UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DOCTEUR EN MEDECINE

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le : à CRETEIL (PARIS XII) Par Philippe LUIS Né le 24 décembre 1972 à Charenton-le-Pont TITRE : Le TDR modifie-t-il la pratique des médecins généralistes d Ile de France? DIRECTEUR DE THESE : Mr Vincent RENARD LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

2 2 Remerciements A ma mère, pour tes encouragements, ta bonté, ta douceur, et tout l amour que tu m offre depuis toutes ces années. A la mémoire de mon père ; je suis fier d être son fils A Laetitia, pour ton soutien permanent, ta patience, ta foi en moi, en nous, pour l équilibre que tu m apportes, et ton amour si rassurant. A Vincent ; merci pour tout ce que tu as fais pour moi, pour ce projet, pour ta rigueur et ton implication. J espère avoir un jour un dixième de la passion qui t anime A Benoît ; tu m as montré qu il était possible de concilier vie professionnelle et personnelle! Et avec un peu d organisation, il reste encore du temps à exploiter. A ma famille, et particulièrement ma marraine Edite, ti Manuel, ti Ivone, Bernard et Marie- Ange, qui «kilomètriquement» plus proches m ont beaucoup aidé et soutenu. A mes amis, David, Edgar, «Bourricot», Lilian, Fabien, Cécile, Eric, Célio et Paula, Isa, et tous les autres ; j ai beaucoup de chance de vous avoir Un grand merci en particulier à Violetta pour son aide précieuse en Anglais

3 3 Table des matières INTRODUCTION 8 CONTEXTE A PROPOS DE L'ANTIBIOTHERAPIE ET L'ANGINE 9 1. L'utilisation d'antibiotiques 9 A. Le contexte avant les nouvelles recommandations 9 1) Le contexte général 9 2) Le contexte pour les infections respiratoires et ORL 10 B. L'apparition de résistance aux antibiotiques 11 1) Les principaux mécanismes 11 2) L'évolution des résistances 11 3) Principaux déterminants de l émergence et de la progression des résistances bactériennes 13 C. Effets indésirables 14 1) Effets potentiellement graves 15 2) Effets sur la flore non pathogène 15 D. Coûts L angine : un diagnostique étiologique clinique difficile 15 A. Les germes responsables 16 1) Les angines virales 16 2) Les angines bactériennes 16 B. Outils diagnostiques 17 1) L examen clinique 17 2) Les scores 17 a) Le score de CENTOR 17 b) Le score de MAC ISAAC 18 3) Les tests biologiques en laboratoire 19

4 4 C. Les complications 19 1) Le rhumatisme articulaire aigu (RAA) 20 2) La glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique 21 3) Autres complications 21 4) Les anciennes recommandations Le test de diagnostic rapide 23 A. Principe de test 23 B. Technique de réalisation 24 C. Sensibilité et spécificité 26 D. Intérêt Les campagnes de la CNAMTS 28 A. Introduction 28 B. La campagne de communication «grand public» 28 1) Les campagnes télévisuelles, radio et presse 28 2) Dépliants et fiches de bonnes pratiques 29 C. L expérience Bourguignonne 29 1) Présentation 29 2) Résultats 29 D. Recommandations de l'afssaps (réactualisation de 2005) 30 1) Un changement de législation 30 2) Nouvelle stratégie diagnostique 30 3) Nouvelle stratégie thérapeutique 32 MATERIEL ET METHODE Objectif et mise en place La formation des médecins participants Le recrutement Le questionnaire 37 RESULTATS Réponses et participation Sexe des médecins 39

5 5 3. Nombre de patients et répartition par classes d âge Intentions de traitement antibiotique avant réalisation du TDR, par classes d âge Résultats du TDR Comparaison des intentions de traiter par antibiotique avant réalisation du test, avec les résultats du TDR Prescription d antibiotiques 44 A. Comparaison des résultats du TDR avec la prescription d antibiotiques 44 B. Comparaison des différentes intentions de traiter avant TDR, avec les prescriptions d antibiotiques 46 C. Modification de l attitude thérapeutique après réalisation du TDR Tableau récapitulatif 49 DISCUSSION Médecins et taux de participation 50 A. Participation des médecins formateurs 50 B. Sexe des médecins participants Population de l étude Intentions de traitement antibiotique avant réalisation du TDR Résultats du TDR Comparaison des intentions de traiter par antibiotique avant réalisation du test, avec les résultats du TDR Prescription d antibiotiques 54 A. Comparaison des résultats du TDR avec la prescription d antibiotiques 54 B. Comparaison des différentes intentions de traiter avant TDR, avec les prescriptions d antibiotiques Modification des pratiques 55 CONCLUSION 56

6 6 Table des illustrations Figures Figure 1: Ventes d'antibiotiques dans les pays européens de 1997 (11) 9 Figure 2:Consommations d'antibiotiques en soins primaires, parmi les pays participants à l'esac en Figure 3: Sensibilités de Streptococcus Pneumoniae parmi les pays membres de la CEE en 2001, selon l'earss 12 Figure 4: Présentation ONERBA aux JNI de juin 2005:"Résistance aux antibiotiques: des chiffres au bon usage" 13 Figure 5: Evolution de l'incidence du RAA au Danemark 20 Figure 6: Préparation des réactifs 24 Figure 7: Prélèvement 25 Figure 8: Imprégnation de l'écouvillon par les réactifs 25 Figure 9: Lecture du résultat 26 Figure 10: Organigramme de prise en charge de l'angine proposé par l'afssaps 32 Tableaux Tableau 1: Comparatif STREPTATEST et méthode de référence 27 Tableau 3: Traitements courts recommandés dans les angines à SBGA 34 Tableau 4 : Pourcentages de participation 38 Tableau 5: Sexe des médecins 39 Tableau 6: Répartition des patients par classes d'âges 39 Tableau 7: Intentions de traitement avant TDR, par classes d'âges 40 Tableau 8: Résultats du TDR 41 Tableau 9: Comparaison des résultats indépendamment de l âge 42 Tableau 10: Groupe "intention d'antibiothérapie" par classes d'âges 43 Tableau 11: Groupe " pas d intention d'antibiothérapie" par classes d'âges 43 Tableau 12: Comparaison des résultats indépendamment de l'âge 44 Tableau 13: Groupe "TDR positif" par classe d'âge 45 Tableau 14: Groupe "TDR négatif" par classes d'âges 45 Tableau 15: Comparaison des résultats indépendamment de l'âge 46 Tableau 16: Groupe "intention d'antibiothérapie" par classes d'âges 47

7 7 Tableau 17: Groupe "pas d'intention d'antibiothérapie avant TDR" par classes d'âges 47 Tableau 18: Modification de l'attitude thérapeutique après réalisation du TDR 48 Tableau 19: Récapitulatif 49 Annexes Annexe n 1 : diaporama présenté lors des séances de formation 57 Annexe n 2 : courrier de présentation du projet de recherche et questionnaire adressés au participants 64 Bibliographie 66

8 8 INTRODUCTION Les recommandations concernant la prise en charge de l angine ont connu une importante modification en juin 2002, grâce à la mise à disposition des médecins d un test réalisable de façon simple au chevet du malade, et dont le résultat est disponible en 5 minutes. Ce test, appelé test diagnostique rapide (TDR), permet avec une bonne sensibilité de mettre en évidence la présence ou l absence de streptocoques du groupe béta hémolytique chez le patient. Désormais, grâce au test, la prescription non nécessaire d un antibiotique peut être évitée. L apparition de ce test s inscrit dans un projet national visant à préserver l efficacité des antibiotiques, dont l utilisation toujours croissante et parfois inutile contribue à faire apparaître de plus en plus de phénomènes de résistance. Il s agit non seulement d un véritable enjeu de santé publique, mais également d un enjeu économique, l angine étant responsable de 8 à 10 millions de prescriptions d antibiotique. Ces deux enjeux s entremêlent en effet, puisque dans plus de la moitié des cas tous âges confondus, les angines sont d origine virale. Un cadre d utilisation du test a été proposé avec l actualisation des recommandations de pratique par l AFSSAPS en 2002 prenant en compte la mise à disposition de celui aux médecins, et des séminaires de formation ont été organisés par différents organismes de formation professionnelle en partenariat avec l Assurance Maladie. On comprend l intérêt que peut représenter un test permettant de cibler la prescription antibiotique, et l impact qu il pourrait avoir sur la pratique des médecins. C est à l importance de ces modifications de pratique en termes de prescriptions d antibiotiques parmi les médecins d Ile de France que nous nous sommes intéressés dans notre étude.

9 9 CONTEXTE A PROPOS DE L'ANTIBIOTHERAPIE ET L'ANGINE 1. L'utilisation d'antibiotiques A. Le contexte avant les nouvelles recommandations 1) Le contexte général Les problèmes d'infectiologie sont un des motifs de consultation les plus fréquents en médecine de ville. Selon une étude publiée par l'assurance-maladie en 2002 (5), 100 millions de prescriptions d'antibiotiques sont réalisés dans l hexagone par an, dont 80 % en ville. La France est le premier pays consommateur d'antibiotiques en Europe. En 1997, on atteignait environ 38 doses quotidiennes définies ( DDD 1 ) pour 1000 habitants par jour (11) (cf. figure 1). Figure 1: Ventes d'antibiotiques dans les pays européens de 1997 (11) 1 Defined Dose Day : unité de mesure internationale définie par l OMS, employée dans les études d utilisation des médicaments. Elle correspond à la dose moyenne théorique par jour et pour un homme de 75 kg, d un médicament utilisé dans son indication principale chez un adulte ; à différencier de la DDA : daily dose administrated.

10 10 Le rapport de l ESAC (European Surveillance on Antimicrobial Consumption) datant de 2001 confirmait la présence de la France en tête des pays les plus prescripteurs (cf. figure 2): Figure 2:Consommations d'antibiotiques en soins primaires, parmi les pays participants à l'esac en 2001 Les données pour l Iceland et la Bulgarie incluent la consommation hospitalière 2) Le contexte pour les infections respiratoires et ORL La France est donc le premier consommateur d antibiotiques en Europe. La consommation a augmentée de 48% en 10 ans (25). Les prescriptions d'antibiotiques pour les infections respiratoires hautes et basses, présumées d'origine virale, en et en ont connu un accroissement de 86 % pour les adultes, et 115 % pour les enfants, ce qui correspond à un taux d accroissement moyen de 3,7% par an. Dans une étude publiée par P. Choutet en 2002, cette utilisation concerne pour une grande part des infections virales ne justifiant pas a priori d'antibiotiques. Les antibiotiques étaient utilisés dans 50 % des rhinopharyngites et des laryngites/trachéites, dans plus de 80 % des bronchites aiguës et dans 93 % des angines aiguës (13) Concernant l'angine uniquement, une enquête de l'agence du médicament de mai 1998, objectivait près de 9 millions de prescriptions d'antibiotiques par an en France (1-25). Toutefois les recommandations de l'époque indiquaient qu'en l'absence de critères cliniques et/ou de tests de diagnostic rapide permettant de faire un diagnostic étiologique, les antibiotiques devaient être prescrits de façon quasi systématique (1995 SPILF) (2-14).

11 11 Cette augmentation des prescriptions d'antibiotiques est également liée à l'importance de la promotion commerciale de l'industrie pharmaceutique. De 1987 à 2000, 46 nouveaux antibiotiques ont été commercialisés en ville et 11 à l'hôpital (20), or des études montrent que les médecins ont tendance à utiliser les médicaments les plus récemment commercialisés (27). La pénicilline reste pourtant le traitement de référence de l'angine, selon les recommandations. B. L'apparition de résistance aux antibiotiques 1) Les principaux mécanismes Le nombre de prescriptions d'antibiotiques toujours croissant depuis leur apparition, n'a pas été sans conséquences. Ainsi, dès la fin des années 50, des phénomènes de résistance de bactéries aux antibiotiques ont été constatés. Cette antibio-résistance concerne la plupart des bactéries des affections courantes. Deux mécanismes différents sont à l origine de l évolution des résistances: une mutation ''naturelle'' de l ADN de la bactérie peut, par hasard, rendre la bactérie résistante. Ce nouveau caractère sera alors transmis à la descendance. une mutation par acquisition d un fragment d ADN (que l on appelle plasmide) provenant d une autre bactérie. L échange de fragments entre bactéries est un phénomène courant. Le plasmide peut contenir, par exemple, un gène porteur d une résistance à un antibiotique. Ce type d acquisition de la résistance est le plus répandu. On décrit habituellement quatre grands modes de résistance résultant d'un déterminisme génétique (mutations ou acquisition de gènes). Il s agit, pour mémoire, de l'inactivation de l'antibiotique, de la modification de la cible, de la diminution de la perméabilité, et de l'excrétion d'antibiotique. 2) L'évolution des résistances La plupart des bactéries des affections courantes sont concernées par les résistances : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoae, streptocoque du groupe A, Escherichia coli, Salmonella... Les variations de la sensibilité du pneumocoque à la pénicilline est très variable entre les différents pays d'europe. Le graphique issu du rapport de l'earss (European Antimicrobial

12 12 Resistance Surveillance System) paru en 2001 illusttre l'importance du phénomène de résistance en France (cf. figure 3) Figure 3: Sensibilités de Streptococcus pneumoniae parmi les pays membres de la CEE en 2001, selon l'earss Les données du centre national de référence du pneumocoque montrent que la résistance de celui-ci à la pénicilline G est passé de 0,5 % à 32 % entre 1984 et Selon la caisse d'assurance maladie de 7 % en 1987, elle était passée à 70 % en (5). L ONERBA (Observatoire National de l Epidémiologie de la Résistance des Bactéries aux Antibiotiques) a présenté en juin 2005 aux Journées Nationales d Infectiologie l évolution des résistances du pneumocoque en France, entre 2001 et 2003 (cf. figure 4).

13 13 Péni : pénicilline ; AMX : amoxicilline ; CTX : céfotaxime ; Ery : érythromycine Figure 4: Présentation ONERBA aux JNI de juin 2005:"Résistance aux antibiotiques: des chiffres au bon usage" Le pourcentage d'haemophilus influenzae producteur de β-lactamases est passé de 20 % entre 87 et 89 à 35 % entre 90 et 95, pour atteindre 60 à 70 % en 2001 (11). Il n'y a actuellement pas de souche de streptocoque A résistante à la pénicilline (18). En revanche les dernières études montrent une nette augmentation des taux de résistance aux macrolides. Dans une étude réalisée entre 2002 et 2003, des taux supérieurs à 20 % ont été retrouvés (10). L'angine représentant une des toutes premières causes de prescription d'antibiotique, la prescription inappropriée dans cette indication joue probablement un rôle dans ce phénomène de résistance. 3) Principaux déterminants de l émergence et de la progression des résistances bactériennes. L'exposition aux antibiotiques modifie les conditions environnementales des bactéries, favorisant l émergence puis la diffusion de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques, quel que soit le mode d acquisition de cette résistance (26). On parle de «pression de sélection». Il est généralement admis que la pression de sélection antibiotique est une condition indispensable à l émergence et à la diffusion de la bactérie résistante. L acquisition par une bactérie d une résistance à un antibiotique se fait en contrepartie d une perte pour celle-ci. En conséquence, dans un milieu dépourvu de l antibiotique concerné, elle survit plus

14 14 difficilement qu'une bactérie sensible : les bactéries résistantes ont un désavantage écologique et les bactéries sensibles peuvent rester dominantes. En outre, l action des antibiotiques s exerce aussi bien sur les bactéries responsables de l infection à traiter que sur celles qui font partie des écosystèmes des individus (peau, muqueuses, tube digestif, oro et rhinopharynx ) ou de leur environnement. La modification de ces écosystèmes peut favoriser l implantation des espèces résistantes par une diminution des effets de «barrière» qu ils réalisent, entraînant la colonisation des individus soumis à l exposition antibiotique (26). La pression de sélection est renforcée par la large utilisation des antibiotiques, non seulement dans la médecine humaine et vétérinaire (à but thérapeutique), mais également dans d'autres domaines. Ils sont utilisés comme facteurs de croissance dans les élevages (sous forme d'additifs alimentaires), dans les cultures (comme agents de protection des plantes) et depuis peu, dans les organismes génétiquement modifiés. En 1997, la quantité d'antibiotiques utilisée dans l'union européenne s'est élevée à tonnes, réparties entre la médecine humaine (52%), la médecine vétérinaire (33%) et la production animale - facteurs de croissance - (15%) (21).Selon une récente étude publiée dans New England Journal of Medicine, aux Etats-Unis, les animaux de ferme consomment environ dix fois plus d antibiotiques que la population humaine (23). La transmission interindividuelle des souches résistantes intervient également dans la progression des résistances. Cette transmission peut être interhumaine, inter- espèce (entre les hommes et les animaux), mais aussi entre l homme et les plantes. Ces deux facteurs (pression de sélection et transmission) interagissent l un avec l autre et c est de cette interaction que naît le risque évolutif de la résistance d'une bactérie à un antibiotique (21). C. Effets indésirables Depuis 1984, la déclaration des effets indésirables est obligatoire, ils doivent être pris en compte au cours de prescriptions.

15 15 1) Effets potentiellement graves Sans distinction de classe, les antibiotiques peuvent provoquer des manifestations immuno-allergiques (urticaire, oedème de Quincke, choc anaphylactique...), des troubles neurologiques (convulsions...), des perturbations des lignées sanguines (anémie hémolytique, leuco neutropénie, ou thrombopénie), des troubles hépatiques (hépatites cytolytiques ou cholestatiques), des néphropathies tubulo-interstitielles aigües, ainsi que fièvres, arthralgies, nausées, vomissements, diarrhées, candidoses, allergie croisée avec les céphalosporines, acouphènes chez le sujet âgé en cas d'insuffisance rénale ou hépatique 2) Effets sur la flore non pathogène Les antibiotiques peuvent avoir des effets délétères sur la flore non pathogène du pharynx, dont certaines bactéries protègent la gorge des infections à streptocoque β- hémolytique du groupe A entre autres. Les patients sont alors exposés à de nouvelles infections locales (9-32). D. Coûts Selon la dixième conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse, sur 9 millions d angines diagnostiquées en France, 8 millions ont bénéficié d'antibiotiques. Le nombre de traitements par antibiotiques prescrits pour angine à des patients sans infection bactérienne et de près de 5 millions pour un coût économique évalué à près de 500 millions de francs (19). 2. L angine : un diagnostic étiologique clinique difficile L'angine est une inflammation aiguë des formations lymphoïdes de l'oropharynx, d'origine infectieuse (virale ou bactérienne), essentiellement des amygdales palatines (30). On la distingue de la pharyngite, qui se présente comme une atteinte plus diffuse de la muqueuse pharyngée. Cette inflammation s associe à une fièvre pouvant être élevée, et à des troubles de la déglutition.

16 16 A. Les germes responsables Les angines virales et bactériennes sont principalement représentées. Les angines candidosiques ne représentent qu un faible pourcentage de cas dans cette pathologie. Cette double étiologie possible présente toute la difficulté de cette situation clinique. 1) Les angines virales Elles sont de loin les plus fréquentes. On les évoquait traditionnellement devant une atteinte plus diffuse de l'inflammation des voies aériennes supérieures, traduite par un coryza, une laryngite ou de la toux, l'association à une rougeur diffuse de tout l'oropharynx et enfin l'absence d'adénopathie (l intérêt de ces éléments cliniques a été évalué par Centor (12) comme nous le détaillerons plus loin). Elles représentent 50 à 90 % des angines dans des proportions variables selon l âge des patients (30). Les virus respiratoires comme l'adénovirus, le virus respiratoire syncitial, corona virus, myxovirus influenzae et parainfluenzae, virus coxackies, rhinovirus sont fréquemment en cause. Les virus herpès simplex de type I et II ne sont retrouvés que dans 4%, et le virus d Epstein- Barr, encore plus rare, est à l origine de moins de 1% des angines (37). 2) Les angines bactériennes Elles représentent 20 à 40 % des angines. La principale bactérie retrouvée est le streptocoque β hémolytique du groupe A (20 % tous âges confondus). Il est en cause dans 25 à 40 % des cas d'angine chez l'enfant (le pic d'incidence situe entre 5 et 15 ans) et dans 15 à 25 % des cas chez l'adulte. D'autres bactéries peuvent être en cause comme les streptocoques des groupes B, C, G (leur prévalence étant plus importante chez l'adulte que chez l'enfant), le Chlamydia pneumoniae, ou encore le Mycoplasma pneumoniae (8). Lors d un prélèvement de gorge, des agents potentiels d'infections respiratoires tels que le staphylocoque doré, l haemophilus influenzae ou le pneumocoque sont souvent retrouvés. Ils peuvent se trouver associées au germe en cause, que l étiologie soit virale ou bactérienne, mais leur implication dans les angines reste sujet à discussion (8). On peut retrouver le SBGA dans des proportions non négligeables chez des sujets sains : 3 % chez l'adulte et 5 à 10 % chez l'enfant (portage asymptomatique) (15-33). Il s'agit le plus souvent de porteurs convalescents transitoires, ayant correctement été traités pour une

17 17 angine streptococcique mais qui continuent à héberger le SBGA après traitement. Ce portage, le plus souvent asymptomatique, n'accroît pas le risque de RAA et ne génère, d'un point de vue épidémiologique, qu une faible dissémination du germe. Il n'est donc pas nécessaire de le traiter, puisqu il ne fait courir qu'un risque négligeable au le patient et à son entourage. B. Outils diagnostiques L'aspect de l'oropharynx lors de l'examen clinique permet la classification des angines. 1) L examen clinique Cliniquement, l'angine érythémateuse comporte une muqueuse uniformément rouge avec des amygdales oedématiées et augmentées de volume. L'angine érythémato-pultacée comporte des exsudats blanchâtres sur des amygdales inflammatoires, détachables de la muqueuse avec l'abaisse-langue (30). Aucun signe ni symptôme n'est spécifique des angines à SBGA ; il est donc difficile en pratique de différencier une angine virale d'une angine streptococcique. Cependant, l'association de certains symptômes a permis d'établir des scores cliniques pour orienter le diagnostic. 2) Les scores a) Le score de CENTOR En 1981, une étude américaine a été menée chez 186 patients de plus de 15 ans consultant pour maux de gorge. Les arguments cliniques traditionnellement associés aux étiologies virales (toux, enrouement, coryza, conjonctivite, diarrhée, absence de fièvre, vésicules stomatite, myalgies, arthralgies) et bactériennes (caractère saisonnier, survenue brutale, dysphagie, rash scarlatiniforme (20)) ont été évalués indépendamment les uns des autres (12). Les prélèvements de gorge ont mis en évidence la présence de streptocoque A chez 17 % des malades. Après analyse statistique, quatre critères cliniques orientaient plus fréquemment vers une étiologie streptococcique : la présence d'un exsudat amygdalien une température supérieure à 38 C adénopathies cervicales antérieures douloureuses

18 18 absence de toux La probabilité de retrouver le SBHA lorsque quatre critères étaient présents était de 56 %. Elle tombait à % lorsque seulement trois critères étaient présents, descendait à 6 % lorsqu'un seul critère était présent, et enfin chutait à 2,5 % lorsqu'ils étaient tous absents. Cette méthode diagnostique fondée seulement sur quatre critères n'a pas été évaluée chez l'enfant. b) Le score de MAC ISAAC En 1998, une étude canadienne conduite par MAC ISAAC incluant 423 adultes et 94 enfants, a permis d'établir un nouveau score diagnostique en 5 points. Une analyse statistique des signes cliniques et des symptômes associés aux cultures positives à SBGA, a permis de confirmer les items du score de CENTOR, et d affiner celui-ci en prenant en compte l âge du patient. Un point est ajouté au score de CENTOR si le patient a entre 3 et 14 ans, aucun point s'il a entre 15 et 44 ans, et un point est retiré lorsque l'âge dépasse 45 ans (8). MAC ISAAC a évalué, par la culture de prélèvements de gorge systématique, une stratégie diagnostique reposant sur la recherche du streptocoque A, seulement en cas de doute lors d un examen clinique méthodique, chez 503 sujets ayant mal à la gorge (28). Cette stratégie proposait de ne pas rechercher le SBGA chez les sujets ayant, par le score clinique, une forte probabilité d'angine à streptocoque A (score de CENTOR corrigé égal ou supérieur à 4). Elle proposait également de ne pas le rechercher non plus pour les sujets ayant une faible probabilité d'angine à streptocoque A (score corrigé inférieur ou égal à 1). Chez les 3 à 14 ans, la réalisation d'un TDR en cas de score corrigé égal à 2 ou 3 est de 96,9 % (peu de faux positifs) alors que la spécificité est de 67,2 % (taux de faux négatifs relativement important). Chez les 15 à 76 ans, la sensibilité tombe alors à 69,7 %, alors que la spécificité est de 98,4 %. En 2000, MAC ISAAC a validé son score dans une étude portant sur 441 adultes et 158 enfants examinés cette fois-ci en consultation de soins primaire, avec présence de SBGA à la culture respectivement dans 10,7 % et 34,8 % des cas. La démarche testée était de considérer comme porteur de streptocoque tous les patients ayant des maux de gorge avec un score supérieur ou égal à 4 et de faire prélèvement pour ceux qui présentait un score de 2 ou 3. La sensibilité de l'ensemble de cette démarche pour détecter des infections à SBGA a été de 85 % et la spécificité a été de 92,1 %. On retrouve cependant des différences de sensibilité et spécificité associées à l âge, avec respectivement une sensibilité de 92.6% chez les enfants et

19 pour les adultes, et une spécificité de 72.3% chez les enfants et 97.4% chez les adultes (29). Le score de Mac Isaac permet de renforcer la présomption clinique de l'origine streptococcique d'une angine dans une population où la prévalence habituelle est d'environ 15 %. Il fait preuve d une bonne sensibilité chez les enfants mais faible chez les adultes, alors que sa spécificité est bonne chez les adultes mais faibles chez les enfants. Ce score donne donc une indication clinique mais ne permet pas de poser un diagnostic fiable d angine à SBGA (38). 3) Les tests biologiques en laboratoire Des techniques permettent de confirmer la présence de SBGA sur un prélèvement pharyngé : la mise en culture et le test de diagnostic rapide. La mise en culture est la technique de référence, bien que la proportion de faux négatifs varie selon les estimations de 1 à 10 %, avec une sensibilité et une spécificité de 90 à 95 %. Son résultat est obtenu en 24 à 48 heures. Toutefois, elle ne permet pas d'affirmer que les symptômes soient liés à la présence du SBGA détecté, en raison du nombre non négligeable de porteurs sains et de faux négatifs (entre 1 et 10%) (20-36). En pratique, les cultures sont peu réalisées en France car peu utiles, le résultat étant connu alors que les symptômes sont en cours de régression. C. Les complications Dans les pays occidentaux, les angines, quelle que soit leur étiologie, évoluent d'une façon favorable en quelques jours même en l'absence de traitement. Les complications classiquement décrites sont devenues exceptionnelles.

20 20 1) Le rhumatisme articulaire aigu (RAA) Historiquement, il s'agit de la complication la plus redoutée des infections à SBGA non traitées. Dans les pays industrialisés, son incidence a fortement diminué au cours du XXe siècle, et de manière très importante avant l'utilisation des antibiotiques (cf. figure 5). Elle était estimée entre 0,5 et 1,5 cas pour par an chez les jeunes de 5 à 18 ans (20). Selon une enquête rétrospective nationale (menée en France métropolitaine entre 1995 et 1997 par le Groupe de Recherche des Angines et des Pharyngites, auprès des services de pédiatrie générale et des services de maladies infectieuses de l'adulte) 29 cas de première poussée de RAA ont été dénombrés chez des enfants de 5 à 14 ans, et 3 cas chez des adultes, soit une incidence annuelle moyenne très faible estimée de 0,08 à 0,15 cas pour enfants de 5 à 14 ans (31). Cette étude montre également que dans 50 à 70 % des cas une angine initiale n'est pas retrouvée. La quasi disparition du RAA en France métropolitaine et plus largement dans les pays développés, a été permise grâce à l'amélioration du niveau de vie et des conditions de logement, à la diminution de la fréquence des souches à potentiel rhumatogène, et dans une moindre mesure grâce à l'utilisation très large de la pénicilline G ou V dans le traitement des angines (20-38). Figure 5: Evolution de l'incidence du RAA au Danemark Il n'y a pas d'augmentation de risque de RAA si le retard du traitement antibiotique n'excède pas sept jours (20). Il persiste néanmoins des zones d'endémie pour le RAA où l incidence

21 21 annuelle est multipliée par 100 à 200, dans les DOM-TOM et dans les pays du tiers-monde (38). Les facteurs de risque de RAA classiquement reconnus sont : des antécédents personnels de RAA des conditions sociales, sanitaires, économiques défavorables un âge compris entre 5 et 25 ans associé à des antécédents d'épisodes multiples d'angine à SBGA la notion de séjour en région d'endémie streptococcique (Afrique, DOM-TOM) Le risque essentiel est celui de rechutes provoquées par des réinfections streptococciques pharyngées. 2) La glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique Elle est due à certaines souches de streptocoques néphritogènes différentes des souches rhumatogènes, et survient entre 10 et 20 jours après une affection streptococcique muqueuse ou cutanée. L'incidence est mal connue mais faible, puisque les données les plus récentes l'estiment à 120 cas par an en France (36). La prévalence serait de 2,1 cas pour par an chez l'enfant. Le risque estimé est peu différent après une angine à SBGA qu'elle soit traitée ou non. Elle semble être due aux infections cutanées et non pharyngées et ne constitue donc pas une complication de l'angine. 3) Autres complications Elles sont rares (1 % dans les pays industrialisés) et il semble que, comme pour le RAA, leur diminution observée depuis le début du siècle dernier ne soit pas seulement due à l'antibiothérapie. Elles sont présentes d'emblée et ne sont pas prévenues par l'antibiothérapie. Le phlegmon periamygdalien est la cause la plus fréquente de suppuration péripharyngée. Son incidence est estimée à 30 cas pour personnes par an (39), et est essentiellement observée chez l'adolescent et l'adulte jeune. Dans une enquête américaine rétrospective en ambulatoire conduite entre , 69 cellulites ou abcès périamygdaliens et 4 abcès rétropharyngés ont été recensés sur consultations pour angine aiguë (41). Le phlegmon parapharyngé et l abcès rétropharyngée sont de survenue encore plus rare, et les autres complications (arthrites réactives, érythème noueux et chorée de Sydenham) exceptionnelles.

22 22 4) Les anciennes recommandations Devant les difficultés rencontrées pour diagnostiquer cliniquement une origine streptococcique, et en raison du risque de RAA supposé, une «stratégie» d'antibiothérapie systématique de toutes les angines par pénicilline V pendant 10 jours (ou macrolides en cas d'allergie) était en vigueur en France depuis plus de 40 ans. Cette attitude conduisait à traiter ainsi toutes les angines virales, et était donc à l'origine d'effets indésirables évitables, de risques écologiques liés à l'évolution des résistances bactériennes et d'un surcoût. En 1996, le jury de la conférence de consensus de la Société de Pathologie Infectieuse en Langue Française a proposé de ne traiter par antibiotiques que les angines à SBGA, en reprenant l'argumentaire que nous avons développé plus haut. Afin de les identifier, elle préconisait l'utilisation du test de diagnostic rapide. Le jury évaluait que sur les 9 millions de cas annuels d'angines, dont 8 millions donnaient lieu à prescription d'antibiotiques, le nombre de traitements par antibiotiques prescrits pour angines à des patients sans infection bactérienne était d'au moins 5 millions, et le coût de ces prescriptions inutiles était d'environ 500 millions de francs (30). Des TDR réalisables au cabinet du médecin en quelques minutes étaient commercialisés aux États-Unis depuis le milieu des années 80, et permettaient de traiter les patients précocement et de façon adaptée, tout en diminuant la consommation antibiotique dans le traitement de l'angine. En France, bien que préconisée par la conférence de consensus sur les infections O.R.L. de 1996, l'utilisation du TDR n'a été autorisée qu à partir de l'automne 2002, après une modification de la législation et l'arrivée de tests présentés comme étant plus performants.

23 23 3. Le test de diagnostic rapide A. Principe de test Il repose sur la détection de l'antigène spécifique, un polysaccharide (protéine M) constituant de la paroi bactérienne. Le prélèvement se fait écouvillonnage des amygdales et de la paroi postérieure du pharynx, en évitant de toucher la bouche, les dents et la langue. Puis l'antigène est extrait en immergeant l écouvillon dans la solution d'extraction pendant une minute. Il existe plusieurs méthodes utilisées pour mettre en évidence le complexe antigèneanticorps : par agglutination de particules de latex (test Murex Reveal Strep A réservé aux laboratoires d'analyses de biologie médicale), par réaction immuno-enzymatique ou par procédé immunochromatographique (IM Strep A, Strep A Sign et STREPTATEST adaptés à l'usage du praticien au cabinet médical). La lecture de ce dernier type de test se fait sur une bandelette réactive pour IM Strep A et STREPTATEST (celle du test Strep A Sign se fait sur une cassette en plastique à usage unique). Si l'antigène spécifique du SBGA est présent dans l'échantillon, il formera un complexe avec l'anticorps anti-streptocoque A couplé à des particules colorées. La visualisation de ce complexe se fait par technique immuno-optique en faisant apparaître une seconde ligne colorée pour indiquer un résultat positif.

24 24 B. Technique de réalisation Le matériel Tubes à essai, deux flacons de réactifs, écouvillons stériles, bandelettes réactives. Le matériel doit être conservé entre 15 et 30 C. La préparation On dépose quatre gouttes de réactif 1 (nitrate de sodium) et quatre gouttes de réactif 2 (acide acétique) dans un tube à essai et on obtient un mélange jaune (cf. figure 6) Figure 6: Préparation des réactifs Le prélèvement Au moyen d un écouvillon stérile, on frotte les amygdales, les loges amygdaliennes et la paroi postérieure du pharynx tout en évitant de toucher la bouche, les dents et la langue (cf. figure 7). Ensuite, on immerge l écouvillon immédiatement dans le liquide jaune du tube à essai, on l agite vigoureusement et on attend une minute avant de le retirer en pressant le tube sur l écouvillon (cf. figure 8).

25 25 Figure 7: Prélèvement Figure 8: Imprégnation de l'écouvillon par les réactifs Le résultat On dépose une bandelette réactive dans le liquide et on attend jusqu à l apparition d un premier trait coloré dans la zone de contrôle pour lire le résultat. Le test est positif quand un deuxième trait coloré apparaît sous le premier, négatif quand le premier trait coloré reste seul, et invalide quand il n y a pas de trait (cf. figure 9).

26 26 Figure 9: Lecture du résultat C. Sensibilité et spécificité L'étude de la performance des TDR se fait par comparaison à la culture qui constitue, comme nous l'avons vu, l'examen de référence. Les résultats étant très variables selon les études, une équipe américaine a pratiqué une synthèse méthodique de 85 études comparatives effectuées entre 1966 et Par comparaison à la culture, les performances des TDR sont très variables d'un effet à l'autre : la sensibilité varie entre 58 et les 99 % (médiane de 80 à 91 % selon le type de test) et la spécificité entre 62 et 100 % (médiane de 95 à 97 %) (38). La variabilité de ces chiffres peut s'expliquer par l'existence de plusieurs tests de diagnostic rapide, eux-mêmes comparés à plusieurs méthodes de culture, par les différents modes d'interprétation des cultures utilisés (appréciation qualitative ou semi-quantitative), par la prévalence de l angine variable selon les populations étudiées, ainsi que par l'amélioration au cours du temps de la qualité des tests. La culture, examen de référence, peut elle-même détecter des seuils de colonies variables (38); la qualité du prélèvement est importante, elle dépend de l'habileté et de l'entraînement du médecin qui le réalise et de la compliance du patient. Le test mis à la disposition des médecins par la caisse nationale d assurance maladie suite à un appel d offre à la recherche d un prestataire, a tout d abord été le test I.M. Strep A de International Microbio pour des raisons de faisabilité et de performances (20). Ce partenariat avait été engagé pour une période de 3 ans. Ainsi, après un nouvel appel d offre publié par la CNAMTS, c est maintenant le STREPTATEST de la société DECTRA PHARM qui est mis à la disposition des médecins. Une étude menée par le laboratoire pour comparer les résultats obtenus avec le test

27 27 STREPATEST avec ceux de la méthode de référence incluant 499 prélèvements a donné les résultats résumés dans le tableau 1 (22) : Tableau 1: Comparatif STREPTATEST et méthode de référence METHODE CULTURE STREPTATEST RESULTATS Positifs Négatifs RESULTATS TOTAUX Positifs Négatifs RESULTATS TOTAUX Dans cette étude fournie par le laboratoire, la spécificité et la sensibilité du test semblent très bonnes puisqu'elles sont respectivement de 94,7% et de 96,8% (97,3% au-delà de 10 colonies par boîte). On note toutefois que la prévalence d un résultat positif dans cette étude est de 24,9%, ce qui est nettement plus élevé que dans la population des pays industrialisés (environs 15%). Le seuil de détection varie selon les souches analysées, entre 10 5 et 10 6 UFC/ml selon une expertise de l AFSSAPS (3), limitant donc l intérêt du test lorsque le nombre de colonies est inférieur. Ce n est toutefois pas une situation très courante en pratique quotidienne. Les prélèvements bactériologiques des patients porteurs chroniques de SBGA ne mettent souvent en évidence que quelques colonies (16). Ainsi, le TDR étant peu sensible en cas de faible inoculum, il y a peu de risque de diagnostiquer les porteurs chroniques. D. Intérêt Il permet de remettre en question la prescription systématique des antibiotiques dans les angines pour ne les réserver qu'aux angines à SBGA; pour les rares médecins qui attendaient le résultat d'une culture pour traiter les patients, la décision devient immédiate. Cela devrait conduire à diminuer les antibiothérapies inutiles. L'intérêt est donc écologique (par la diminution attendue des résistances), individuels (diminution des effets indésirables...) et économique (27). L'économie attendue grâce à l'utilisation du TDR, à partir d'une extrapolation de l'étude bourguignonne, serait de l'ordre de 11,3 millions d'euros par an (24). Le TDR donne des

28 28 résultats rapides, faciles à interpréter et est moins couteux que la culture (2,30 en 2003 versus pour la culture, et 0.89 HT en 2006). 4. Les campagnes de la CNAMTS A. Introduction Les actions de l Assurance Maladie ont été commandées par le ministère de la santé pour tenter d introduire plus de rationalité dans la prescription d antibiotiques dans un souci d économies de dépenses de santé et de lutte contre les résistances bactériennes. Dès 1999, le discours du Ministre Délégué à la Santé de l époque, Bernard Kouchner, parlait de «plan national pour préserver l efficacité des antibiotiques». Les outils nécessaires pour élaborer ce plan ont été obtenus grâce à la publication d un rapport d experts (17). Le programme d'actions pluriannuelles se déclinait ainsi autour de sept axes : améliorer l'information des professionnels et du public diffuser les outils pour aider les professionnels (TDR, recommandation de l AFSSAPS) améliorer le bon usage à l'hôpital améliorer les échanges d'informations entre l'hôpital et la ville (centres de conseils) renforcer les actions de formation (réforme des études médicales) améliorer la surveillance des consommations et des résistances améliorer la coordination nationale des actions B. La campagne de communication «grand public» 1) Les campagnes télévisuelles, radio et presse Deux petits films ont diffusés à partir d'octobre 2002, douze jours par mois et pendant six mois sur l'ensemble des chaînes nationales. Le premier film concernant l'angine illustrait la croyance populaire erronée qu un patient qui ne prend pas d'antibiotique n'est pas vraiment malade, et se terminait sur la voix «off» par le slogan désormais bien connu : «Les antibiotiques, c'est pas automatique, parlez-en avec votre médecin».

29 29 Le deuxième film concernait le traitement des rhinopharyngites, et se concluait sur le même slogan. Leur contenu était également repris sur un support audio diffusé en spots retransmis sur les ondes radio, et soutenu par des encarts publicitaires dans la presse. 2) Dépliants et fiches de bonnes pratiques Des dépliants d'information destinés aux patients ont été adressés aux médecins, aux pharmacies, aux crèches et aux centres de protection maternelle et infantile. C. L expérience Bourguignonne 1) Présentation En 1999, la Direction Générale de la Santé (DGS) et la Caisse Nationale d'assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) ont mis en place une expérimentation en Bourgogne. Ce département avait alors été choisi parce qu il avait été jugé statistiquement représentatif au niveau national. Organisée par l'union Régionale des Caisses d'assurance Maladie (URCAM) de Bourgogne, et dirigée par le professeur PORTIER, chef du Service de Maladies Infectieuses au CHU de Dijon, cette campagne était intitulée «Test angine» et avait comme objectif d'évaluer l'utilisation des TDR par les médecins, l'acceptation de cette pratique par les patients et l'impact de l'utilisation du TDR sur les prescriptions, notamment d'antibiotiques (34-40). La mise en place de cette expérimentation était accompagnée d'une campagne d'information des médecins (généralistes, O.R.L. et pédiatres), des pharmaciens et du grand public, ainsi que d'une formation des praticiens financée par l'urcam. 2) Résultats Cette campagne s'est déroulée de janvier 2000 à janvier 2001 ; les résultats issus des questionnaires médecins et malades renvoyés ont été les suivants: Sur 732 médecins ayant participé (soit près de 44 % des médecins bourguignons), 460 ont envoyé au moins un questionnaire pendant les périodes d'évaluation (n = 3915) test réalisé dans 98 % des cas, positif dans 27 % prescription d'antibiotiques dans 99,4 % des cas positifs et 18,3 % des cas négatifs prescription globale diminuée de 41,3 %

30 patients ou parents (87,1 %) ont renvoyé le questionnaire 97 % ont bien toléré le test, 96,7 % accepteraient à nouveau le test, 76,8 % ont compris la finalité du test Cette étude a montré que les médecins bourguignons utilisateurs des TDR prescrivaient donc moins d'antibiotiques. Ainsi la prescription antibiotique passait de plus de 80 % sans utilisation du TDR à moins de 40 % quand il était utilisé (35-40). D. Recommandations de l'afssaps (réactualisation de 2005) (2) 1) Un changement de législation Depuis octobre 1998, une Directive du Parlement européen et du Conseil limitait l utilisation des tests de diagnostic rapide aux laboratoires d analyses. La loi du 4 mars 2002, article 80, a prévu une dérogation à ce monopole en permettant que les tests de diagnostic rapide de l'angine puissent être utilisés par les médecins à leur cabinet en dehors des laboratoires d analyses. 2) Nouvelle stratégie diagnostique Suite à l expérience bourguignonne notamment, l AFSSAPS a proposé une réactualisation des recommandations de bonne pratique : «Antibiothérapie par voie générale en pratique courante : angine» élaborées en 1999 (1). Leur mise en oeuvre dans le champ professionnel a été contractualisé dans le cadre d'un AcBUS (Accord de Bon Usage des Soins) de juin 2002 conclu entre le syndicat des médecins généralistes MG France et l'assurance-maladie, engageant les généralistes à une réduction de prescription d'antibiotiques dans les angines, en contrepartie d'une formation sur l'utilisation du TDR et la mise à disposition de matériel. Cet accord a permis la formation de plus de médecins généralistes en moins de 2 ans. Ces recommandations de l AFSSAPS ont été à nouveau revues en octobre 2005 (2). Les recommandations formulées sont les suivantes : parmi les formes cliniques d'angine, seules les angines érythémateuses ou érythématopultacées, les plus fréquentes, sont concernées par le TDR. Les autres angines (vésiculeuses, pseudomembraneuses, ulcéreuses ou ulcéronécrotiques) ne sont en pratique jamais dues au SBGA. Seul un test microbiologique permet au praticien de diagnostiquer les patients atteints d'angine à SBGA. La culture étant peu réalisée en

31 31 France avec l'obtention du résultat dans un délai de un à deux jours, les TDR sont recommandés chez tous patients ayant une angine érythémateuse ou érythématopultacée. Le niveau de performance des scores cliniques canadiens (CENTOR et MAC ISAAC) est jugé insuffisant par l'afssaps pour étayer une stratégie thérapeutique. Cependant, chez l'adulte, un score inférieur à 2 (avec au maximum une probabilité d'affection SBGA de 5 %) permet de décider de ne pas réaliser de TDR ni de prescrire d'antibiotiques. Le TDR doit être réalisé chez tout enfant de plus de 3 ans présentant une angine. Le TDR est inutile chez le nourrisson et l'enfant de trois ans ou moins car les angines observées à cet âge sont généralement d'origine virale. Un TDR positif confirmant l'étiologie SBGA justifie la prescription antibiotique. Un TDR négatif ne justifie pas de traitement antibiotique ni de contrôle supplémentaire par culture sauf si le patient présente des facteurs de risque de RAA. Contexte à risque de RAA : antécédents personnels de RAA âge entre 5 et 25 ans associé à des antécédents d'épisodes multiples d'angine à SBGA, ou à la notion de séjour en région d'endémie de RAA (Afrique, DOM- TOM) et éventuellement à certains facteurs environnementaux (conditions sociales, sanitaires et économiques, promiscuité, collectivités fermées). Un arbre décisionnel sur la prise en charge de l'angine chez l adulte est proposé (cf. figure 10) :

32 32 Figure 10: Organigramme de prise en charge de l'angine proposé par l'afssaps Signes cliniques évocateurs d une angine TDR* Positif Négatif Antibiothérapie Facteurs de risque de RAA** - Traitement recommandé : amoxicilline - Notamment en cas d allergie aux pénicillines : C2G ou C3G orale -si contre-indication aux β- lactamines : pristinamycine (enfant> 6 ans) ou après prélèvement bactériologique :. soit macrolides. soit télithromycine (enfant > 12 ans) Oui Culture Positif Antibiothérapie Traitement symptomatique*** Négatif Traitement symptomatique*** * Réalisation systématique chez l enfant et si score de Mac Isaac à 2 chez l adulte ** Facteurs de risque de RAA : Antécédent personnel de RAA ; âge entre 5 et 25 ans associé à des antécédents d apisodes multiples d angine à SBGA ou à la notion de séjours en régions d endémie de RAA (Afrique, DOM-TOM) et éventuellement à certains facteurs environnementaux (conditions sociales, sanitaires et économiques, promiscuité, collectivité fermée). ** Antalgique et/ou antipyrétique.

33 33 3) Nouvelle stratégie thérapeutique La mise en route du traitement peut-être immédiate ou retardée jusqu'au neuvième jour après le début des signes, tout en maintenant l'efficacité de l'antibiothérapie sur la prévention du RAA. La pénicilline G injectable est le traitement de référence car son efficacité en terme de prévention du RAA a été prouvée. La pénicilline V, en traitement de 10 jours, éradique le SBGA dans des proportions comparables à la pénicilline G; par extension, la pénicilline V pendant 10 jours est devenue le traitement de référence. L'efficacité de l'amoxicilline (6 jours) et de l'ampicilline (10 jours) est comparable à celle de la pénicilline V si l'observance est bonne, en terme de succès clinique et d'éradication bactérienne. L'association amoxicilline-acide clavulanique et le céfixime n'ont plus d'indication dans l'angine érythémateuse ou érythémato-pultacée. En raison de la mauvaise observance du traitement de référence, des études ont été réalisées afin de trouver des alternatives thérapeutiques améliorant cette observance tout en conservant la même efficacité en terme d'éradication bactérienne. Les céphalosporines de 1 ère génération (10 jours) ont une efficacité équivalente au traitement de référence, mais n apportent pas de solution au problème d observance. Certaines céphalosporines orales de 2 ème et 3 ème génération permettent d obtenir un taux d éradication comparable à celui de la pénicilline V avec plusieurs avantages comme une durée de traitement raccourcie (4-5 jours), une meilleure observance, un amendement plus rapide des symptômes. Toutefois, l'impact écologique qu'elles risquent d'induire, en particulier l'émergence de résistance au sein des flores pharyngée et digestive du fait d'une utilisation intensive, n'est pas connu. Les macrolides, du fait des résistances croissantes du streptocoque A (10), ne sont prescrits qu'en alternative aux bêta-lactamines (notamment en cas d'allergies). Toutefois, on notera que devant le taux actuel de résistance du SBGA aux macrolides et apparentés (entre 16 et 31%), l AFSSAPS a modifié ses recommandations en octobre 2005, en préconisant de réaliser un prélèvement bactériologique avant leur utilisation (2). L erythromycine est considérée comme une alternative thérapeutique au traitement de référence. Son utilisation en traitement de 10 jours est limitée par la nécessité de 2 à 3 prises quotidiennes et par sa mauvaise tolérance digestive. D'autres macrolides sont mieux tolérés et d'efficacité identique au traitement de 10 jours (dirithromycine, midécamycine, roxithromycine, spiramycine),