Definition de la génétique. Génétique = science de l hérédité, étude de la transmission des caractères

Transcription

1 Génétique

2 Definition de la génétique Génétique = science de l hérédité, étude de la transmission des caractères d une génération à l autre.

3 Caractères héréditaires physiques, physiologiques (sensibilité aux maladies), psychologiques

4 Fondements de la génétique 1. Mendel ( ) 2. Théorie chromosomique de l hérédité : Morgan (1915)

5 Gènes et chromosomes Chaque gène existe en double exemplaire, chacun étant porté par l un des chromosomes d une paire d homologues. Ségrégation au hasard de chaque paire de chromosomes lors de la méiose.

6 Quels gènes pour quels caractères? gène gène caractère caractère caractère caractère gène gène caractère gène

7 Gènes allèles et famille multigénique Deux gènes homologues mais non identiques = allèles Homozygote pour un gène = deux gènes homologues identiques Hétérozygote pour un gène = deux gènes homologues sont des allèles. Allèles codominants Allèles dominants Allèles récessifs

8 Allèles multiples Exemple : groupes sanguins et système ABo.

9 Famille multigénique Groupe de gènes de même type situés dans une région d un même chromosome (clusters). Exemple : globines, actines

10 Gènes pléiotropes Codent pour des protéines qui interviennent dans la réalisation de plusieurs caractères distincts.(ex : phénylcétonurie)

11 Caractères polygéniques La réalisation d un caractère peut dépendre de plusieurs gènes différents. La mutation d un des gènes concernés peut entraîner une modification du caractère polygénique. Les caractères qui fluctuent de manière continue sont polygéniques (taille, poids)

12 Génotype et phénotype Génotype = constitution génétique d un organisme. Expression du génotype = fraction avec gènes homologues de part et d autre de la barre. Phénotype = apparence d un organisme. L apparence dépend du génotype et du milieu.

13 Lois de distribution des caractères héréditaires 1 ère loi: ségrégation indépendante des caractères. 2 ème loi (allèles portés par des chromosomes différents): loi de recombinaison indépendante des caractères.

14 Distribution de plusieurs paires d allèles parentaux liées(linkage) Différentes paires d allèles sont liées lorsqu elles sont portées par le même couple de chromosomes. Leur distribution suit la 1 ère loi de Mendel : soit, normalement les 2 phénotypes parentaux en F 2. En réalité, on obtient presque toujours un certain nombre de phénotypes recombinés. Recombinants sont dus à la formation de crossingover dans les couples de chromosomes hétérozygotes en méiose.

15 Hérédité des caractères fluctuants Caractères polygéniques, dont l expression dépend de plusieurs couples de gènes homologues, varient de manière fluctuante.(exemples : taille, longévité) Biologie générale, P. Van Gansen et H. Alexandre, Masson, 1997

16 Hérédité liée au sexe Chez l homme : hétérogamétique 44 XY Chez la femme : homogamétique 44 XX Chromosome Y détermine la différenciation testiculaire. Chez la femme, seul l un des X est fonctionnel dans les cellules somatiques, le second X demeure sous forme d un grain hétérochromatinien, le corps de Barr. X et Y se comportent comme un couple pendant la méiose ; ils s apparient et se ségrègent.

17 Hémophilie, daltonisme sont dus à des mutations de gènes portés par X. Exercices : Père : XY Mère : XXh Père : XdY Mère : XXd

18 Cartes génétiques des chromosomes a) Cartes factorielles : Croisements entre différentes paires de gènes liés : pourcentage de crossing-over est constant et spécifique pour chaque paire de gènes considérés. Gènes suivent une séquence linéaire et définie sur chaque chromosome. Fréquence de recombinaison entre les allèles de 2 gènes liés donne une mesure de la distance qui les sépare sur ces chromosomes ; la probabilité de recombinaison étant d autant plus grande que les gènes sont plus éloignés l un de l autre. 1 unité de distance entre gènes ou centimorgan = 1% de recombinants observés. 1 cm = paires de bases

19 Cartes génétiques des chromosomes b) Cartes cytogénétiques Banding = ensemble de méthodes de coloration qui fait apparaître des bandes dans les chromosomes en prophase et en métaphase. Fusion cellulaire = fabrication d une cellule hybride à partir de 2 cellules d espèces différentes.

20 Cartes génétiques des chromosomes c) Cartes moléculaires et séquençage : Banques génomiques = ensemble de fragments d ADN connus. Sondes chevauchements entre fragments d ADN. Actuellement, l analyse des séquences nucléotidiques des gènes progresse et est automatisée. Dans le génome humain : gènes différents.

21 Anomalies génétiques Anomalies géniques Anomalies chromosomiques

22 Anomalies géniques Anomalie génique = gène muté

23 Mutations = changements soudains du matériel génétique. 1) Mutations somatiques et mutations germinales (transmises à la descendance) 1) Mutations viables et mutations létales 2) Mutations spontanées (causes inconnues)et mutations induites (agent mutagène déterminé, facteur cancérigène).

24 Agents mutagènes a) agents chimiques : alkylants, déaminants, acridines b) chaleur c) radiations ultraviolettes d) radiations ionisantes

25 Substitution de bases azotées Cas de l anémie falciforme (Gln remplacée par Val) : hémoglobine mutée. Homozygotes : Hbs/Hbs soufrent d anémie mortelle Hétérozygotes : Hbs/HbA sont anémiques mais viables et présentent une résistance à la malaria. Homozygotes : HbA/HbA sont normaux

26 Fréquence des mutations humaines 15 millions de personnes souffrent de maladies génétiques aux Etats- Unis. Biologie générale, P. Van Gansen et H. Alexandre, Masson, 1997

27 Anomalies chromosomiques Anomalies de nombre de chromosomes Anomalies de structure de chromosomes

28 Modification du nombre de chromosomes cellule polyploïde = cellule contenant plus de 2 assortiments complets de chromosomes cellule aneuploïde = cellule contenant certains chromosomes en défaut ou en excès. cellules hétéroploïdes = cellules dont le degré d aneuploïdie varie d une cellule à l autre au sein d une population cellulaire.

29 Polyploïdie Polyploïdie : les cellules ont un caryotype xn où n > 2 Origine : divisions cellulaires incomplètes (pas de séparation cellulaire) Triploïdie : 3n, tétraploïdie : 4n Effets : Embryons polyploïdes humains sont abortifs. Mutations somatiques polyploïdes sont tolérées ex : cellules hépatiques tétraploïdes.

30 Aneuploïdie Aneuploïdie : les cellules ont un caryotype de 2n+x (par excès) ou 2n-x (par défaut). Origines : 1) non-disjonction d un ou de plusieurs couples de chromosomes lors de l anaphase réductionnelle de la méiose, 2) non-disjonction d une ou de plusieurs paires de chromatides lors de l anaphase mitotique. Effets : toujours catastrophique, létal si l aneuploïdie porte sur plus d un type de chromosome. Les seuls mutants humains aneuploïdes viables sont soit trisomiques (2n+1) soit monosomiques(2n-1).

31 Aneuploïdies humaines hétérochromosomiques a) 44 XXY : 0.2% = syndrome de Klinefelter, état intersexuel b) 44 XYY : 0.1% = mâles phénotypiquement normaux (violence,agressivité) c) 44 XXX : 0.1% = femelles (tendance à l arriération mentale) d) 44 X : 0.04% = femelles (stérilité) Aneuploïdie : il ne suffit pas que toute l information génétique soit présente pour que son expression soit normale. La balance numérique des différents types de chromosomes intervient dans l expression des gènes qui les constituent.

32 Modification de la structure du chromosome fusion de 2 types de chromosomes translocation d un fragment chromosomique sur un chromosome non homologue délétion (perte) d un fragment chromosomique inversion d un fragment chromosomique duplication d une partie de chromosome.

33 Anomalies dues à des défauts structurels : exemples a) maladie du cri du chat : délétion du bras court du chromosome n 5 b) maladie de Grouchy : délétions du chromosome 18 c) chromosome de Philadelphie : translocation d une partie du chromosome 22 sur le chromosome 9 : cancer sanguin.

34 Influence de la mère sur les risques d anomalies génétiques chez le nouveaux-nés humains Biologie générale, P. Van Gansen et H. Alexandre, Masson, 1997

35 Maladies génétiques La thérapeutique humaine permet de maintenir en vie des malades génétiques autrefois condamnés à une mort précoce. La médecine interfère avec les mécanismes de sélection naturelle. Dans le monde occidental : maladie récessive la plus fréquente = mucoviscidose maladie chromosomique la plus répandue = syndrome de Down.

36 Diagnostics prénataux : Amniocentèse : prélèvement de liquide amniotique pour observer les chromosomes du fœtus. Echographie : visualisation du fœtus

37 Thérapie génique : Thérapie génique : introduire le gène non muté sélectivement dans les cellules souches. Exemple : Résultats encourageants dans le cas de la mucoviscidose. Il est possible d intégrer au génome des cellules épithéliales des voies respiratoires l allèle normal grâce au pouvoir d intégration de l ADN d un adénovirus non pathogène ; L adénovirus sert alors de vecteur de l allèle et est pulvérisé dans les voies respiratoires d un patient.

38 Thérapie génique : Thérapies géniques somatiques : concernent un tissu ou un organe d enfant ou d adulte. Thérapies géniques germinales : consistent à modifier Thérapies géniques germinales : consistent à modifier génétiquement le zygote avant de la placer dans les voies génitales femelles.

39 Gènes mobiles : Gènes mobiles : certains gènes peuvent changer de position dans les chromosomes et modifient ainsi l expression du génome (5% de l ADN humain). Exemple : diversité des récepteurs des lymphocytes T repose sur la recombinaison aléatoire de plusieurs fragments de gènes de types différents.

40 Gènes mobiles Gènes mobiles éléments de contrôle de l expression du génome. Ils pourraient avoir un rôle dans la différenciation Ils pourraient avoir un rôle dans la différenciation cellulaire, le vieillissement, la tumorisation des tissus.

41 Expression différentielle du génome des eucaryotes Toutes les cellules d un organisme ont la même information génétique dont elles n expriment chacune qu une petite fraction qui leur est propre. Protéines spécifiques : propres à certaines cellules particulières, ex : insuline, glucagon Protéines communes : produites par de nombreux sinon tous les types cellulaires, ex : actine, myosine Les gènes codant pour ces protéines sont soumis à un contrôle temporel : leur activité varie au cours du cycle cellulaire.

42 Niveaux possibles du contrôle cellulaire des gènes : 1. modification de la constitution des chromosomes, soit du programme génétique, 2. modification de la capacité de transcription, 3. modification de la capacité de traduction du cytoplasme, 4. modification posttraductionnelle de l activité des protéines cellulaires, 5. dégradation des polypeptides transcrits, 6. interactions réciproques de polypeptides.

43 Oncogènes viraux Le cancer est dû à des déficiences frappant les gènes clé régulateurs qui dirigent la prolifération, la différenciation et la survie des cellules. Les virus tumorigènes possèdent des gènes appelés oncogènes qui ont le pouvoir d induire la transformation de certaines cellules.

44 Oncogènes cellulaires Tous les cancers ne sont pas provoqués par des virus. La plupart des cancers humains (80%) sont dûs à des rayonnements ou à des cancérogènes chimiques. Les oncogènes cellulaires sont impliqués dans les cancers d origine non virale.

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46 Mucoviscidose : autosomique récessive

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50 Phénylcétonurie (idiotie phénylpyruvique) (Autosomique récessive)

51 Albinisme (autosomique récessif, 2 gènes impliqués) MERE PERE

52 Un trait héréditaire neutre: petite cavité devant le pavillon (autosomique récesif)

53 Allèle muté dominant Polydactylie

54 BRACHYDACTYLIE (allèle muté dominant)

55 Nanisme héréditaire (forme autosomique dominante) (l exemple de généalogie ne correspond pas à la famille de la photographie)

56 Dystrophie musculaire de DUCHENNE (récessif lié à l X)

57 Syndrome de TAY-SACHS Tache rouge-cerise dans la rétine Inclusions lipidiques anormales

58 Progeria ( syndrome de Werner, ou forme sévère = syndrome de Hutchinson -Gilford) Vieillissement prématuré Télomères anormalement courts 9 ans 8 ans

59 Maladies héréditaires dues à des expansions de triplets dans un gène.

60 Dystrophie myotonique Autosomique dominante expansion de triplets CTG

61 Maladie d Huntington Autosomique dominante (létale) expansion de triplets CAG