Risque cardiovasculaire en diabétologie

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1 Journées Nationales du DES d Endocrinologie- Diabète et Maladies Métaboliques Risque cardiovasculaire en diabétologie Antoine Avignon Service de Maladies Métaboliques Hôpital Lapeyronie 7, avenue du Doyen G. Giraud 95 Montpellier cedex 5 Tél : a -avignon@ chu-montpellier.fr Mots-clés : diabète, risque cardiovasculaire, prévention La prévalence mondiale du diabète augmente à travers l ensemble de la planète faisant de ce dernier un problème mondial de santé publique, la gravité de cette affection étant due à ses complications. Le diagnostic de diabète est défini d après le niveau de glycémie à partir duquel il existe un risque significatif de développer des complications microangiopathiques (rétinopathie, néphropathie et neuropathie). Cependant, si le diabète constitue bien une cause majeure de cécité, d insuffisance rénale terminale et d amputation, c est d affections cardiovasculaires (cardiopathie ischémique et accidents vasculaires cérébraux, AVC) que continuent à ce jour de mourir plus de la moitié des personnes atteintes. Ceci est bien entendu lié à la forte prévalence de l atteinte vasculaire dans le diabète mais aussi à sa plus grande sévérité comme en témoigne la mortalité dans les suites d infarctus du myocarde (IDM). Dans ce contexte, la prévention des complications cardiovasculaires se situe au premier plan de la prise en charge des personnes diabétiques et le diabétologue doit inscrire son action dans une stratégie globale de contrôle du risque sans se laisser enfermer dans une attitude «glucocentrée». La notion de risque D une façon générale, le risque est le résultat de l exposition à un phénomène dangereux. Il est associé à une probabilité de survenue d un évènement ayant des conséquences néfastes mais dont on ne sait pas avec certitude s il se produira. Les deux notions importantes à ce niveau sont celles de probabilité et d incertitude. L évaluation du risque doit aider à cerner ce degré d incertitude et constitue un préalable à toute action de prévention y compris de la prescription médicamenteuse, celle-ci devant alors bien être considérée comme une action de prévention et non comme un traitement à proprement parler : prescrire une statine à une personne diabétique qui présente une valeur de LDL-cholestérol à,60 g/l ne la traite d aucune pathologie que ce soit mais l aide à diminuer son risque de présenter un accident coronarien. Il est important de bien discerner les notions de risque absolu et de risque relatif. Le risque absolu ou risque global est la probabilité de survenue d un événement sur une période de temps donné (5 ans, 0 ans ) ; le risque relatif est la probabilité de survenue d un événement dans une population donnée par rapport à une population témoin. Risque absolu et risque relatif augmentent en présence de facteurs de risque et diminuent avec leur prise en charge. La décision d une intervention visant à réduire le risque d un individu doit se faire à partir de son risque absolu et non du risque relatif. De même, la comparaison directe de interventions en termes d amélioration du risque n est possible que si elles ont été réalisées dans populations à même risque absolu. Imageons ces notions de risque à travers deux exemples fictifs. La population du groupe A présente un risque absolu d évènement CV à 0 ans, élevé de 0 %. Si 00 individus de ce groupe sont suivis pendant 0 ans, une vingtaine d évènements sera observée. Si 00 individus de ce même groupe sont soumis à une intervention de prévention réduisant le risque relatif de 5 % (5 % d évènements en moins par rapport au groupe non traité), le nombre d évènements à 0 ans sera alors réduit en valeur absolue de 5 % (0 x 0,5) et seule une quinzaine d individus présentera un évène- Médecine Clinique endocrinologie & diabète n, Janvier-Février 00 9 JNDES-Avignon.indd 9 05/0/0 6:

2 ment. La réduction en termes de risque absolu est donc de 5 %, signifiant que seuls 5 patients ont réellement bénéficié du traitement administré à 00 personnes pendant 0 ans ( comprimés pris en 0 ans). Parmi les 95 autres, 5 ont pris le traitement et ont quand même fait un évènement alors que 80 n ont pas fait d évènement, mais n en n auraient de toute façon pas fait, même s ils n avaient pas pris le traitement. Prenons maintenant une population à risque faible, celle du groupe B qui présente un risque absolu d évènement de % à 0 ans. Son suivi pendant 0 ans devrait en théorie nous permettre d observer évènements. Si nous appliquons à ce groupe la même intervention que précédemment, réduisant le risque de 5 %, le nombre d évènements observés en 0 ans sera alors de, soit une réduction de risque absolu de %. Dans cette population à faible risque, seul patient aura bénéficié de notre intervention thérapeutique appliquée à 00 personnes pendant 0 ans : patients auront pris le traitement et auront tout de même eu un évènement alors que 96 patients auront pris un traitement, n auront pas fait d évènement mais n en n auraient de toute façon pas fait. De toute évidence, le moindre accident iatrogène sévère ferait vite perdre le bénéfice du traitement dans ce dernier groupe! A travers ces exemples, il est important de prendre conscience que dans un groupe comme dans l autre (haut ou faible risque), la majorité des personnes n aura tiré aucun bénéfice de la prise médicamenteuse et que pour un même gain en termes de risque relatif (5 %), le gain en risque absolu est très différent d un groupe à l autre (5 % vs %). Quel niveau de risque cardiovasculaire pour les personnes diabétiques? La notion que nous avons du risque cardiovasculaire (RCV) chez les personnes diabétiques a été et reste très fortement influencée par la publication de Haffner et coll en 998 dans le New-England Journal of Medicine []. Les auteurs ont utilisé les registres de Incidence à 7 ans des évènements cardiovasculaires (%) Non diabétiques sans antécédent Non diabétiques avec antécédent l assurance maladie en Finlande pour comparer sur une durée de 7 ans l incidence des évènements cardiovasculaires de 059 personnes diabétiques et de 7 personnes exemptes de diabète. Dans cette étude, l incidence des décès cardio-vasculaires chez les personnes diabétiques sans antécédent d IDM était similaire à celle observée chez les sujets sans diabète qui avaient eu un IDM, groupe habituellement considéré comme à risque maximal (Figure ). Les recommandations américaines ont été considérablement influencées par cette étude et considèrent depuis lors que le diabète est un équivalent de prévention secondaire justifiant du même niveau de contrôle des facteurs de risque. Les études publiées dans les années qui ont suivi sont venues pondérer ces résultats en confirmant le RCV élevé des patients diabétiques mais qui restait cependant intermédiaire à celui des personnes non diabètiques en prévention primaire et celles en préventions secondaires [-5]. Le débat est cependant relancé par la récente publication des données de santé du Danemark confirmant les données de Haffner obtenues dans le diabète de type et ce, quel que soit le type de diabète ou l âge des patients [6]. Il est également important de ne pas oublier que les femmes diabétiques perdent leur protection naturelle vis-àvis des complication cardiovasculaires [5, 7] et qu elles doivent donc bénéficier de la même prise en charge du risque Diabétiques sans antécédent Diabétiques avec antécédent Figure. Incidences comparatives des évènements cardiovasculaires dans les populations diabétiques et non diabétiques avec antécédent d IDM d après la référence []. que les hommes ce qui reste encore trop rarement le cas [8]! Diabète et facteurs de risque associés L étude prospective du diabète au Royaume-Uni ou United Kingdom Prospective Diabetes Study connue sous son acronyme U.K.P.D.S. a été menée de 977 à 997, pour évaluer l intérêt d une part du bon contrôle glycémique et d autre part du contrôle de la pression artérielle sur la diminution des complications micro et macro-vasculaires chez les diabétiques de type ainsi que les avantages et les inconvénients des différents agents hypoglycémiants. 50 personnes présentant un diabète de type nouvellement diagnostiqué ont été recrutées, parmi lesquelles 69 ne présentaient aucun signe d atteinte cardiovasculaire à l inclusion. Une évaluation clinique et biologique complète était réalisée après mois de diététique seule, permettant à travers une analyse épidémiologique d évaluer les facteurs prédictifs de survenue d évènements cardiovasculaires. L augmentation des concentrations de LDL-cholestérol et la diminution du HDL-cholestérol, l hyperglycémie, l hypertension artérielle et le tabagisme étaient associés à la survenue de maladie coronarienne [9]. Les analyses statistiques ont permis de classer ces facteurs en fonction de leur importance dans 0 Médecine Clinique endocrinologie & diabète n, Janvier-Février 00 JNDES-Avignon.indd 0 05/0/0 6:

3 Tableau. Classement des facteurs de risque cardiovasculaire en fonction de leur capacité à prévenir les évènements cardiovasculaires [9]. Pathologie Coronarienne la prédiction du risque (Tableau ), montrant que les lipides plasmatiques et la pression artérielle constituent de meilleurs facteurs prédictifs d évènements coronariens que l HbAc qui arrive au mieux en ème position. Pour les AVC, sans surprise, c est l hypertension artérielle qui arrive en tête des facteurs prédictifs [0]. A côté des facteurs de risque classiques, lipides, pression artérielle et tabac, les marqueurs d atteinte rénale (albuminurie et diminution de la clairance de la créatinine) sont également fortement associés au RCV dans la population diabétique [], données confirmées par les dernières analyses de l étude ADVANCE présentées lors du congrès de la Fédération Internationale du Diabète Infarctus du myocarde non fatals Décès d infarctus du myocarde er LDL-cholestérol LDL-cholestérol Pression artérielle diastolique ème HDL-cholestérol Pression artérielle LDL-cholestérol diastolique ème HbAc Tabagisme HbAc ème Pression artérielle systolique HDL-cholestérol 5 ème Tabagisme HbAc Hazard ratio 0 Macro Micro Albuminurie basale,7,5,,5* Normo,0 GRF < 60 GRF GRF Filtration glomérulaire basale (calculée) Figure. Effets combinés de l albuminurie et de l insuffisance rénale sur le risque macrovasculaire, d après une communication du Pr J Chalmers au congrès de l IDF 009 à Montréal.,0, (IDF) à Montréal en octobre 009. Ces derniers mettent également en avant le caractère synergique de la diminution de la filtration glomérulaire et de l albuminurie sur le risque (Figure ). Diabète et contrôle de la pression artérielle L hypertension artérielle, présente chez plus de la moitié des personnes diabétiques, constitue un facteur démultiplicateur du risque augmentant respectivement les risques de coronaropathie et d AVC de facteurs et. Les traitements antihypertenseurs ont clairement démontré leur intérêt pour réduire le RCV dans la population diabétique [] avec une efficacité qui paraît supérieure à ce qui est observé dans la population non diabétique []. Les stratégies de prise en charge de l hypertension artérielle dans la population diabétique sont basées sur des seuils d intervention et des cibles de pression artérielle actuellement fixés à 0 mmhg de pression artérielle systolique et 80 mmhg de pression artérielle diastolique dans la plupart des recommandations, qu elles soient françaises ou internationales. Ces valeurs ont été choisies de façon arbitraire et il n existe aucune étude pour les soutenir. Il est à ce titre intéressant d observer que les valeurs moyennes atteintes dans les groupes de traitement intensif dans les études restent au-dessus de ces seuils[0]. L étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) a montré qu une stratégie consistant à mettre en place un traitement antihypertenseur constitué en l occurrence d une association IEC-diurétiques (périndopril-indapamide) quelle que soit la pression artérielle ou les traitements déjà en place permettait une diminution modeste (9 %) mais significative du risque vasculaire (micro et macro) et de la mortalité ( %) []. La réduction des risques micro et macrovasculaires était identique mais non significative lorsque chacun était pris isolément. Les dernières analyses présentées lors du congrès IDF 009 montrent que cette réduction de risque est retrouvée même dans le groupe de patients dont la pression artérielle systolique de départ est inférieure à 0 mmhg, argument en faveur d une diminution toujours plus importante des valeurs de pression artérielle. La question peut alors se poser de savoir s il existe une limite en dessous de laquelle il ne serait pas souhaitable de descendre. Dans l étude IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) dont l objectif était de démontrer l intérêt de l irbésartan sur la néphropathie diabétique, il existe une relation linéaire positive entre les valeurs moyennes de la PAS en cours d essai et la mortalité cardiovasculaire [5]. Le groupe de patients qui avaient eu la PAS la plus basse au cours de l essai (< 0 mmhg) était cependant celui qui présentait la plus forte Médecine Clinique endocrinologie & diabète n, Janvier-Février 00 JNDES-Avignon.indd 05/0/0 6:

4 mortalité, confirmant ainsi la classique notion de courbe en J décrivant la relation entre pression artérielle et mortalité. Il faut cependant se garder d imputer au traitement anti-hypertenseur cette augmentation de mortalité qui pourrait simplement être liée à une fragilité de ces patients (altérations de la fonction cardiaque par exemple). Une autre question est de savoir quel est l antihypertenseur ou la classe d antihypertenseurs préférentiel(le) pour la prévention cardiovasculaires chez les personnes diabétiques. Les résultats des études à ce sujet sont variables et ne permettent pas de trancher en faveur d une classe ou d une molécule donnée. Du fait de leur supériorité en matière de protection rénale, les bloqueurs du système rénine-angiotensine constituent tout de même la classe de choix du traitement de première intention de l hypertension artérielle du patient diabétique. S il est classique de dire que les IEC ont fait leurs preuves dans le diabète de type et les ARA II dans le diabète de type, aucune étude de comparaison directe ne permet d abonder dans ce sens, la seule différence se situant au niveau de la toux au bénéfice des ARA II. Le maintien des valeurs cibles nécessitera, dans la majorité des cas, l association rapide de à classes d antihypertenseurs et, malgré tout, un grand nombre de patients ne sera pas maintenu aux objectifs-cibles. Diabète et contrôle lipidique Tableau. Patients diabétiques de type considérés à haut risque vasculaire et devant bénéficier d une cible de LDL cholestérol inférieure à,00 g/l d après les recommandations de l AFSSAPS. Une atteinte rénale Ou au moins deux des facteurs de risque suivants : - âge homme de 50 ans ou plus femme de 60 ans ou plus - antécédents familiaux de maladie coronaire précoce infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du er degré de sexe masculin infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du er degré de sexe féminin - tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de ans - hypertension artérielle permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations spécifiques) - HDL-cholestérol < 0,0 g/l (,0 mmol/l) quel que soit le sexe - microalbuminurie (> 0 mg/ heures) Les preuves sur l efficacité des traitements par statine pour réduire le RCV des personnes diabétiques ont été apportées par les études HPS (Heart Protection Study) et CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [6, 7]. Dans HPS, la simvastatine 0 mg a permis une réduction de % des évènements cardiovasculaires majeurs alors que dans CARDS, l atovastatine 0 mg a entraîné des réductions respectives de 7 %, % et 8 % pour la mortalité toute cause, les évènements coronariens et les AVC. La prise en charge de la dyslipidémie diabétique constitue donc une priorité de la prévention cardiovasculaire. Les recommandations françaises sur la prise en charge des dyslipidémies fixent des seuils et des cibles d intervention pour le LDL cholestérol qui sont fonction du nombre de facteurs de RCV majeurs dont fait partie le diabète. Un groupe spécifique est constitué par les diabétiques à haut risque (Tableau ), pour qui la cible de LDL est fixée en dessous de,00 g/l. Quant aux recommandations américaines, elles préconisent un seuil d intervention et une cible de,00 g/l pour le LDL cholestérol chez tous les patients diabétiques, ces derniers étant considérés comme équivalents de prévention secondaire. Ces dernières recommandations ont pour avantage la simplicité de mémorisation et de mise en œuvre. Il faut de plus reconnaître que rares sont les diabétologues français qui accepteront de laisser des personnes diabétiques avec des valeurs de LDL supérieures à,60 g/l, voire,0 g/l sans mettre en place une statine comme pourraient y conduire les recommandations françaises. L efficacité des statines sur la réduction du RCV reste difficile à démontrer dans certains sous-groupes présentant une pathologie évoluée comme les insuffisants rénaux [8]. Quant aux fibrates, même s ils semblent, en théorie, parfaitement adaptés à la dyslipidémie diabétique qui associe le plus souvent hypertriglycéridémie et baisse du HDL-cholestérol, nous sommes toujours en attente d une étude démontrant clairement leur efficacité dans la prévention du RCV dans la population diabétique. Les anti-agrégants plaquettaires La société américaine de diabétologie (American Diabetes Association) recommande l utilisation de l aspirine à faible dose en prévention secondaire, mais aussi en prévention primaire dans la population des diabétiques du fait de leur haut RCV. Les preuves en faveur du rôle de l aspirine ou même du clopidogrel en prévention primaire dans la population diabétique sont cependant assez faibles [0]. Les effets bénéfiques potentiels de l aspirine doivent de plus être mis en balance avec les effets secondaires potentiels et notamment les saignements. L ALFEDIAM devenue entre temps la Société Française de Diabétologie recommande l utilisation de faibles doses d aspirine en cas de diabète associé à au moins facteurs de risque. Le contrôle glycémique Question cruciale pour les diabétologues : le bon contrôle glycémique permet-il de diminuer le RCV des personnes diabétiques? L analyse épidémiologique des données de l UKPDS et plus récemment d ADVANCE montre qu il existe une relation linéaire entre Médecine Clinique endocrinologie & diabète n, Janvier-Février 00 JNDES-Avignon.indd 05/0/0 6:

5 HbAc moyenne et risque d évènements macrovasculaires. D après ces données, on pourrait s attendre à ce que chaque diminution d HbAc de % s accompagne d une diminution d environ 0 % des évènements macrovasculaires. Dans le groupe traitement intensif de l UKPDS, on retrouve bien une diminution du risque d IDM qui est de 6 % mais qui n atteint pas la significativité avec un p à 0,05. Le suivi des patients pendant 0 ans après la fin de l étude DCCT a cependant montré que cette différence se maintenait et devenait même significative alors que les équilibres glycémiques étaient équivalents au cours de cette période de suivi [9]. Chez les patients en surpoids qui avaient reçu de la metformine en première intention, les risques d IDM et de décès étaient réduits de 9 % (P = 0,0) et 6 % (P = 0,0) [0], effet qui se maintient également dans le suivi post-étude. Dans le diabète de type, l étude Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) montre le même type de résultats avec l émergence d un bénéfice macrovasculaire 8 ans après la fin de l étude pour les patients qui avaient bénéficié d un traitement intensif []. Plus récemment, l étude Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) est venue remettre en questions nos certitudes sur l intérêt de l amélioration de l équilibre glycémique vis-à-vis de la prévention cardiovasculaire dans le diabète de type, cette dernière ayant été interrompue précocement pour cause d augmentation de la mortalité globale suite à l intensification du contrôle glycémique []. L étude Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) qui a également évalué les effets d une intensification de l équilibre montre également une tendance à l augmentation des décès totaux et cardiovaculaires mais qui est non significative []. L étude ADVANCE retrouvait par contre une tendance inverse. L analyse combinée des résultats de ces études (UKPDS, ACCORD, VADT et ADVANCE) sous forme de méta-analyse [] montre un effet favorable de l intensification du contrôle glycémique avec une diminution significative de 6 % des évènements cardiovasculaires majeurs, de 5 % des IDM alors que ni les décès totaux, ni les décès cardiovasculaires ne sont augmentés. L hétérogénéité des résultats entre les études ne permet cependant pas d exclure formellement une possible augmentation de mortalité avec les traitements les plus intensifs de la glycémie comme dans ACCORD et VADT. Conclusion Les personnes diabétiques payent un lourd tribut aux complications cardiovasculaires. La prévention du RCV doit donc se trouver au cœur de leur prise en charge. Les contrôles tensionnel et lipidique sont certainement des éléments essentiels sur lesquels les diabétologues doivent être très vigilants. Pour l équilibre glycémique, les preuves sont beaucoup plus difficiles à apporter mais il semble que le contrôle précoce de la glycémie ait un rôle à jouer dans la prévention à long terme du RCV et qu elle doive s intégrer dans une prise en charge multifactorielle comme l a bien démontré l étude STENO []. Le type de stratégie mis en place pour le contrôle glycémique pourrait également avoir son importance. Enfin, si nous avons beaucoup parlé de prise en charge médicamenteuse du risque, n oublions pas qu activité physique, diététique et arrêt du tabagisme restent des éléments de base. Références. Haffner SM et al, N Engl J Med 998 ; 9:9.. Evans JM et al,. BMJ 00 ; :99.. Lee CD et al, Circulation 00 ; 09:855.. Booth GL et al, Lancet 006 ; 68:9. 5. Kannel WB & McGee DL, Jama 979 ; : Schramm TK et al, Circulation 008 ; 7: Huxley R et al, BMJ 006 ; :7. 8. Davis TM et al, Arch Intern Med 999 ; 59: Miettinen H et al, Stroke 996 ; 7:0. 0. Sultan A et al, Diabetes Metab 006 ; :559.. Turnbull F et al, Arch Intern Med 005 ; 65:0.. Berl T et al, J Am Soc Nephrol 005 ; 6:70.. Matchar DB et al, Ann Intern Med 008 ; 8:6.. Patel A et al, Lancet 007 ; 70: Grundy SM et al, Circulation 00 ; 0:7. 6. Collins R et al, Lancet 00 ; 6: Colhoun HM et al, Lancet 00 ; 6: Wanner C et al, N Engl J Med 005 ; 5:8. 9. Holman RR et al, N Engl J Med 008 ; 59: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 998 ; 5:85.. Nathan DM et al, N Engl J Med 005 ; 5:6.. Gerstein HC et al, N Engl J Med 008 ; 58:55.. Duckworth W, et al, N Engl J Med 009 ; 60:9.. Gaede P et al, N Engl J Med 008 ; 58:580. Médecine Clinique endocrinologie & diabète n, Janvier-Février 00 JNDES-Avignon.indd 05/0/0 6: