EI-Xplore : Apprentissage statistique et ingénierie des connaissances pour la pharmacovigilance

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1 EI-Xplore : Apprentissage statistique et ingénierie des connaissances pour la pharmacovigilance Cédric Bousquet 1, Nicolas Garcelon 2, Catherine Duclos 3 et Yannick Toussaint 4 1 INSERM UMR_S 729, Faculté de Médecine Paris V 2 EA 3888, Faculté de Médecine, IFR 140, Université de Rennes 3 Laboratoire d informatique médicale et bioinformatique de Bobigny, Paris XIII 4 LORIA, Équipe Orpailleur, Nancy

2 PHARMACOVIGILANCE définition de l OMS «La science et les activités liées à la détection, l évaluation, l analyse et la prévention des effets indésirables ou des autres problèmes médicamenteux»

3 Cas de pharmacovigilance comportant trois médicaments ZZ-1234

4 Signal : définition de l OMS «Information signalée concernant une relation possible de cause à effet entre un événement et un médicament, la relation étant jusqu'alors inconnue ou insuffisamment documentée. Habituellement plus d'un seul rapport est nécessaire pour générer un signal, et cela dépend aussi de la gravité de l'événement et de la qualité de l'information.»

5 La détection automatisée du signal Evaluation quantitative des combinaisons médicament / effet indésirable. Utilisation des méthodes statistiques pour mettre en évidence un signal. Identification des combinaisons médicament / effet indésirable pour lesquelles le nombre de cas observés est supérieur au nombre de cas attendus.

6 Construction du tableau de contingence M 1 E 1 E i E p Σ n i1 Somme des lignes et des colonnes M 2 n i2 M j n 1j n ij n pj n.j M n n in Σ n i. n.. Evénement E Autres événements Tableau de contingence Médicament M Autres médicaments n ij n i. -n ij n.j -n ij n.. -n i. n.j + n ij

7 Approche mathématique Méthodes statistiques : Médicament considéré Autres médicaments Effet considéré a b ad Reporting Odds Ratio ROR = Autres effets c d bc Méthodes bayésiennes : Proportionate Reporting Ratio PRR = a a + c b b + d Méthode OMS Méthode FDA Modèle mathématique Probabilités : médicament, effet, association Nombre de cas observé Distribution Loi binomiale Loi de Poisson Forme conjuguée Loi Béta Loi Gamma Indicateur Information Component (IC) Empirical Bayes (EB)

8 Objectifs du projet Méthodes mixtes : apprentissage statistique et ingénierie des connaissances pour améliorer le travail du pharmacovigilant 1. Préparation, nettoyage des données 2. Raisonnement terminologique sur les termes désignant les effets indésirables des médicaments 3. Extraction de connaissances depuis Pubmed (Serveur bibliographique en médecine) 4. Meilleure classification des médicaments basée sur des critères thérapeutiques et de composition chimique 5. Extraction de règles d association à partir des données

9 Données de pharmacovigilance Données de l AFSSaPS (Agence Française de sécurité sanitaire des Produits de santé) restreintes au centre régional de pharmacovigilance de l hôpital Pompidou 4000 cas Accès aux données de la base de pharmacovigilance de l Organisation Mondiale de la Santé à Uppsala (Suède) 3,5 millions de cas

10 Première partie : Préparation et nettoyage des données, Évaluation des résultats Centre régional de pharmacovigilance, Hôpital européen Georges Pompidou Agnès Lillo-Le Louët et Christine Le Beller

11 Expertise dans le domaine de la pharmacovigilance Extraction des couples {médicament, effet indésirable} Transformation des produits et variétés unitaires en principes actifs (dénomination commune internationale) Application des mesures statistiques habituelles et revue systématique des cas Distribution des jeux de données aux autres partenaires du projet Evaluation des résultats provenant des autres partenaires (articles de la littérature, règles d association

12 Deuxième partie : définitions formelles WHO-ART et MedDRA, raisonnement terminologique INSERM UMR_S 729, Faculté de Médecine Paris V Cédric Bousquet, Iulian Alecu, Louise Deléger, Naji El Fadly et Marie-Christine Jaulent

13 Comment améliorer WHO-ART et MedDRA? WHO-ART et MedDRA : deux terminologies pour encoder les effets indésirables des médicaments De nouveaux systèmes terminologiques sont disponibles pour la médecine (Ex : SNOMED CT). Ils bénéficient de techniques pour Ajouter de nouveaux termes Définir des concepts formels, Vérifier la consistance de la terminologie, Méthodes automatisées pour la définition des termes WHO-ART et MedDRA Extraction de connaissances depuis SNOMED CT Analyse morpho-syntaxique

14 Raisonnement terminologique Utiliser les définitions formelles pour améliorer la recherche des cas et les techniques de détection du signal. Développer des méthodes de raisonnement terminologique pour regrouper les effets indésirables similaires Distance sémantique Subsomption sur des logiques de description

15 Snomed CT UMLS WHO-ART 86% Unified Medical Language System un projet de la National Library of Medicine - contient un metathesaurus de concepts médicaux. Objectif : relier des termes et des interprétations alternatives du même concept médical et identifier des relations utiles entre concepts. Intègre un grand nombre de thésaurus médicaux (~ 135) tels que : Snomed-CT, ICD-9-CM, MeSH, MedDRA et WHO-ART Cette intégration permet des correspondances entre WHO-ART et théoriquement toute autre terminologie présente dans l UMLS.

16 SNOMED Maladie Topographie Morphologie Ulcère gastrique Rétine Ulcère Inflammation Péricardite Rétinite Estomac Péricarde PERICARDITE UMLS

17 SNOMED Maladie Topographie Morphologie Ulcère gastrique Rétine Ulcère Inflammation Péricardite Rétinite Estomac Péricarde PERICARDITE RETINITE Rétin ite UMLS TALN

18 SNOMED Maladie Topographie Morphologie Ulcère gastrique Rétine Ulcère Inflammation Péricardite Rétinite Estomac Péricarde RETINITE Rétin ite PERICARDITE ULCERE GASTRIQUE UMLS TAL EXPERT

19 Troisième partie : Extraction de connaissances à partir de la littérature médicale Laboratoire d Informatique Médicale de Rennes Nicolas Garcelon, Fleur Mougin et Anita Burgun

20 Contexte et objectif Contexte : Pubmed est un service de la National Library of Medicine (Bethesda - USA) qui inclut 11 millions de références bibliographiques provenant de journaux spécialisés dans les sciences de la vie. Objectif : Extraire des connaissances sur les effets indésirables des médicaments depuis Pubmed.

21 Articles sur stavudine et acidose lactique dans Pubmed

22 Indexation de l article de Miller

23 Effet indésirable [Fr] Médicament Principe actif [Fr] WHO-ART / UMLS mapping MetaMap Règles Morphosyntaxiques UMLS mapping Effet indésirable [Ang] et synonymes Google traduction Principe actif [Ang] et synonymes Requête MEDLINE MEDLINE Web service: garder les termes avec qualificateurs «MeSH term» ou «Substance» MEDLINE Web service: extraction de la notice XML Modèle simple résultat de la requête Modèle complexe : Filtrer sur les termes Mesh avec qualificateurs adverse effects et chemically induced

24 Requêtes dans Pubmed Paire EI - Méd : Insuffisance rénale aigue - Ifosfamide Requête MEDLINE : ("Renal insufficiency, acute" or "Acute renal failure, unspecified" or "Acute renal failure syndrome" or "ARF - acute renal failure" or "Kidney insufficiency, acute" or "ARF" or "Renal shutdown acute" or "Acute renal failure syndrome" or "Kidney failure, acute" or "Renal failure, acute") AND ("ifosfamide"[mesh Terms]) AND (("adverse effects " [subheading] AND "chemically induced" [subheading]) OR "drug-induced" [All Fields]) Publications PMID pour la paire EI - Méd: , , , , , , , ,

25 Résultats de la requête seuil Modèle simple Modèle complexe Spécificité 50% 67% 76% 81% 84% 92% 94% 95% Sensibilité 96% 92% 87% 84% 80% 63% 53% 47% Spécificité 81% 90% 97% 98% 99% 99% 100% 100% Sensibilité 84% 76% 65% 58% 51% 35% 27% 22%

26 Quatrième partie : Modélisation et regroupement des médicaments Laboratoire d Informatique médicale et de Bioinformatique, Bobigny Catherine Duclos et Alain Venot

27 Ex : classification des bétabloquants par Gras et coll (1994) Béta-bloquants Cardiosélectifs Non cardiosélectifs ASI + ASI - ASI + ASI - Lipophile Hydrophile Lipophiles Hydrophile Lipophiles Hydrophile Lipophiles Lipohile Hydrophiles Alpha 2- Alpha 1- Acébutolol Céliprolol Métoprolol Bisoprolol Bétaxolol Aténolol Pindolol Oxprénolol Penbutolol Cartéolol Propranolol Timolol Tertatolol Labétalol Nadolol Sotalol

28 Objectifs Effectuer des regroupements de médicaments partageant des propriétés communes pour améliorer la détection du signal en Pharmacovigilance Évaluation des classifications de médicaments existantes : ATC, Thériaque, Proposition d un nouveau système de classification ou réorganisation experte de classification existante

29 Cinquième partie : Règles d association, analyse formelle des concepts LORIA, équipe Orpailleur Yannick Toussaint

30 Données PB ;ACIDOSE LACTIQUE;DIDANOSINE;041;A;M; PB ;ACIDOSE LACTIQUE;EFAVIRENZ;041;A;M; PB ;ACIDOSE LACTIQUE;STAVUDINE;041;A;M; PB ;STEATOSE HEPATIQUE;DIDANOSINE;041;A;M; Classes d âge : ]0,1[ [1,18[ [18,60[ [60, [ ou non précisé Définition des attributs booléens : 1-ACIDOSE LACTIQUE 2-EFAVIRENZ 1-STEATOSE HEPATIQUE 2-STAVUDINE 1-CANCER DE LA VESSIE 2-HYDROXYCARBAMIDE 1-LYMPHOME NON HODGKINIEN 2-LEVOTHYROXINE SODIQUE 2-DIDANOSINE 4-M 4-F 3-18_ _ ( ) Reconstitution des cas de pharmacovigilance 0-PB ACIDOSE LACTIQUE 1-STEATOSE HEPATIQUE 2-DIDANOSINE 2-EFAVIRENZ 2-STAVUDINE 3-18_60 4-M 0-PB CANCER DE LA VESSIE 1-LYMPHOME NON HODGKINIEN 2-HYDROXYCARBAMIDE 2-LEVOTHYROXINE SODIQUE 3-60_ 4-F

31 Résultats cas de pharmacovigilance Nombre total d attributs : Nombre moyen d attributs / cas : 6,08 Minsup = 3 ; minconf = 10% règles d association : règles d association fermées règles d association informatives règles d association informatives et fermées

32 Règles sans intérêt ou illisibles 1-PANCREATITE => 2-STAVUDINE (supp=7 [0.22%]; conf=0.226 [22.58%]; suppleft=31 [0.95%]) + 1-ERUPTION ERYTHEMATEUSE => 1-FIEVRE (supp=17 [0.52%]; conf=0.104 [10.43%]; suppleft=163 [5.02%]) + 2-VACCIN POLIOMYELITIQUE INACTIVE TYPE 1, 4-M => 2-ANATOXINE DIPHTERIQUE, 2-ANATOXINE TETANIQUE, 2-VACCIN POLIOMYELITIQUE INACTIVE TYPE 2, 2-VACCIN POLIOMYELITIQUE INACTIVE TYPE 3 (supp=7 [0.22%]; conf=1.000 [100.00%]; suppleft=7 [0.22%]) +

33 Règles potentiellement intéressantes 1273 règles du type : <médicament(s)>, <autres attributs sauf EI> => <EI(s)>, <autres attributs> 2-SUCRALFATE => 1-THROMBOCYTOPENIE, 2-HEPARINE CALCIQUE (supp=4 [0.12%]; conf=0.667 [66.67%]; suppleft=6 [0.18%]) + 2-CAPTOPRIL, 2-HYDROCHLOROTHIAZIDE => 1-TOUX (supp=4 [0.12%]; conf=0.200 [20.00%]; suppleft=20 [0.62%]) + 2-EFAVIRENZ => 1-DEPRESSION (supp=5 [0.15%]; conf=0.111 [11.11%]; suppleft=45 [1.39%]) +

34 En conclusion, nécessité de continuer le développement, intégrer et évaluer Apport de l ingénierie des connaissances : constitution de ressources (définitions formelles, articles de la littérature) Développement de nouvelles méthodes d apprentissage : basées sur le raisonnement terminologique, les règles d association En perspective, mise en commun des ressources et des outils dans une plateforme commune