshorique, qui peuvent être associées. Les veines sont également le siège de dépôts. Histologiquement, la média et l adventice des vaisseaux sont infiltrées par une substance éosinophile acellulaire, donnant l aspect d une paroi homogène et pâle. L épaisseur des vaisseaux varie en fonction de la sévérité de l AAC avec amincissement de la paroi et élargissement du calibre dans les cas sévères (106). La sévérité histologique a été classée en trois stades (98) : légère (dépôts amyloïdes confinés à la média), modérée (dépôts atteignant la média et l adventice avec un aspect feuilleté ou radiaire), sévère (aspect en double contour avec formation de microanévrismes, dépôts d hémosidérine, et astrogliose périphérique). Les dépôts amyloïdes induisent une atrophie des cellules musculaires lisses de la média qui désorganise l architecture vasculaire. Par ailleurs, d autres anomalies peuvent être retrouvées dans les vaisseaux, notamment : une fibrose, des microanévrismes, des thromboses et plus rarement des calcifications de la paroi. Sur le plan physiopathologique, il y a donc une accumulation de l A insoluble dans la paroi des artères. La topographie intracérébrale des dépôts A dans les membranes des capillaires et des artères semblerait correspondre au territoire de drainage périvasculaire par lequel les métabolites sont éliminés. Les modèles théoriques ont fait l hypothèse que la pulsatilité artérielle représenterait la principale «force» de drainage des métabolites. Comme les artères se rigidifient avec l âge, l amplitude des pulsations est réduite et l élimination de la protéine 28