Phase biopharmaceutique

Transcription

1 Bloc 3.4

2 Les trois phases

3 Phase biopharmaceutique Étude de la mise à disposition du principe actif du médicament. Pour être absorbé, il doit être dissous. Les phénomènes qui modifient la dissolution, influencent l arrivée du principe actif dans l organisme. Cette phase se divise en deux étapes. Libération: consiste en une désintégration plus ou moins rapide de la forme solide puis en une désagrégation en particules de petites tailles. Dissolution: dispersion du principe actif à l état moléculaire afin de traverser les membranes biologiques. La vitesse de dissolution est fonction de ses caractéristiques physicochimiques et du ph du milieu. Ex: Si le principe actif est soluble en ph acide, sa dissolution sera plus rapide s il est pris avec une boisson acide.

4 Influence de l alimentation Prise d un repas: " # Viscosité du bol: La nature (ph) et la quantité de liquide ingéré:!

5 Étude du cheminement du médicament dont le but est d établir le meilleur régime d administration du médicament. Cette étude apporte des connaissances sur les phases de la pharmacocinétique: l absorption, la distribution, le métabolisme et l élimination du médicament. Quelques définitions Concentration plasmatique Concentration plasmatique thérapeutique Concentration plasmatique toxique Concentration du médicament

6 Phase pharmacocinétique Absorption (courbe après 1 dose) $ Vitesse d absorption Début d action Effet maximal (pic d action) Durée d action

7 Absorption Influencée par: La voie d administration La forme thérapeutique La nature du médicament Les propriétés de dissolution L état du site d absorption La vitesse d absorption est importante. Influence la concentration du principe actif dans le sang et dans l organe cible. Elle détermine le début d action: temps requis pour obtenir l effet maximal (pic d action). Période de temps qui s écoule entre l administration du médicament et l apparition de l effet thérapeutique.

8 Demi-vie et plateau d équilibre Concept pour déterminer la posologie et atteindre un effet de plateau. La posologie dépend aussi du patient. +!!$ )* %!! +!! & '( & '(

9 Effet du premier passage Consiste en une perte d activité importante du médicament. Par exemple, lorsque le médicament passe par le foie, il est métabolisé. C est le cas lorsque c est une administration orale puisque le médicament, qui se retrouve dans le sang après avoir été absorbé dans le tractus gastro-intestinal, passe par le foie avant de rejoindre la circulation générale. Variable selon la voie d administration. Il n y a pas d effet de premier passage par le foie pour les voies sublinguale, rectale et

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11 Effets du premier passage : élimination (3 causes) *#. /# -#

12 Distribution Répartition du principe actif grâce à la circulation générale jusqu au site d activité. À partir du moment où le médicament est injecté ou absorbé dans la circulation, il se rend dans les organes bien perfusés tels que le cœur, le foie, les reins, en quelques minutes en concentration élevée. Dans les viscères, la peau et le tissu adipeux, cela peut prendre jusqu à quelques heures. Sélectivité de la barrière hémato-encéphalique. Autre exemple: barrière placentaire.

13 Métabolisme Biotransformations que subissent les médicaments dans l organisme. Biotransformations: modifications de la structure chimique. Résultat: métabolites actifs ou inactifs. Site principal: le foie.

14 Élimination Résultat du métabolisme et de l excrétion. Excrétion: reins, foie, tube digestif (bile, selles), peau, poumons. Traces: salive, sueur, lait maternel. Vitesse de l excrétion dépend de la fonction rénale. Vitesse de la filtration glomérulaire; Vitesse de la réabsorption et sécrétion tubulaires. Influence des pathologie: accumulation et toxicité. Implique un ajustement de la posologie. Comment évaluer l état de la fonction rénale?

15 ! Le glomérule est un filtre mécanique. Certaines substances sont réabsorbées par les tubules rénaux (ex.:na+, K+, glucose, acides aminés, lactate, vitamines) et d autres ne le sont pas (ex.: urée, acide urique, créatinine). Débit de filtration glomérulaire est obtenu par des épreuves en clairance rénale (désigne le volume de plasma que les reins filtrent d une substance en un temps donné). Ces épreuves permettent de suivre l évolution d une maladie rénale. Créatinine: sa concentration plasmatique demeure stable tant que la masse musculaire le demeure, ce qui la rend utile pour mesurer le débit de filtration glomérulaire et évaluer la fonction glomérulaire.

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17 Étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et de leurs mécanismes d actions. Effets propres des médicaments. Mécanismes d action: façon dont les produits chimiques produisent leurs effets biologiques, que ceux-ci soit recherchés ou indésirables. Interaction avec un récepteur cellulaire, une enzyme ou une structure cellulaire. Variation selon l individu (âge, sexe, pathologie, la prise de d autres médicaments, rythmes biologiques, etc.).

18 , Agents de remplacement ou de correction des carences.(apport exogène ou endogène insuffisants) Agents mécaniques ou locaux. Modificateurs du fonctionnement des cellules. Agonistes (mimétiques) Antagonistes (antimimétiques) Lutte aux organismes et cellules indésirables. Agents cytotoxiques Destruction de l ADN Destruction de la membrane cellulaire

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20 & Compétitif Fonctionnel ou physiologique Biochimique suppressif Chimique

21 Facteurs influents 1. La nature physico-chimique du médicament 2.La voie d administration 3.La biodisponibilité 4.Caractéristiques du patient 5.États pathologiques 6.La prise simultanée d aliments et d autres médicaments

22 -01 0 Stabilité: reliée à la propriété de conserver sa structure chimique. Permet de choisir la voie d administration. Influencée par le ph du milieu. Solubilité: capacité à se dissoudre. Liée à la vitesse de dissolution, influencée par le ph du milieu. Influence l absorption. Taille et morphologie des cristaux: grande taille, faible vitesse de dissolution. Coefficient de dissociation (pka) et d ionisation: lié à la vitesse de passage transmembranaire. Coefficient de partage: affinité pour les lipides donc pour la membrane cellulaire et autres tissus à dominante lipidique. Caractérise les substances qui ont plus de facilité pour traverser la membrane cellulaire. La forme du médicament influence aussi directement sa vitesse d absorption.

23 2-Voies d administration Administration orale (entérale)

24 Voies parentérales: IV, IM, SC, ID

25 Voies transmuqueuses 0

26 Administration rectale (IR)

27 Administration vaginale

28 Autres administrations sur les muqueuses 2

29 34 Utilisation de la voie cutanée pour une application locale ou une absorption systémique graduelle. Action locale: crème avec un corticostéroïde Action systémique: timbre transdermique

30 Résumé

31 3-Biodisponibilité Aptitude d un médicament à libérer une part plus ou moins grande de son principe actif capable de produire un effet. Influencée par: le médicament, le métabolisme personnel, phase biopharmaceutique, rythme circadien. Pour deux médicaments avec le même principe actif en concentration égale, un peut se désintégrer plus rapidement que l autre tout dépendant de son excipient. Élément qui influence la posologie.

32 5#6 Variables physiologiques (âge, sexe, surface corporelle) Variables pathologiques (maladies cardiaques et troubles rénaux) Tolérance, allergies, hypersensibilité Taux de métabolisme et d excrétion Le milieu (effet placebo) 3 groupes à risque: personnes âgées, femmes enceintes, nouveau-nés et enfants.

33 Personnes âgées Changements physiologiques (tableau-schéma), modification du taux des graisses; Altérations du foie et des reins; Prise de plusieurs médicaments (interactions); Posologie et mode d administration non-respectés; Manque d information et de compréhension; Troubles de mémoire et confusion. Risque augmenté d accumulation; Changements du système immunitaire (réactions inattendues); Sensibilité du cerveau augmentée;

34 . Risques différents selon le trimestre Transmission par le placenta et le lait

35 10! Plus complexes, variations selon l âge Distribution et quantité des graisses Variation du poids Posologie selon l âge et le poids Les organes sont en développement (foie, reins) Dégradation enzymatique plus lente Grosseur du foie/organisme entier Avant 6 mois, développement des reins insuffisant La quantité d eau contenue dans l organisme diffère (85% bébé prématuré, 70% bébé à terme, 55% adulte)

36 7#6 Insuffisance rénale Maladie hépatique Insuffisance cardiaque Maladies gastro-intestinales Stress

37 8# Modifications ne sont pas toujours bien connues. Les aliments influencent les étapes de la biopharmaceutique et de la pharmacocinétique. Existence d un tableau de compatibilités médicamenteuses. Exemples. Plus le nombre de médicaments consommés augmente chez un patient, plus le risque d interactions entre les divers agents est grand.

38 +!! Interactions médicamenteuses: synergie, potentialisation, agonisme, antagonisme Effets secondaires Effets inattendus Effet placebo Réaction allergique Toxicité médicamenteuse Idiosyncrasie médicamenteuse Hypersensibilité des médicaments Réactions cutanées (urticaire) Dyscrasie sanguine (agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, thrombopénie) Hépatotoxicité Néphrotoxicité Ototoxicité Toxicité SNC Troubles gastro-intestinaux Pharmaco-dépendance Tolérance (hyposensibilité) Résistance Dysfonction sexuelle