Pour une évaluation de l angine streptococcique : du diagnostic au traitement

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1 Pour une évaluation de l angine streptococcique : du diagnostic au traitement Groupe DIVAS* En France, l'immense majorité des angines diagnostiquées est traitée de manière systématique par antibiotiques, bien que la plupart de ces angines soient d origine virale. Il est exceptionnel, aujourd hui, que l on cherche à faire la preuve de la responsabilité du streptocoque du groupe A, première bactérie impliquée. C est dire qu il y a de nombreuses prescriptions par excès, cette surconsommation d antibiotiques étant à la fois inutile, nuisible et coûteuse. Le traitement de référence de l angine aiguë streptococcique est depuis les années 50 la pénicilline V, prescrite pendant dix jours. On constate cependant, aujourd hui, que ces recommandations thérapeutiques d une part sont étendues à toutes les angines aiguës et, d autre part, ne sont respectées ni en termes de classe d antibiotiques, ni en termes de durée de traitement. NOSOLOGIE DE L ANGINE AIGUË ET PORTAGE DU STREP- TOCOQUE DU GROUPE A (SGA) Chez l adulte comme chez l enfant, l angine se caractérise par l association d une douleur pharyngée, spontanée ou provoquée par la déglutition, d une fièvre plus ou moins élevée et d une modification constante de l oropharynx qui prend un aspect érythémateux, érythémato-pultacé, ulcéreux ou pseudomembraneux (1). Cependant, nombre de situations cliniques s accompagnent d une inflammation des amygdales et/ou des piliers antérieurs sans pour autant correspondre à une angine, au sens strict du terme. En pratique courante, la clinique n est ni assez sensible ni assez spécifique pour permettre un diagnostic étiologique ; en effet, chez un individu donné, aucun symptôme ou signe clinique ne permet de reconnaître avec certitude l étiologie bactérienne ou virale d une angine. De même, à titre individuel, les scores cliniques ne sont pas discriminants (2). * Groupe DIVAS (Dialogues sur les Infections des Voies Aériennes Supérieures) créé sous l égide de l'institut Maurice-Rapin : P. Berche, E. Bingen, R. Cohen, J.M. Garnier, P. Gehanno, J.P. Ghanassia, C. Olivier, Ph. Reinert, B. Schlemmer, C. Schlemmer, D. Touron, et leurs invités : S. Cornille, J. Modai, L. Nguyen, H. Portier. Avec le soutien des Laboratoires Rhône-Poulenc Rorer. Pour affirmer ou infirmer l origine streptococcique d une angine, on ne peut se passer de tests de confirmation microbiologiques. La fréquence de l étiologie streptococcique d une angine, évaluée dans une étude française récente, varie en fonction de l âge : 21,5 % dans la tranche 3-15 ans, 7,5 % dans la tranche ans et 9,7 % pour les sujets âgés de plus de 25 ans (3). Ces données sont proches de celles issues d un travail antérieur réalisé aux États-Unis : 35 % dans la tranche 3-17 ans et 10 % chez les ans (4). Cependant, le portage de SGA, également variable, peut être observé, dans certaines études, chez 20 % des enfants asymptomatiques d âge scolaire. On peut penser que les mêmes enfants atteints de pharyngite virale sont aussi, dans une proportion similaire, des porteurs de SGA, ce qui conduit alors à surestimer la fréquence de l angine aiguë à SGA. SITUATION ACTUELLE DU RHUMATISME ARTICULAIRE AIGU (RAA) Dans les années 50, différents travaux ont démontré l efficacité de la pénicilline G dans la prophylaxie secondaire (disparition des récurrences après antibioprophylaxie) et primaire (par le traitement des angines streptococciques) du RAA (9). Cette stratégie a entraîné dans les pays industrialisés une diminution de l incidence du RAA, maladie qui avait cependant déjà commencé à décroître dès le début du XX e siècle (10). La justification essentielle du traitement antibiotique des angines à SGA était la prévention du RAA. Le risque de faire une première poussée de RAA après une angine à SGA non traitée était de 1 à 3 % dans la population civile. Dans les années 80, ce risque avait sensiblement diminué et était évalué à 3 à 4 (7). Dans les pays en voie de développement, dans les années 80, l incidence du RAA était multipliée par un facteur 100 à 200 par rapport aux pays industrialisés ; 25 à 40 % des maladies cardiovasculaires résultaient de séquelles rhumatismales (7). Aux États-Unis et dans d autres pays industrialisés, l incidence moyenne du RAA se situe entre 0,5 et 1,5/ enfants de La Lettre de l Infectiologue - Tome XIII - n 8 - octobre

2 5 à 17 ans. Dans ce pays, où la stratégie de prise en charge de l angine aiguë à SGA est bien codifiée, des bouffées épidémiques de RAA, localisées et de faible ampleur, ont été observées dans les années 80, sans cependant modifier l incidence nationale de la maladie (8). À l occasion de ces bouffées épidémiques, les mécanismes de survenue du RAA ont été réexplorés. L absence d angine aiguë préalable une fois sur deux a permis de réfuter l hypothèse d un échec de la pénicilline V. En revanche, une évolution de la virulence de certains sérotypes de SGA est fortement soutenue par les connaissances microbiologiques actuelles : la variation du potentiel de virulence est liée aux transferts horizontaux de gènes de virulence (11). TESTS DE DIAGNOSTIC RAPIDE Des tests de diagnostic rapide (TDR) reposant sur des méthodes immunologiques, réalisables au cabinet du praticien, permettent, en quelques minutes, dans l immense majorité des cas, d affirmer ou d infirmer l origine streptococcique d une angine. Ils transforment donc un syndrome (association fièvre ± odynophagie ± autres signes + modification de l aspect de la gorge) en une maladie dont l agent étiologique est connu et dont le traitement est clairement défini, facilitant très probablement l observance de celui-ci. Ces tests sont disponibles aux États- Unis ; ils sont devenus faciles à réaliser, spécifiques à plus de 90 % et peu coûteux (environ 4 $). Leur utilisation dans notre pays a un objectif clair : diminuer, en l absence d identification du SGA, la consommation antibiotique dans le traitement de l angine. Leur sensibilité (80 à 90 %) représente un inconvénient théorique : elle conduirait à méconnaître et donc à ne pas traiter 10 à 20 % des angines à SGA s ils étaient utilisés seuls. Les choses doivent cependant être nuancées. En dehors des qualités intrinsèques des tests (les derniers TDR commercialisés semblent aussi performants qu une culture classique), de multiples facteurs sont susceptibles de modifier leur sensibilité : La qualité du prélèvement. C est un des éléments essentiels pour les TDR encore plus que pour la culture. L âge des patients. La sensibilité des tests est moins bonne chez les jeunes enfants, peut-être en raison de la plus grande difficulté d obtention d un prélèvement satisfaisant. L entraînement de l investigateur. L expérience et l entraînement augmentent la sensibilité du test en jouant sur plusieurs paramètres : qualité du prélèvement, meilleure réalisation du test, lecture plus sûre. Mais est-ce bien étonnant? Existet-il une seule technique médicale ou non médicale pour laquelle aucune phase d apprentissage n est nécessaire? Le nombre de colonies de SGA. Les tests faussement négatifs correspondent souvent à des cultures comportant peu de colonies de SGA. La méthode de culture servant de référence. Plus la technique de culture est performante et détecte des SGA, plus la sensibilité du test sera basse, et inversement. Certaines études utilisent comme méthode de référence la classique culture en milieu standard, avec culture dans le cabinet médical. D autres utilisent, en même temps, différents milieux plus performants (notamment des bouillons d enrichissement) et augmentent ainsi les chances de détection du SGA. Améliorer la performance des méthodes de culture servant de comparateurs pour évaluer les TDR ne semble pas nécessaire ; une méthode trop sensible et non pratiquée en routine amènerait à dépister un nombre important de sujets porteurs seulement de quelques colonies de SGA : ces sujets sont en fait souvent des porteurs chroniques pour lesquels un traitement antibiotique n est pas nécessaire. Le niveau d exigence que l on fixe pour les performances d un TDR suppose que l on prenne en compte : L existence dans la communauté de souches de SGA capables d induire un RAA. On ne connaît actuellement ni la fréquence, ni le potentiel de circulation de ces souches en France métropolitaine. Le risque individuel de développer un RAA après une angine non traitée. Il dépend essentiellement de l âge du patient, le RAA étant exceptionnel chez l enfant de moins de 5 ans et chez l adulte. La prévalence du SGA dans les angines : la valeur prédictive négative (VPN) du test, c est-à-dire la probabilité qu un patient n ait pas une angine streptococcique avec un test négatif, est directement liée à cette prévalence. Le tableau I donne, pour différentes prévalences et sensibilités, la valeur prédictive négative des TDR chez l adulte et chez l enfant (12). Tableau I. Valeur prédictive négative (VPN) des tests de diagnostic rapide en fonction de leur sensibilité, de leur spécificité et de la prévalence du SGA dans les angines. Situation Prévalence Sensibilité Spécificité VPN clinique (%) (%) (%) (%) Adulte , ,8 Adulte , ,2 Enfant , ,3 Enfant , ,1 Ainsi, chez l adulte, même avec un test ayant une sensibilité de 80 %, la VPN sera excellente (97,8 %) et l utilisation exclusive des TDR (sans prélèvement bactériologique de contrôle en cas de négativité) ne fait encourir qu un risque minime de ne pas traiter une authentique angine à SGA. En outre, dans cette population, l éventualité de survenue d un RAA, en cas d angine non traitée, est quasiment nulle, et, quelle que soit la molécule utilisée, le coût du traitement systématique est plus élevé. Chez l enfant, en période épidémique d infection à SGA, au cours de laquelle la prévalence de cette bactérie dans les angines peut dépasser 40 %, la VPN descend à 87 % si la sensibilité du test ne dépasse pas 80 %. L Académie américaine de pédiatrie recommande ainsi le contrôle, par une culture classique, de tout TDR négatif. 378 La Lettre de l Infectiologue - Tome XIII - n 8 - octobre 1998

3 ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : TRAITEMENTS COURTS Dans les recommandations, la durée de traitement de l angine aiguë est théoriquement résolue et en tout cas universellement admise : 10 jours. Le seul traitement qui ait historiquement fait la preuve de sa capacité à enrayer une épidémie de RAA est l injection intramusculaire de pénicilline G (13). Par extension, la pénicilline V orale, pendant 10 jours, est devenue le traitement de référence de l angine streptococcique, un macrolide classique servant d alternative, en particulier en cas d allergie. Le spectre étroit et la bonne tolérance de la pénicilline V sont des avantages indéniables de cet antibiotique, fortement atténués par l augmentation des taux d échec en cas de traitement raccourci. Or, l observation de la réalité quotidienne amène à constater la mauvaise observance de ce traitement de référence. Face à ces réalités, beaucoup d auteurs ont cherché des alternatives thérapeutiques améliorant l observance tout en conservant la même efficacité en termes d éradication bactérienne. C est ainsi que des Scandinaves ont d abord recommandé la réduction du nombre de prises quotidiennes de pénicilline V de trois à deux par jour (14). Cependant, c est surtout sur la durée totale de traitement que les travaux ont porté, en définissant des durées de traitement raccourcies par classe thérapeutique. Dans les essais thérapeutiques réalisés dans les pays industrialisés, la durée de traitement antibiotique nécessaire dans le traitement des angines est établie sur un critère principal de jugement qui est l éradication du SGA en fin de traitement ; l éradication du RAA n est, en effet, pas un critère de jugement accessible, compte tenu de la faible fréquence de la maladie. Depuis le début des années 90 et l arrivée des céphalosporines orales de deuxième et troisième génération, de nombreuses Tableau II. Traitement court de l'angine streptococcique par céphalosporines (Ceph.) orales de deuxième et troisième génération versus pénicilline V. (D'après H. Portier et R. Cohen [15]). Auteurs Populations Molécules Taux incluses testées d éradication Ceph./péni 10 j (%) Cerstelotte 218 enfants (E) Céfétamet pivoxil (1990) et adultes (A) E : 20 mg/kg x 2-7 j 94,6/91 A : mg x 2-7 j 100/97,5 Portier 220 adultes Cefpodoxime proxétil 96,3/94,1 (1994) et grands enfants 100 mg x 2-5 j Gehanno 170 adultes Céfuroxime axétil 96,3/95,9 (1991) 250 mg x 2-4 j Carbon 250 adultes Céfotiam hexétil 83,9/85,2 (1995) 200 mg x 2-5 j Peyramond 176 adultes Céfixime 94/96,2 (1993) et grands enfants 200 mg x 2-4 j Pichichero 256 enfants Cefpodoxime proxétil 90/78 (1994) 5 mg/kg x 2-5 j Portier 334 enfants Cefpodoxime proxétil 96,2/93,7 (1992) 4 mg/kg x 2-5 j Aujard 308 enfants Céfuroxime axétil 87,6/87,4 (1995) 100 mg/kg x 2-4 j études ont été publiées ou présentées (tableau II). Elles ont des méthodologies voisines avec dépistage par test de diagnostic rapide du SGA, confirmation par culture, utilisation de la pénicilline V en 10 jours comme comparateur, et évaluation sur l éradication du SGA en fin de traitement comme critère principal de jugement. Toutes ces études concluent à l équivalence des résultats, au moins en termes d efficacité. Les macrolides ont aussi fait l objet d études en traitement court. L azithromycine a été évaluée dans de nombreuses études, ce qui lui a permis d obtenir l AMM dans l indication angine aiguë en 5 jours. Il s agit, en partie, d un pseudo-traitement court du fait de la très longue demi-vie du produit. La josamycine en 5 jours a été évaluée dans une étude comportant 265 adultes et grands enfants présentant une angine aiguë ; le taux d éradication du SGA n était pas statistiquement différent de celui de 10 jours de pénicilline V (16). En ce qui concerne les macrolides, il importe cependant de suivre attentivement et régulièrement l évolution de la sensibilité du SGA (3, 17). Enfin, plus récemment, deux travaux dans l angine aiguë à SGA ont démontré l équivalence d efficacité de l amoxicilline en 6 jours et de la pénicilline V, chez l adulte et chez l enfant (18, 19). En conclusion, il est indéniable que trois classes antibiotiques (amoxicilline, céphalosporines orales de deuxième et troisième génération et certains macrolides) sont, dans l angine aiguë, en traitement court, aussi efficaces que le traitement dit de référence par la pénicilline V pendant 10 jours. PROPOSITIONS STRATÉGIQUES Conférence de Consensus sur les infections ORL (1996) Comme cela a été rappelé (20), il n y a pas de justification médicale au traitement systématique de toutes les angines, tel qu il est appliqué actuellement en France. Seuls les sujets atteints d angine à SGA tirent bénéfice du traitement antibiotique. Aucun argument clinique ne permettant d affirmer ou d infirmer l origine streptococcique d une angine, la conférence de Consensus consacrée aux infections ORL (20) a recommandé l utilisation de tests de diagnostic rapide dans toutes les angines de l adulte et de l enfant et chez ce dernier, au moins dans un premier temps, par sécurité, la culture quand le TDR est négatif. Les tests de diagnostic rapide à réponse immédiate devraient être pratiqués devant tout diagnostic clinique d angine La culture du prélèvement pharyngé pour la recherche du SGA est le seul moyen diagnostique actuellement disponible en France. Elle est difficilement utilisable en pratique en raison des délais de réponse du laboratoire. C est dire l intérêt des TDR, dont la mise à disposition permettrait au praticien de reconnaître en quelques minutes l étiologie streptococcique de l angine et de mettre en route un traitement antibiotique alors parfaitement justifié. Il est désormais indispensable que ces tests soient mis à la disposition des praticiens et qu ils soient pris en charge, d une manière ou d une autre, par l assurance La Lettre de l Infectiologue - Tome XIII - n 8 - octobre

4 maladie. Une rapide étude coût-bénéfice montre que le surcoût modique des tests serait largement compensé par la diminution du nombre de prescriptions antibiotiques. La facilité d exécution de ces tests devrait permettre à tout praticien d en apprendre rapidement le maniement. Leur sensibilité a été discutée, avec un risque de faux négatifs estimé, selon les techniques, entre 10 et 20 %. Cela incite en théorie, vis-à-vis du risque potentiel de RAA, à contrôler chez l enfant les résultats négatifs des tests par la culture. Il faut cependant évaluer l importance de ce risque dans un contexte plus large. Le risque de complication des angines streptococciques non traitées est faible. Compte tenu de ce qui est connu de l épidémiologie du RAA dans les pays industrialisés, le risque encouru par les malades du fait des faux négatifs des tests apparaît si faible qu il autoriserait à ne recommander le traitement antibiotique qu aux seuls patients, adultes comme enfants, ayant un TDR positif. Des traitements antibiotiques inutiles et coûteux seraient ainsi évités à tous ceux, majoritaires, qui n ont pas d angine à streptocoque : Primum non nocere. Traitements courts Pour les seuls patients justiciables de l antibiothérapie, identifiés par les TDR, de nouvelles modalités thérapeutiques pourraient être envisagées. Elles sont d autant plus souhaitables que les traitements conventionnels de l angine à streptocoque, d une durée recommandée de dix jours, sont rarement prescrits et encore moins souvent suivis, ce qui aboutit à un gaspillage d antibiotiques. Des traitements courts, ayant démontré leur aptitude à éradiquer le streptocoque, parfois mieux tolérés, toujours mieux observés, devraient permettre d optimiser le traitement des angines streptococciques aiguës. La réduction de la masse globale d antibiotiques administrée à la population devrait pour le moins réduire le risque écologique de l antibiothérapie, telle qu elle est actuellement prescrite, à l aveugle et à l excès. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Groupe DIVAS. Comment reconnaître les angines à streptocoques (ou quelles angines traiter par antibiotiques?). La Lettre de l Infectiologue 1996 ; 11 : Cohen R., de Gouvello A., Wollner A., Bensaid Ph., Bouhanna A., Coicadan L., Debert P., Elbez A., Koskas M., Lecompte M.D., Martin P., Robin M., Wollner C., Boucherat M. Angine de l enfant en pédiatrie de ville : corrélation bactérioclinique. Med Enf 1996 ; 16 : Cohen R., Frémaux A., de Gouvello A., Deforche D., Levy C., Wadbled D., de La Rocque F., Varon E., Geslin P. Sensibilité in vitro de souches de Streptococcus pyogenes récemment isolées d angines communautaires. Med Mal Infect 1996 ; 26 : Breese B.B., Hall C.B. Beta hemolytic streptococcal diseases. New York, John Wiley & Sons 1978 : Kaplan E.L. The group A streptococcal carrier state : an enigma. J Pediatr 1980 ; 97 : Gerber M.A., Randolph M.F., Mayo D.R. The group A streptococcal carrier state. 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5 FMC A. Dans quelle tranche d âge la part occupée par le SGA dans les angines est-elle la plus importante? 1. avant 3 ans 2. de 3 à 15 ans 3. de 15 à 25 ans 4. de 25 à 35 ans 5. après 35 ans B. Parmi les propositions suivantes concernant le RAA, lesquelles sont inexactes? 1. en France, l atteinte cardiaque du RAA reste une cause majeure d intervention en cardiologie pédiatrique 2. l incidence du RAA est plus importante dans les pays en voie de développement 3. le RAA est toujours précédé d une angine à SGA non traitée 4. toutes les souches de SGA ont le même pouvoir rhumatogène 5. l augmentation de l incidence du RAA aux États-Unis dans les années 80 était due à une mauvaise utilisation des TDR C. Parmi les propositions suivantes concernant les TDR, lesquelles sont exactes? 1. ils reposent sur des méthodes immunologiques 2. des anticorps monoclonaux sont souvent utilisés pour leur fabrication 3. leur spécificité ne dépasse pas 80 % 4. leur sensibilité n est pas influencée par le nombre de colonies présentes sur l écouvillon 5. ils demandent moins de 6 minutes pour être réalisés D. Chez un adulte de plus de 25 ans présentant une angine, un TDR ayant une sensibilité et une spécificité de 90 % a une valeur prédictive négative de : % % % % % E. Parmi les antibiotiques suivants, lesquels ont montré, lors de traitements de durée raccourcie ( 6 jours), une éradication équivalente à celle obtenue avec le traitement de référence (10 jours de pénicilline V) pour les angines à SGA? 1. céphalosporines de première génération 2. azithromycine 3. roxithromycine 4. amoxicilline Voir réponses page cefpodoxime proxétil