Directives de Pratiques Cliniques EASL: les pathologies vasculaires du foie

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1 Pratiques Cliniques EASL: les pathologies vasculaires du foie Association européenne pour l étude du foie* Introduction Les affections vasculaires du foie, bien qu affectant moins de 5 patients sur , représentent collectivement un certain nombre de pathologies rares qui représentent un important problème de santé, au monde entier, dans le domaine des maladies du foie. Une caractéristique commune de la plupart de ces troubles est qu ils peuvent provoquer de l hypertension portale non-cirrhotique avec un taux élevé de morbidité et de mortalité en résultant. En outre, un intérêt particulier tient compte du fait que les patients sont généralement jeunes avec une espérance de vie par ailleurs normale qui peut être nettement raccourcie s ils ne sont pas gérés de manière adéquate. Les progrès dans la connaissance des troubles hépatiques vasculaires sont entravés par le petit nombre de cas et un nombre limité d études évaluant l histoire naturelle, la physiopathologie ou la thérapie. Cependant, ces dernières années, l intérêt pour ces troubles a augmenté, comme en témoigne l augmentation du nombre de publications sur ce sujet. De plus, l EASL a encouragé ce regain d intérêt en parrainant une conférence monothématique, en Juin 2012 à Tallinn, sur les troubles vasculaires du foie, et en proposant un guide EASL de pratiques cliniques sur la question. Ces directives ne couvriront pas toutes les affections vasculaires possibles du foie, mais sont principalement basées sur les sujets discutés pendant la conférence monothématique: syndrome de Budd-Chiari, thrombose non-cirrhotique de la veine porte, hypertension portale idiopathique, syndrome d obstruction sinusoïdale, malformations vasculaires hépatiques de télangiectasie, de thrombasthénie héréditaire et de thrombose de la veine porte dans la cirrhose. Des lignes directrices ont été rédigées selon des études publiées extraites de Pubmed. Les éléments de preuve et des recommandations ont été classées selon la Classification des Recommandations de Développement et du Système d Evaluation (GRADE). La force de la preuve a été classée en trois niveaux: élevée (A), modérée (B) ou faible (C), tandis que le grade de recommandation l a été en deux niveaux: fort (1) ou faible (2) (Tableau 1). Plus la qualité de la preuve est élevée, plus une forte recommandation est justifiée. Si aucune preuve claire n existait, des recommandations ont été fondées sur les opinions acceptées des membres du comité de rédaction. Reçu le 20 juillet 2015 ; accepté le 20 juillet 2015 Collaborateurs: Président: Juan Carlos Garcia-Pagán; Membres du comité: Elisabetta Buscarini, Harry L.A. Janssen, Frank W.G. Leebeek, Aurelie Plessier, Laura Rubbia-Brandt; Marco Senzolo, Jeoffrey N.L. Schouten, Armando Tripodi. Membre du Conseil d administration de l EASL: Dominique C. Valla. *Correspondance : EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Genève, Suisse. easloffice@easloffice.eu Les facteurs étiologiques de la thrombose veineuse splanchnique chez les patients sans pathologie hépatique sous-jacente. Au cours des dernières décennies, plusieurs facteurs étiologiques de la thrombose veineuse splanchnique (TVS), y compris le syndrome de Budd-Chiari (SBC) et la thrombose de la veine porte (TVP), ont été identifiés. Ceux-ci peuvent être divisés en facteurs locaux et systémiques. Les facteurs de risque locaux pour le développement du SBC comprennent des tumeurs malignes solides ou des kystes qui compriment le tube veineux [1]. La TVP est le plus souvent considérée comme une complication de la cirrhose du foie ou de tumeurs malignes hépatobiliaires. D autres facteurs de risque locaux sont la chirurgie intra-abdominale et des infections ou inflammations dans l abdomen. Les facteurs de risque systémiques peuvent être identifiés dans la plupart des patients atteints de TVS. Dans une vaste étude multicentrique européenne in vivo sur des patients avec un SBC (n = 163) ou de TVP (n = 105), les facteurs prothrombotiques étaient présents dans, respectivement, 84% et 42% des cas. [2,3] (Tableau 2). Ces données sont compatibles avec des études rétrospectives antérieures, à l aide d outils de diagnostic similaires [4,5]. Dans d autres parties du monde, particulièrement en Asie, d autres facteurs étiologiques sont observés, y compris la maladie de Behçet, les nappes (aussi connues comme obstructions membraneuses) de la veine cave inférieure (VCI) et les kystes hydatiques [6,7]. La plupart des études ont été réalisées chez les adultes avec TVS. Chez les enfants présentant des facteurs prothrombotiques, les TVS semblent jouer un rôle étiologique important, cependant la TVS peut aussi être causée par des facteurs spécifiques à l âge, comme la septicémie néonatale et le cathétérisme ombilical [8]. L étiologie du SBC et de la TVP souvent multifactorielle. Dans l étude in vivo, une combinaison de deux ou plusieurs facteurs prothrombotiques, génétiques ou acquis a eu lieu dans 46% des SBC et 10% des patients atteints de TVP [2,3]. Pour la TVP, un facteur thrombotique a été trouvé chez 36% des patients avec un facteur de risque local [3]. Chez les patients atteints de SBC, 18% avaient même trois facteurs de risque. Chez plus de 60% des patients diagnostiqués avec une TVS avec thrombophilie héréditaire, aucun facteur de risque supplémentaire n a été trouvé. Thrombophilie héréditaire et acquise Le terme «thrombophilie» définit à la fois les maladies, tant héréditaires qu acquises, qui sont associées à un risque accru de thrombose veineuse, et se caractérisent par un état d hypercoagulabilité [9]. Les deux déficiences, héréditaire ou naturelle, des inhibiteurs du système de coagulation, une augmentation des taux de facteurs de coagulation et des mutations génétiques des facteurs coagulants sont associés à un risque accru de TVS. La prévalence des déficiences héréditaires de l antithrombine, la protéine C et la protéine S, est difficile à évaluer chez les patients atteints de TVS, à la suite d une diminution de la synthèse hépatique qui est souvent rencontrée chez ces patients. Le traitement avec des antagonistes de la vitamine K (AVK) entrave aussi le diagnostic de la protéine C et le déficit en protéine S. Journal of Hepatology 2016 vol

2 Tableau 1. La preuve et la classification de recommandation (adapté du système GRADE). Le classement des preuves Notes Symbole Haute qualité D autres recherches sont très peu susceptibles de changer notre confiance dans l estimation de l effet. A Qualité moyenne Faible ou très faible D autres recherches sont susceptibles d avoir un impact important sur notre confiance en l évaluation de l effet et peut changer l évaluation. D autres recherches sont très susceptibles d avoir un impact important sur notre confiance dans l estimation de l effet et sont susceptible de changer l estimation. Toute estimation de l effet est incertaine. Le classement des preuves Notes Symbole Forte recommandation justifiée Recommandation plus faible Les facteurs influençant la force de la recommandation comprenaient la qualité des données, les résultats présumés pour patient et le coût Variabilité dans les préférences et les valeurs ou plus d incertitude probable: une recommandation faible est justifiée. La recommandation est faite avec moins de certitude: coût plus élevé ou consommation de ressources B C 1 2 Tableau 2. Facteurs étiologiques dans le syndrome Budd-Chiari et la thrombose de la veine porte [48,52,73]. Facteur de risque Fréquence (%) Fréquence (%) Thrombophilie La prévalence de la carence en antithrombine est comprise entre 0-5%, tant dans les SBC que TVP, le déficit en protéine C entre dans la prévalence de la FVL et la variante du gène de la prothrombine G20210A dans les SBC et TVP reste non résolue. La prévalence des anticorps antiphospholipides (AAP) dans les SBC et TVP a été estimée à environ 5-15% [2-4]. Cependant, dans la plupart des études, une seule mesure d AAP a été effectuée alors que, selon les lignes directrices actuelles de cette mesure doit être répétée au bout de 12 semaines afin de confirmer la présence d AAP [16]. En plus des facteurs de risque mentionnés ci-dessus pour la TVS, des études plus récentes ont cherché à savoir si des niveaux accrus de pro-facteurs coagulants ou des troubles de la fibrinolyse sont associés à un risque accru de TVS. Les taux élevés de facteur VIII se retrouvent chez les patients atteints [17,18]. Une augmentation significative de thrombine endogène, quel que soit le trouble thrombotique ou de thrombophilie sous-jacente a également été observé dans les TVP [18]. Une hypofibrinolyse, définie par une augmentation du temps de lyse du caillot, a également été associée à un risque accru de SBC. Cela a été principalement déterminé par l augmentation de niveau de l inhibiteur d activateur tissulaire du plasminogène. Jusqu à présent, l importance de ces résultats pour le pronostic et le traitement des TVS n avait pas été étudié [19]. Néoplasmes myéloprolifératifs Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMPs) sont une cause sous-jacente commune de la thrombose veineuse abdominale. Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMPs) sont une cause initiale commune de la thrombose veineuse abdominale. Les BCS Héréditaire Acquise Néoplasme myéloprolifératif JAK2 positif Facteurs hormonaux Contraceptifs oraux Grossesse 6 0 HPN (Hémoglobinurie paroxystique nocturne) 19 0 TVP Autres facteurs systémiques 23 n.d. Facteurs locaux 0 21 SBC: Syndrome de Budd-Chiari; TVP: thrombose de la veine porte; HPN: Hémoglobinurie paroxystique nocturne; S.D. sans données NMPs sont des troubles chroniques des cellule souche hématopoïétiques cloniques caractérisés par une surproduction de granulocytes mûrs et fonctionnels, de globules rouges et/ou de plaquettes. Une des complications principales de NMPs est le développement de complications thrombotiques artérielles et veineuses causées par l agrégation plaquettaire accrue et la génération de thrombine [19,20]. Il a précédemment été estimé que les NMPs sont observés chez % de patients avec SBC ou TVP, tandis que c est la cause de seulement une minorité d autres types d accident thromboemboliques veineux [2,3,11,21,22]. Les NMPs sont diagnostiqués sur base de plusieurs critères incluant les changements de cellules sanguines périphériques caractéristiques (niveaux d hémoglobine accrus et hyperplaquettose) et des découvertes de moelle osseuse. Chez des patients TVS, cependant, la pertinence entre les critères généralement utilisés pour le diagnostic des NMPs sont débattus. En raison de l hypertension portale menant à hypersplénisme et l hémodilution, l hyperplaquettose caractéristique et l érythrocytose peuvent être masqués [23]. Auparavant, le diagnostic des NMPs chez ces patients était appuyé sur les résultats de biopsie de la moelle osseuse (MO) et la croissance des colonies érythroïdes en l absence d érythropoïétine exogène, appelée colonies érythroïdes endogènes spontanées ou CEE. Ceci pourrait également être utilisé pour identifier les patients à risque d aggravation de NMPs [23]. Aujourd hui, la mutation JAK2V617F, une mutation de gain de fonction commune menant à l élaboration de NMP, est d une importance majeure dans la stratégie diagnostique de NMP. Cette mutation est présente chez presque tous les patients atteints de maladie de Vaquez et dans environ 50% des patients atteints de thrombocytémie essentielle et de myélofibrose primaire. La mutation JAK2V617F a été détectée chez un grand nombre de SBC non sélectionnés et de patients TPV. Dans une méta-analyse récente de la prévalence de NMPs et de leurs sous-types ainsi que JAK2V617F et son rôle de diagnostic dans ces troubles rares a été signalé [24]. Dans le CBS, la prévalence moyenne de NMPs et de JAK2V617F était respectivement, de 40,9% et 41,1%. Dans la TVP, la fréquence moyenne de NMPs et de JAK2V617F était de 31,5% et 27,7%, respectivement. Les NMPs et JAK2V617F étaient plus fréquents chez SBC par rapport à la TVP. Vaquez était plus répandu chez les SBC que les TVP. Le dépistage, chez les patients JAK2V617F TVS sans caractéristiques hématologiques logique typique identifiées, de NMPs et de SBC, dans 17,1% et 15,4% de patients examinés pour SBC et TVP, respectivement [24]. On peut en conclure que, chez tous les patients avec TSV, une histologie MO et un dépistage de JAK2V617F doivent être effectués dans le cadre du diagnostic standard [25]. Dans certains cas, le NPP est difficile à diagnostiquer et des tests supplémentaires, tels que des frottis sanguins périphériques, les taux d érythropoïétine endogène ou la formation de colonies érythroïdes in vitro peuvent être ajoutés à l algorithme de diagnostic, comme 180 Journal of Hepatology 2016 vol

3 JOURNAL OF HEPATOLOGY suggéré par l OMS [26]. Récemment, deux groupes de recherche ont rapporté simultanément la présence de mutations somatiques dans le gène codant calréticuline (CALR), une protéine présente dans le réticulum endoplasmique et impliquée dans la régulation de la voie signalisation STAT [27,28]. Ces mutations ont été détectées en utilisant le séquençage de l exome entier chez la majorité des patients atteints NMP avec JAK2 non muté. Les mutations de CALR étaient absentes chez les patients atteints de polyglobulie essentielle, et se sont produites dans 80% des patients atteints de thrombocytémie essentielle JAK2 négative et de myélofibrose primitive. Dans deux études récentes [29,30], les mutations de CALR ont été évaluées chez les patients atteints de TVS, étant positives chez 0,7 et 1,9% des patients, respectivement. Le taux augmente lorsque, seuls les patients avec NMP étaient considérés (2,3 et 5,4% respectivement). En effet, CALR a été trouvé positive chez, respectivement, 9,1% (de 1 patient sur 11) et 30% (de 4 patients sur 13) de JAK2 NMP négatif. Le mécanisme pathogénique exact de la TVS dans la NMP reste à résoudre mais, en plus de l érythrocytose caractéristique et de la thrombocytose, les anomalies fonctionnelles des plaquettes et leucocytes semblent avoir un rôle pathogénique [31]. Autres facteurs étiologiques L hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est un trouble hématologique rare acquis des cellules-souches hématopoïétiques et est le plus fortement associé au SBC [32]. Une HPN a été rapportée chez 9-19% des patients testés pour SBC [11,33], alors qu une prévalence de 0-2% a été rapportée dans la TVP [3]. Le mécanisme exact pour le développement de TVS est encore inconnu [33]. Les patients avec une population de cellules HPN supérieure à 60% des granulocytes semblent être à un risque accru de thrombose [34]. Un test de HPN doit systématiquement être effectué dans tous les SBC et envisagé chez les patients souffrant de TVP [35]. Les maladies auto-immunes médiées, les maladies inflammatoires de l intestin, la vasculite, la sarcoïdose et la maladie du tissu conjonctif peuvent également être associées à des TVS, bien que ces troubles ne soient guère observés dans l étude in vivo, la maladie de Behçet est particulièrement observée dans la région méditerranéenne [36]. D autres causes rares de vasculite comprennent les infections à cytomégalovirus et la maladie cœliaque [37,38]. Les facteurs hormonaux, y compris l utilisation de contraceptifs oraux et la grossesse sont considérés comme des facteurs de risque de TVS. Les contraceptifs oraux ont été révélés être associés, à un risque deux fois moindre pour le SBC [10,39]. Pour la TVP, le risque peut être augmenté légèrement, mais cela n a pas encore été bien établi [10]. Il convient de noter que, chez de nombreux patients atteints, d autres facteurs étiologiques concomitants ont été identifiés. Les facteurs étiologiques et leur importance dans le traitement Le diagnostic du facteur étiologique sous-jacent pour le développement de la TVS est important, car il peut y avoir des implications thérapeutiques ou pronostiques. Par exemple, la présence d un trouble thrombotique peut influencer la durée du traitement anticoagulant chez les patients atteints de TVP. Pour les patients atteints de SBC, le traitement anticoagulant à vie est justifié, compte tenu de la gravité de la maladie. Chez les personnes atteintes de TVP aiguë, un traitement anticoagulant est donné pendant 6 mois. Cependant, un traitement à long terme est parfois donné, en fonction du trouble sous-jacent. D une manière générale, la durée du traitement anticoagulant est fortement dépendant du risque de thrombose récurrente. Bien que seulement quelques études rétrospectives aient mis l accent sur le risque de récidive chez les TVP, ces études ont révélé que l état prothrombotique sous-jacent était un prédicteur indépendant de la thrombose récurrente [40-42]. D autre part, le risque de saignement chez ces patients, qui présentent souvent de l hémorragie variqueuse, doit être pris en compte. Par conséquent, les lignes directrices récentes ont suggéré une thérapie anticoagulante à long terme, uniquement aux personnes présentant des facteurs de risque sous-jacents thrombophiliques, comme mutation homozygote de la FVL et variante du gène de la prothrombine [43]. Cependant, d autres lignes directrices indiquent que les défauts thrombophiliques ont une valeur prédictive incertaine pour la récidive et les décisions relatives à la durée du traitement anticoagulant, si fondée sur des preuves, les résultats des tests ne le sont pas [44]. Des études de suivi sont nécessaires pour établir la durée du traitement anticoagulant en particulier ceux sans ou avec de légers troubles thromboemboliques. Les lignes directrices actuelles ne prennent pas en charge les tests des autres membres de la famille en cas d un défaut de thrombophilie est identifié [45]. Dans le cas d un néoplasme myéloprolifératif sous-jacent (NMP), le traitement anticoagulant avec AVK doit être prescrit indéfiniment pour la TSV. Presque tous les patients NPP, de nos jours, sont traités avec de l aspirine. Cependant, il est encore impossible de savoir si l aspirine doit être ajoutée au traitement des patients avec TVS NPP traité avec AVK. Bien qu un avantage potentiel de l aspirine chez les patients avec TVP et MPN ait été observé dans une étude rétrospective, cela devrait être confirmé dans des études prospectives [44,46]. Les patients NPP doivent être traités avec une thérapie antiproliférative, tel que l interféron alpha ou l hydroxyurée, afin de normaliser le nombre de cellules du sang périphérique. Chez les patients atteints de Vaquez, un hématocrite <45% devrait être recherché [47]. Le diagnostic de l HPN sous-jacente chez les patients atteints de TVS peut avoir des implications importantes sur le traitement. Le traitement à long terme avec de l éculizumab peut être indiqué chez ces patients [35]. Recommandations: 1. Examiner les patients avec SBC et TVP pour les facteurs prothrombotiques locaux et systémiques sous-jacents. L identification d un facteur de risque ne devrait pas empêcher de chercher des facteurs de risque supplémentaires (A1). 2. Le bilan consiste en un diagnostic des facteurs de thrombophilie, héréditaires et acquis, des néoplasmes myéloprolifératifs, l hémoglobinurie nocturne paroxystique et les troubles auto-immunes (A1). 3. Examiner des patients, tant avec un SBC qu avec une TVP pour des facteurs de risque locaux, y compris les maladies inflammatoires intra-abdominales et des tumeurs malignes abdominales (A1). 4. Le dépistage de la thrombophilie devrait inclure la protéine S, la protéine C et les niveaux d antithrombine, la mutation de FVL, la variante prothrombine du gène G20210A, les anticorps antiphospholipides (APA). En cas de la positivité APA, ceci devrait être répété après 12 semaines (A1). 5. Test de néoplasmes myéloprolifératifs en testant la mutation de JAK2V617F chez les patients à TVS, et les individus avec un nombre de cellules sanguines périphériques normales (A1). Chez les patients à mutation JAK2V617F négative, le dépistage de la mutation calréticuline doit être effectuée et, si les deux sont négatifs, l histologie de la moelle osseuse doit être envisagée. Les patients doivent être référés à un hématologue (B2). 6. Traiter la maladie sous-jacente adéquatement (B1). En cas de MPN sous-jacent, on devrait administrer un traitement anticoagulant à vie pour ces patients SVT (B1). Journal of Hepatology 2016 vol

4 Le syndrome de Budd-Chiari Le SBC est défini comme l obstruction de l écoulement veineux hépatique qui peut être situé dans les petites veinules hépatiques jusqu à l entrée de la VCI dans l oreillette droite [1]. L obstruction d écoulement hépatique liée à la maladie cardiaque, la maladie péricardique ou le syndrome d obstruction sinusoïdal (SOS) est exclue de cette définition. Le SBC peut être classifié en: i) primaire, provoqué par une thrombose en l absence de compression de l espace occupé par des lésions, invasion par néoplasie ou parasites ii) secondaire, autrement. Étant donné les implications thérapeutiques et pronostiques différentes, nous discuterons seulement du SBC primaire. Dans des pays Occidentaux, la thrombose de veine hépatique pure est la plus commune [48] alors qu en Asie, l IVC pure ou combinée, le bloc veineux IVC/HEPATIQUE prédomine. Les conséquences physiopathologiques incluent l obstruction, qui mène à la congestion sinusoïdale, l ischémie et, finalement, la nécrose hépatocellulaire. Ils peuvent aboutir à la fibrose centrolobulaire, l hyperplasie régénératrice nodulaire et/ou la cirrhose. Manifestations cliniques Le tableau clinique est hétérogène et s étend de l absence de symptômes à l insuffisance hépatique foudroyante [1,49]. Une présentation asymptomatique est souvent associée à la présence de grands réseaux veineux hépatiques. Dans une étude de prospective multicentrique sur un grand nombre de patients avec un SBC au diagnostic, l ascite était présente chez 83 % de patients, l hépatomégalie chez 67 %, la douleur abdominale chez 61 %, des varices œsophagiennes chez 58 % et une hémorragie gastro-intestinale chez 5 % [2]. Dans, approximativement, 15 % des cas, le SBC et la TVP arrivent simultanément [2,50]. Les options thérapeutiques et le pronostic ont tendance à être plus mauvais chez les patients SBC-TVP [50]. Les études d imagerie présentent des nodules hépatiques chez 60-80% des patients atteints de SBC. Ils sont généralement bénins et sont le résultat des troubles de la perfusion. Bien que, ces nodules soient généralement petits, dans la plupart des cas de moins de 4 cm de diamètre, multiples (souvent plus de 10 lésions), hypervascularisés et diffusés dans le foie. Un motif pathognomonique n est pas détecté par la tomodensitométrie (TDM) ou par résonance magnétique (IRM). L incidence cumulative du carcinome hépatocellulaire (CHC) en SBC a été démontrée de 4% (après un suivi moyen de 5 ans) [51]; donc, le diagnostic différentiel est essentiel. La biopsie a été suggérée chez les patients atteints d un nombre inférieur ou égal à trois nodules, des nodules d un diamètre supérieur ou égal à 3 cm, l hétérogénéité ou le rinçage à la phase veineuse, des changements dans deux techniques d imagerie consécutives, ou une augmentation des niveaux d alpha-foetoprotéine [51]. Cependant, la caractérisation radiologique et histologique des nodules hépatiques chez les SBC ne peut pas compter sur les critères bien établis de HCC dans la cirrhose et la seule recommandation formelle est la surveillance multidisciplinaire étroite et minutieuse. échographiste expérimenté n est pas disponible, l imagerie par résonance magnétique et de l évaluation CT sont utilisées pour la confirmation du diagnostic [1,48]. Une phlébographie est recommandée si le diagnostic reste incertain ou pour la caractérisation de l anatomie avant le traitement. Si l imagerie n a pas démontré l obstruction des grosses veines, une biopsie du foie peut être réalisée afin d évaluer une petite thrombose de la veine hépatique. Traitement L algorithme thérapeutique par étapes recommandée pour le SBC, basé sur un grand nombre rétrospectif et une série prospective de [2,52,53] patients est résumée à la figure 1. Les patients atteints de SBC ont souvent besoin d un traitement pour les ascites et les varices. Ces traitements doivent être administrés suivant les mêmes recommandations de traitement que pour l ascite et l hypertension portale dans la cirrhose. Les patients atteints du SBC devraient recevoir un traitement anticoagulant dès que possible pour une durée indéterminée, dans le but de réduire le risque d extension de caillot et de nouveaux épisodes thrombotiques [1,2,52,54]. Selon la recommandation pour la thrombose veineuse profonde, le patient doit être traité avec l héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant au moins 5 à 7 jours, et également avec un traitement anticoagulant par voie orale, avec des AVK, visant à un rapport normalisé international (RNI) entre 2 et 3. L HBPM peut être arrêtée lorsque le RNI se situe dans la norme cible pour deux mesures consécutives. Un taux élevé de complications hémorragiques lors de l anticoagulation (jusqu à 50% des patients) a été rapporté chez nombre patients SBC, diagnostiqués entre 1995 et 2005 [55]. Dans une cohorte prospective plus récente de patients diagnostiqués entre 2005 et 2007, des complications hémorragiques étaient moins fréquemment observées (17% des patients), probablement due à une meilleure gestion de l anticoagulation lors de procédures invasives ou la prophylaxie adéquate pour l hypertension portale [53]. Le traitement de la cause prothrombique sous-jacente (par exemple MPNs) devrait être logiquement entamé simultanément. En effet, les avantages du traitement précoce pour un syndrome myéloprolifératif sous-jacent ont été suggérés dans une analyse de cohorte rétrospective [56]. L expérience de corriger l obstruction de l écoulement veineux hépatique avec la thrombolyse est limitée. De bons résultats ont été rapportés chez des patients souffrant d une thrombose récente et incomplète, traités par perfusion locale et précoce Traitement médical Angioplastie / endoprothèse (stents) / thrombolyse Shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (SPIT) Diagnostic Le diagnostic est établi avec la confirmation radiologique sans équivoque de l obstruction de l écoulement veineux hépatique. L échographie Doppler a une sensibilité diagnostique de plus de 75% et est l investigation de première intention [1]. Si un Greffe du foie Fig. 1 Algorithme thérapeutique point par point recommandé pour le syndrome de Budd-Chiari. 182 Journal of Hepatology 2016 vol

5 JOURNAL OF HEPATOLOGY d un agent thrombolytique associé à une angioplastie ou un stenting [57]. Les complications, cependant, peuvent être fatales [58]. Des sténoses partielles ou segmentaires sont présentes chez 60 % des patients avec l obstruction IVC et % d entre eux avec l obstruction de la veine hépatique [59]. L angioplastie ou stenting de cette sténose pourrait rétablir le drainage physiologique du sang portal et sinusoïdal. La resténose postangioplastique est fréquente, mais peut être réduite quand faite en association avec une endoprothèse. Le placement erroné d une endoprothèse peut mettre en péril la performance ultérieure d un SPIT ou la transplantation orthotopique du foie (TOF). En général, l angioplastie/stenting est le traitement définitif pour moins de 10 % des patients SBC occidentaux [53]. L efficacité peut être plus grande dans d autres régions du monde où il y a une prévalence plus haute de cette forme spécifique de SBC [60]. Les patients atteints de SBC non sensibles au traitement médical ou qui ne sont pas aptes à une angioplastie / stenting doivent être traités avec des techniques dérivées. Il n y a aucune explication claire pour expliquer pourquoi certains patients ne répondent pas au traitement médical, donc les caractéristiques de réception des SPIT des patients SBC diffèrent d un centre à un autre. Certains critères ont été proposés: l échec clinique au traitement a été considéré quand les critères de réponse complets ou en cours faisaient défaut [52]. Une réponse complète a été envisagée lorsque l ensemble des six critères suivants ont été atteints et stables: (1) l absence d ascite cliniquement détectable, avec des taux de sodium sérique et une créatinine normale, en l absence d un traitement diurétique, ou de diurétiques à faible dose (Spironolactone 75 mg / j. ou Furosémide 40 mg / j.) et une consommation modérée de sel; (2) l augmentation du facteur de coagulation V à un niveau supérieur à 40% de la valeur normale; (3) une diminution de la bilirubine sérique conjuguée à un niveau inférieur à 15 mg / L; (4) l absence de la première ou récurrente hypertension portale liée à des saignements pendant la prophylaxie primaire ou secondaire avec des bêtabloquants non sélectifs ou avec un traitement endoscopique; (5) aucune apparition d infection bactérienne spontanée; et (6) la réponse IMC a été considérée comme lorsque les trois critères suivants ont été atteints sur une base d évaluation de 2 semaines: (1) en présence d ascite, un équilibre de sodium et d eau négatif a été obtenu en utilisant des diurétiques à faible dose et une consommation de sel modérée, ainsi que les niveaux de sodium sérique et de créatinine normaux, ou avec l augmentation de sodium sérique, si initialement faible et la baisse des niveaux de créatinine sérique si initialement élevée; (2) le niveau du facteur V augmenté, si initialement faible; et (3) taux de bilirubine sérique conjugué diminué si initialement élevé. Ces critères de réponse doivent être validés dans des études futures. Les techniques dérivées, soit les shunts ou SPITS chirurgicaux, ont pour but de transformer le système porte en voie d écoulement [61]. Le shunt chirurgical le plus fréquemment effectué est le shunt mésentérique avec un stent polytétrafluoroéthylène (PTFE) ou autologue en interposition de la veine jugulaire. Il est plus facile à faire que le shunt portocaval côte à côte lorsque l hypertrophie du lobe caudal est présente. Les shunts chirurgicaux sont inefficaces si on associe la thrombose IVC ou une compression sévère de la VCI à une hypertrophie du foie. Dans cette situation, certains groupes ont effectué un shunt méso-auriculaire ou un shunt cavo-auriculaire plus un shunt porto-cave. Les shunts chirurgicaux n ont pas montré d être un avantage de survie indépendant dans les cohortes de patients avec le SBC [62,63]. Ceci est probablement relié au haut taux de mortalité inhérent de la population de malades avec un SBC sévère, aussi bien qu au taux élevé de dysfonctionnement/thrombose des shunts [64-66]. D autre part, les SPITS ont une morbidité inférieure et un taux de mortalité plus faible que la chirurgie et sont réalisables chez la plupart des patients avec une obstruction IVC et dans ceux avec une sténose IVC sévère. Une récente étude européenne rétrospective multicentrique portant sur 124 patients atteints de SBC, traités avec des SPITS, sans transplantation orthotopique du foie (TOF) a montré une excellente survie de 1 à 5 ans (88 % et 78 %, respectivement) [67]. Ces résultats ont été confirmés par une étude prospective récente [53]. Des stents PTFE réduisent la récidive postopératoire d obstruction ou de dysfonctionnement [53,67]. Le placement de SPITS chez les patients avec SBC exige une formation spéciale. En effet, dans plus de 45 % des cas, une approche transcavale (injection directe d IVC intrahépatique) peut être exigée pour compléter la thrombose des veines hépatiques [67]. La TOF (transplantation orthotopique du foie), chez les patients atteints de SBC, est associée à une survie similaire [68] à celle obtenue chez les patients initialement traités par SPITS [67]. Il a été suggéré que le placement antérieur de SPITS peut rendre une TOF postérieure plus difficile si elle est nécessaire. Cependant, cela n a pas été confirmé dans des études plus récentes [67,69]. La récidive du SBC peut se produire après la TOF. L incidence de cette complication a nettement diminué depuis le début du traitement anticoagulant précoce après évaluation du terrain biologique et de sa poursuite à vie. Une exception pour la nécessité d anticoagulation pourrait être chez les patients qui ont le trouble thrombotique corrigé par TOF (par exemple, la thrombophilie héréditaire. L histoire naturelle de NMP doit également être considérée dans le cadre post-transplantation. Il y a des patients avec des SBC graves qui peuvent être traités directement avec une TOF, sans utilisation antérieure de SPITS. Cependant, jusqu à présent il n y a pas de méthode fiable pour identifier ces patients [53,67]. Budd-Chiari et la grossesse La grossesse chez les patientes atteintes du SBC a un excellent résultat, dû à des patientes qui ont une maladie bien contrôlée. Le résultat fœtal est moins favorable, mais il a été rapporté que les grossesses atteignant la 20ème semaine de la gestation sont associées à un pronostic fœtal acceptable, même si 76% connaissaient un accouchement prématuré [70]. Les AVK sont associés à un risque élevé de malformations congénitales et de fausses couches [71]. Par conséquent, un test de grossesse doit être fait le plus tôt possible, et les mères séropositives devraient passer à l HBPM avec surveillance périodique de l activité anti-xa. Pronostic Il y a eu diverses tentatives pour déterminer les paramètres ou les combinaisons de paramètres qui peuvent prédire le pronostic chez les patients atteints par le SBC [53,62,67,73]. Bien que tous ces indices pronostiques soient valables pour l évaluation de la survie sans transplantation et la survie sans thérapie invasive, leur exactitude prédictive est suboptimale pour une utilisation chez les patients dans la quotidienne [74]. Développement du HCC ou de la progression de la maladie hématologique peut modifier le pronostic du SBC. Journal of Hepatology 2016 vol

6 Recommandations: 1. Envisager le diagnostic du SBC chez tout patient symptomatique ou asymptomatique d une maladie hépatique aiguë ou chronique (A1) 2. L échographie Doppler est la première intention d investigation pour le SBC. L IRM et la TDM doivent être utilisées pour la confirmation du diagnostic (A1) 3. Réévaluer le patient avec un radiologue expert chez les patients présentant des études d imagerie négative, mais une forte suspicion de SBC (A1) 4. Orienter les patients avec SBC vers les centres d experts (A1) 5. Initier le traitement des complications de l hypertension portale comme recommandé chez les patients atteints de cirrhose (C2) 6. Traiter tous les patients avec SBC par anticoagulants, en l absence de contre-indications majeures (A1). Des complications de l hypertension portale, lorsqu elles sont traitées de manière adéquate, ne sont pas une contre-indication pour l anticoagulation (B1) 7. Envisager une brève interruption du traitement anticoagulant à chaque fois qu une procédure invasive est effectuée, y compris la paracentèse (B1) 8. Envisager une angioplastie / stenting comme la première intention de procédure de décompression chez les patients présentant une sténose courte de la veine hépatique ou une sténose IVC (A1) 9. Surveiller de près ces patients pour la détection précoce de détérioration du foie. Traiter les patients qui ne répondent pas à la thérapie initiale, ou ne répondent pas à une angioplastie / stenting avec des techniques dérivées portales (A1). STIPS, en utilisant des stents recouverts de PTFE, est le traitement de choix dérivé (A1). Discutez de shunt chirurgical lorsque les STI- PS sont impossibles ou échouent (B1). 10. Proposer une transplantation du foie en tant que traitement de récupération pour les patients chez lesquels les techniques dérivées ont échoué (A1). L anticoagulation doit être poursuivie dans la plupart des patients SBC après transplantation hépatique (B1) 11. Examiner des patients avec SBC pour le HCC. La distinction entre les nodules hépatiques bénins et malins est très difficile et a peut-être besoin d une référence à des centres spécialisés (A1). La thrombose aiguë de la veine porte (non cirrhotique, non maligne) Définition et champ d application La TVP aiguë est définie comme une formation récente d un thrombus dans la veine porte et / ou branches droites ou gauches. Le thrombus peut se prolonger dans les veines mésentériques ou spléniques; l occlusion peut être totale ou partielle. Nous limiterons la discussion TVP aiguë survenant en l absence de malignité et de cirrhose [23]. La TVP aiguë peut également survenir chez les patients avec une obstruction de longue date des parties du système veineux portal. Manifestations Selon des études prospectives [3] et rétrospectives [40,77,78], une douleur abdominale aiguë est présente chez 90% des patients atteints de TVP aiguës. Un syndrome de réponse inflammatoire systémique est présent chez 85% des patients diagnostiqués avec une TVP aiguë qui contraste avec une infection locale ou systémique, étant présente chez seulement 20% de ces patients. Un nombre important de patients présentent seulement des symptômes légers non spécifiques de sorte que le diagnostic est négligé et la TVP est reconnue seulement au stade de la transformation cavernomateuse. Les tests hépatiques montrent généralement pas ou peu d anomalies légères et transitoires. L ascite est présente chez 50% des patients; chez la plupart des patients, elle n est visible que par l imagerie [3]. En raison de l amélioration de la sensibilisation et de la disponibilité de l imagerie sensible non-invasive, le diagnostic de l obstruction veineuse portale est maintenant réalisé dans 50 à 70% des cas au stade de TVP aiguë [76,78]. Évolution et résultat L infarctus mésentérique est la complication immédiate plus concernant la thrombose veineuse porto-mésentérique aiguë, avec une mortalité liée en hausse de 60 %. La résection vaste d intestin peut être nécessaire avec un risque du syndrome d intestin court [79-82]. L incidence d infarctus mésentérique a actuellement baissé à 2-20 % chez les patients traités par des anticoagulants [3]. Chez les patients à non réception de la thérapie par anticoagulants, la recanalisation spontanée de la TVP symptomatique semble être exceptionnelle [83]. La reconnaissance de l infarctus mésentérique veineux est difficile parce que les manifestations cliniques, biologiques et radiologiques ne sont pas spécifiques. Une douleur abdominale sévère, persistante malgré une anticoagulation adéquate, la défaillance d un organe (choc, insuffisance rénale, acidose métabolique, lactates artériels élevés), ascite massive et saignements rectaux, tout semble être suggestif de l infarctus. Dans une étude récente, le diabète était le seul facteur indépendamment associé à une résection intestinale [84]. Diagnostic L échographie Doppler est habituellement la première procédure d imagerie réalisée dans le contexte de douleurs abdominales. Il peut détecter une absence d écoulement dans la veine porte. La présence d un thrombus hyperéchogène dans la lumière de la veine porte peut faire défaut [43,85]. L échographie Doppler, et l IRM ont une sensibilité plus faible que l imagerie TD. L échographie Doppler dépend de l expertise et de la conscience de l opérateur [43,85]. Le diagnostic et extension d obstruction veineuse portale aiguë doivent être confirmés par contraste amélioré et / ou imagerie par résonance magnétique ou TD. L acquisition d images au bon moment (phase portale), les images acquises lors de la phase artérielle tardive ne sont pas optimales pour le diagnostic de TVP. En outre, dans les cas d écoulement de la veine porte basse, une arrivée retardée de contraste avec la veine porte pourrait être vu sur TD, donnant l apparence d un défaut de remplissage résultant en un faux diagnostic positif de thrombose [86]. Le scan TDM de la phase portale montre l absence de lumière visible correspondant au caillot de la veine; Le scan TDM fournit des informations supplémentaires concernant l étendue du thrombus dans les veines et les arcs mésentériques, la présence d un facteur local ou de la congestion et de l ischémie de l intestin. La thrombose distale (occlusion des radicaux de second ordre de la veine mésentérique supérieure), des anomalies de l intestin (hypoatténuant ou hyperatténuant l épaississement de la paroi, homogène ou hétérogène, la dilatation, l amélioration murale (anormale ou absente) du mésentère, l échouement mésentérique, la 184 Journal of Hepatology 2016 vol

7 JOURNAL OF HEPATOLOGY grande ascite, la pneumatose, et le gaz de la veine porte sont plus fréquemment observée chez les patients qui auront besoin d une résection intestinale [84]. Les études portant sur la durée de la TVP sont rares. Un thrombus récent peut être défini comme un thrombus se produisant dans le cadre de la douleur abdominale et/ou le syndrome de réponse inflammatoire systémique. Un caillot spontané hyperdense dans la lumière de la veine porte sur un scan TDM non amélioré peut suggérer que le thrombus remonte à moins de 30 jours après l apparition des symptômes. L absence de cavernome portal est aussi utile, bien que le cavernome ne puisse pas se développer dans une obstruction unilatérale de la branche portale. Un cavernome peut être identifié dès 15 à 30 jours après le début apparent de douleurs abdominales [43]. En outre, la thrombose aiguë peut se superposer sur un cavernome de longue date. Les troubles thrombotiques sous-jacents et les facteurs locaux sont communs chez les adultes. Ces troubles constituent des déterminants majeurs de résultats, et peuvent nécessiter un traitement spécifique (voir la section 1). Chez les enfants, les enquêtes étiologiques ont été négatives ou ont seulement montré des pathologies prothrombotiques faibles communes [87]. Thérapie Le but de la thérapie pour la TVP aiguë est: i) de prévenir l extension de la thrombose mésentérique aux veines et ainsi, l infarctus veineux mésentérique et ii) obtenir une recanalisation de la veine (Fig. 2). [43,85] Anticoagulation Dans une étude prospective récente, l extension du thrombus a été empêchée chez tous les patients qui ont eu un début précoce de la thérapie d anticoagulation [3]. Seuls 2 cas sur 95 d infarctus intestinal limité ont été observées, bien que 60% des patients avaient une atteinte initiale de la veine mésentérique supérieure. En outre, la recanalisation portale, les veines spléniques et mésentériques supérieures a été obtenue dans 39%, 80% et 73% des patients anticoagulés. La recanalisation de la veine porte n a pas eu lieu chez l un des patients au-delà du sixième mois de traitement anticoagulant. Ces résultats ont été validés indépendamment études rétrospectives de mono centriques [3,40,77,78]. Un saignement sur anticoagulation est survenu chez 9% des patients. Le taux de mortalité était de 2% et n a pas été lié à des saignements ou à la TVP [3]. Parmi les facteurs de base, l obstruction de la veine splénique, l ascite [3] et un retard dans le début de l anticoagulation [77] ont été associés à l absence de recanalisation de la veine porte. Ces résultats doivent encore être confirmés dans d autres études de cohortes. Dans la plupart des études antérieures, la thérapie d anticoagulation était principalement basée sur l héparine non fractionnée ou l HBPM (Héparine de bas poids moléculaire) ou des dérivés à des doses élevées, soi-disant thérapeutiques. Dans la plus récente étude prospective européenne, l héparine non fractionnée et les HBPM ont été utilisés chez 25% et 65% des patients, respectivement [3]. Dans la plupart des études l HBPM a été remplacée par un AVK ciblant un RNI entre 2 et 3. La thrombocytopénie induite par l héparine de (TIH) a été trouvée se produisant chez, jusqu à 20% des patients atteints de TVP, traités avec de l héparine non fractionnée, un taux Envisagez une laparotomie d urgence avec le chirurgien expert Douleur abdominale et inflammation systémique et / ou facteur de thrombophilie Confirmez la TVP aiguë par un scan TDM non amélioré et contrasté après avoir informé le radiologue de soupçon de TVP Tableau des causes générales et locales Commencez l HBPM Ajouter des antibiotiques s il y a une thrombophlébite septique Traiter lorsque la cause se précise Si: Persistance des douleurs abdominales sévères, malgré une anticoagulation adéquate insuffisance d organes saignement rectal OUI NON 1. Surveillance étroite 2. 6 mois d anticoagulation avec coumarine Fig. 2. Algorithme proposé pour la gestion de la thrombose aiguë de la veine porte. beaucoup plus élevé par rapport à la TIH chez les patients sans TVP [23]. L incidence est probablement plus faible chez les patients traités par HBPM. Thrombolyse L expérience de la thrombolyse locale, veineuse ou artérielle, a été rapportée chez pas plus de 100 patients, principalement des cas d étude. Les itinéraires transhépatique ou des routes transjugulaires ont été utilisés. Les taux de recanalisation rapportés ont été similaires à ceux obtenus avec l anticoagulation seule. Cependant, 50% des patients traités ont développé des saignements majeurs liés au traitement, avec une issue fatale pour certains [58,89,90]. L approche transjugulaire pour la thrombolyse semble être associée à des complications réduites mais les données restent limitées à moins de 30 patients traités. Avec la thrombectomie chirurgicale, on obtient une recanalisation chez seulement 30% des patients [91,92]. Elle est associée à un taux de récidive élevé, lorsqu elle est effectuée à plus de 30 jours à partir du début apparent [93]. Récemment, il a été démontré que l angioplastie par ballonnet et / ou le placement de stent sans thrombolyse ou thrombectomie peut être une modalité de traitement sûre et efficace pour la thrombose post-opératoire principale de la veine porte et la veine mésentérique supérieure. Comme les résultats à long terme des patients atteints de TVP chronique sont généralement bons (taux de survie à cinq ans Journal of Hepatology 2016 vol

8 supérieur à 70%) et surtout en rapport avec les maladies associées, l équilibre des avantages/inconvénients de ces procédures invasives doit être considéré [95]. Antibiotiques Quand une pyléphlébite septique est diagnostiquée, le traitement prolongé avec des antibiotiques adaptés aux bactéries isolées ou à la flore digestive anaérobie est nécessaire [96]. Pronostic La recanalisation de la veine porte est sensée se produire dans les 6 mois tandis que la recanalisation des veines mésentériques et spléniques augmentent régulièrement jusqu à 12 mois de suivi [3]. Plus de la moitié des patients (55%) ne réalisant pas de recanalisation développeront des varices gastro-œsophagiennes au cours de leur suivi, avec une probabilité réelle de deux années d hémorragie variqueuse, de 12% et de 16% pour l ascite [77]. Une biliopathie portale sévère, détectée au cours des études d imagerie, développée chez 30% des patients atteints de TVP aiguë dans l année [97]. OUI Envisagez une anticoagulation à long terme obstruction chronique extrahépatique de la veine porte Mettre en œuvre la prophylaxie pour l hypertension portale avec saignements Maladie prothrombotique forte, permanente OUI Envisagez une anticoagulation a long terme NON Antécédents d ischémie intestinale NON Proposez un essai randomisé Fig. 3. Algorithme proposé pour prendre une décision d anticoagulation permanente chez les patients présentant une obstruction chronique de la veine porte extrahépatique. *Évaluation basée sur les antécédents personnels et familiaux de thrombose veineuse profonde sans provocation, et sur les résultats des conditions prothrombotiques isolées et combinées. Recommandations: 1. Envisager le diagnostic de thrombose aiguë de la veine porte chez tout patient présentant des douleurs abdominales (A1) 2. Utiliser l échographie Doppler comme méthode d exploration de première ligne pour la TVP aiguë. Utiliser la tomodensitométrie pour la confirmation du diagnostic et l évaluation de l étendue de la TVP (A1) 3. Établir ou éliminer le diagnostic d une cirrhose sous-jacente ou d une veinopathie portale oblitérante (C1) 4. Envisager un infarctus intestinal chez les patients présentant des douleurs abdominales sévères et persistantes, des saignements rectaux, une ascite modérée ou massive, ou un dysfonctionnement multi-organique. Suivre ces patients de près pour repérer les signes de détérioration (B1) 5. Débuter immédiatement le traitement anticoagulant par HBPM en l absence de contre-indications majeures à l anticoagulation (A1) 6. Rechercher une TIH chez les patients présentant une chute inexpliquée de plaquettes 50% ou jusqu à une valeur inférieure à 150 x 10 9 /L, en particulier chez ceux pour qui le traitement par héparine non fractionnée a démarré (A1) 7. Selon les recommandations en vigueur concernant le thromboembolisme veineux, les HBPM doivent constituer le traitement initial ; de plus, l activité anti-xa doit être surveillée chez les patient(e)s présentant un surpoids, une grossesse, une déficience rénale, avec pour cible un niveau situé entre 0.5 et 0.8 UI/ml (A1). Les AVK oraux sont utilisés dans le traitement anticoagulant à long terme, dont l objectif est d obtenir un INR situé entre 2 et 3 (B1) 8. Le traitement anticoagulant doit être administré pendant au moins six mois (A1) 9. Réaliser une tomodensitométrie pour évaluer la recanalisation du système veineux portal à 6-12 mois du suivi (B1) 10. Rechercher des varices gastro-œsophagiennes chez les patients non-recanalisés (A1) 11. Réaliser une cholangio-irm chez les patients présentant une cholestase persistante ou des anomalies des voies biliaires suggérant une biliopathie portale (B2) Obstruction extrahépatique de la veine porte (non cirrhotique, non maligne) L obstruction extrahépatique de la veine porte (OEHVP) se produit en raison des trois mécanismes suivants: invasion maligne (souvent, mais à tort, appelée thrombose maligne), le rétrécissement de la veine porte dans une tumeur maligne et la thrombose. L invasion maligne et le rétrécissement de la veine ne seront pas discutés plus loin dans cette section. Après une thrombose aiguë, en l absence de recanalisation, la lumière veineuse portale oblitère et des réseaux sanguins porto-portaux se développent. Ce processus est appelé transformation cavernomateuse de la veine porte, dont le résultat est le cavernome portal, qui se développe entièrement en quelques mois après une thrombose aiguë. La TVP chronique a été utilisée pour désigner cette dernière pathologie, bien que ces termes ne soient pas aussi factuels que cavernome ou la transformation cavernomateuse. Il y a un débat pour savoir si un cavernome portal peut résulter d autres mécanismes que la thrombose. Chez les enfants, l enquête étiologique a été négative ou n a montré que de faibles pathologies prothrombotiques communes [98]. Quand un cavernome se trouve dans l enfance ou l enfance en l absence de facteurs locaux ou généraux pour la thrombose, l hypothèse d une malformation congénitale ne peut être exclue même si les preuves de cette hypothèse sont encore faibles [98]. 186 Journal of Hepatology 2016 vol