Chimiothérapie des tumeurs cérébrales chez le sujet âgé

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1 Savinien Petit Chimiothérapie des tumeurs cérébrales chez le sujet âgé Florence LAIGLE-DONADEY Service de Neurologie Mazarin Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Tumeurs cérébrales Types histologiques Primaires: gliomes (astrocytome, oligodendrogliome, oligo-astrocytome grade II-grade III, glioblastome) lymphomes primitifs du SNC 1

2 GLIOMES Qui est réellement «âgé»? Patients héterogènes en terme: d âge d état physiologique et de comorbidités âgephysiologique plutôt qu âge chronologique? Age Nbre pts littérature sur les gliomes: âgé = 70 ans voire 75 ans ( très grand âge ) tt RT, n (%) MS 70 ans (45) ans Total 65 ans (56) (50) 10.7 Villa,

3 Incidence des TC primitives chez le sujet âgé En augmentation dans les pays industrialisés (Greig, 1990; Werner et al, 1995; Hoffman et al.,2006) 30 dernières années: incidence doublée des GBM chez pts > 65 ans de 5.07 pour ( ) à per Tranche d âge (années) Augmentation d incidence à 6% 65 à 74 15% % % Plus de % ( ) Chakrabarti et al,2005 Incidence des TC primitives entre 1986 et 1989 en Floride, comparée à la période Werner et al, 1995 Pourquoi cette augmentation d incidence? Explications possibles : Allongement espérance de vie Cas de gliomes radio-induits (plusieurs dizaines d années après RT)de + en + souvent rapportés chez les pts âgés usage plus généralisé des moyens diagnostiques non invasifs(scanner IRM ), avec bilans d exploration plus exhaustifs dans cette tranche d âge 3

4 Gliomes sujets âgés: pronostic PRONOSTIC GLOBAL PAUVRE MS: 4 à 8 mois Mais un exemple positif!!!! Oligodendrogliome de grade 3 chez un patient de 70 ans 4

5 Et un deuxième! Oligodendrogliome de grade 2 chez un patient de 70 ans Gliomes sujets âgés : Facteurs Pronostiques IK +++ (Mohan et al, 1998, Glantz et al, 2003) (Glantz) MS=6.5 mois Histologie MS= 3 mois Chirurgie? (Mohan et al, 1998; Villa et al, 1998; Vuorinen et al, 2003; Ewelt et al, 2010) Spécificités Comorbidités Tolérance Résistance intrinsèque (Rosenblum et al) 5

6 âge élevé= un des facteurs pronostiques les plus péjoratif A la recherche de spécificités expliquant ce pronostic Caractéristiques biologiques spécifiquesdes gliomes malins du sujet âgé? traitement suboptimal? 1) Recherche d anomalies biologiques spécifiquement liées à l âge dans les gliomes? amplification/surexpression EGFR Méthylation promoteur MGMT: impact favorable également Gallego Perez-Larraya JCO 2011 Mutations IDH1/grades

7 2) Diagnostic et prise en charge thérapeutique suboptimale du gliome chez le patient âgé? Hypothèse non prouvée Patients âgés: moins svt adressés ds les centres spécialisés moins susceptibles d accéder à des tt agressifs: chir Gliomes sujets âgés: prise en charge optimale? Non standardisée +++ Chirurgie Soins palliatifs Radiothérapie Chimiothérapie Radiothérapie + chimiothérapie Longtemps non inclusdans les essais cliniques et orientés en soins palliatifs 7

8 Pourquoi tant de questions sans réponses chez les sujets âgés souffrant de GBM? A cause dumanque de données robustes issues d essais adaptés Prise en charge inappropriée basée surdes décisions a prioriplutôt que sur des données scientifiques est-il «éthique» de priver de nouvelles technologies et traitements des patients, simplement à cause de leur âge? Participation des sujets âgés aux essais cliniques en cancérologie? Patients âgés sous-représentés dans les essais cliniques (Southwest Oncology Group study ( )) patients 65 ans: constituent 63% de tous les ptsavec un cancer seulement 25%inclus dans essais, y compris essais sur les soins de confort (Yee et al.) De multiples facteurs: manque d essais appropriés, restrictions imposées par les études (/fonctions organiques, tr cognitifs), gde fréquence des comorbidités, effets secondaires des tt interactions médicamenteuses, réticence des médecins +++ (idées préconçues) 8

9 Sujet âgé = 10-25% des patients se présentant avec un diagnostic de GBM!!! nombre de patients âgés informés et demandeurs +++ Traitements mieux tolérés 2 solutions!!! Changements dans la pratique médicale Gallego, Oncologist

10 gliomes sujets âgés Objectif principal: «Qualité de vie!» «état de bien-être (physique, psychologique et social) et contrôle des symptômes spécifiques à la tumeur cérébrale» Traitements symptomatiques CHEZ LE SUJET AGE Corticoïdes Antiépileptiques Kinésithérapie, +/-Orthophonie Prévention thrombo-embolique Soutien psychologique 10

11 Place de la radiothérapie Etude de phase III de l ANOCEF Résultats GBM âge 70 IK 70 n = 81 Chirurgie (Biopsie ou résection) R Dans les 4 semaines RT + SP SP MS=29.1 semaines MS=16.9 semaines RT = 50 Gy focal, 1.8 Gy, 5 j/sem. Soins de confort = Corticoïdes, anticonvulsivants, kiné Qualité de vie Survie globale p=0.002 RT +Soins Confort Survie sans Progression 14.9 sem Soins Confort Semaines 5.4 sem P<

12 En fait: 2 conclusions!! 1-La radiothérapie augmente la médiane de surviedes GBM du sujet âgé de 70 ans et plus avec IK 70, sans détriment sur la qualité de vie. 2-essai clinique chez le sujet âgé: C EST FAISABLE!!! Place de la chimiothérapie: en cours d investigation Données? peu de prospectives Critères d évaluation? Qualité de vie? Chinot,

13 Rapport bénéfice/risque: l exemple des nitrosourés AGE (ans) REPONSE (CR+PR) PFS (semaines) Hématotoxicité Gr. III & IV < 40 38% 24 13% % 16 19% > 60 6% 11 35% Réponse / Toxicité aux nitrosourés en fonction de l âge(n=73 GBM) Grant et al, Neurology 1995 Chimiothérapie des gliomes sujets âgés Effets secondaires Mesures Préventives Myélotoxicité +++: neutropénies fébriles anémie asthénie +++ Neurotoxicité (encéphalopathies, neuropathies) Muqueuses +++ Nausées, fatigue, perte d appétit: modérés -Dépister ++ (neuropathies, détérioration mentale) -Ajuster / Cl créatinine -1ère cure:dose réduite - maintenir l Hb (facteurs stimulants, transfusion) 13

14 Place de la chimiothérapie par témozolomide par rapport à la radiothérapie chez le patient âgé? 1) Complémentaireà la RT? Concomitante? Adjuvante? Place du «Stupp» chez les sujets âgés? 2005: tt standard des GBM de moins de 70 ans: radiothérapie + témozolomide concomitant et adjuvant (Stupp et al., 2005) (Mirimanoff, 2008) RT n = 286 RT / TMZ n=287 P-value MS (IC 95%) Survie à 2 ans 12 mois (11,2 13,2) 15 mois (13,6-16,8) 11% 27% p < 0,0001 p < 0,0001 Survie à 5 ans 2% 10% p < 0,

15 Place du «Stupp» chez les sujets âgés? études rétrospectives: qq résultats encourageants/ médiane de survie(11 mois) (Combs et al., 2008) mais tolérance (Minniti et al., 2008)?? Attente résultats essai prospectifrandomisé de l EORTC /validation+++ Place de la chimiothérapie par témozolomide par rapport à la radiothérapie chez le patient âgé? 2) Alternativeà la RT? Patient IK 70 Patient IK<70 15

16 Chinot et al 32sujets âgés (moy.75 ans; IK 60) TEMODAL seul 31% de RP et 41% stables 50 % d amélioration du statut neuro ( /20% des patients sous RT) Glantz et al 86 pts sous TEMODAL 54 sous RT RT: MS=4.1 mois Témo: MS=6 mois Toxicité minimale Pas de différence de survie 16

17 39patients âgés GBM éligibles RSPmais ayant refusé âge médian 75 (70-83) IK médian 70 (70-90) Témozolomide 1-12 cycles (médiane 5) Résultats: 28% réponse (2% complète, 26% partielle) 27 patients n ayant reçu que cette ligne: MS: 27.4 semaines PFS 19.5 semaines Étude NOA-08 : témozolomide versus radiothérapie chez les patients âgés Étude de phase III, randomisée, de non-infériorité SNO 2012 Weller M et al., abstr. O-43 Wick W et al., Lancet Oncol 2012 à J7, 1 sem./2, jusqu à progression RT 60 Gy (1,8-2 Gy/fren 6-7 sem.) Patients inclus Crossoverautorisé au Âge > 65 ans moment Astrocytome anaplasique de la progression ou glioblastome confirmé Témozolomide Objectif principal : SG PS 60 Progression Traitements Radiothérapie Témozolomide100 mg/m 3 2 /j de J Semaines Histologie Radiothérapie Progression Témozolomide Non-infériorité du témozolomide versus RT MS globale: 8,6 versus 9,6 mois Médiane de survie sans progression: 3,3 versus 4,7 mois Statut MGMT : confirmation du rôle pronostique et prédictif de réponse vis-à-vis du témozolomide 17

18 PATIENTS AVEC «IK <70» Etude TAG Meilleure réponse N (%) Réponse objective - Réponse complète - Réponse partielle (26.5) (2.9) (23.6) Stabilité de la maladie 17 (25) Progression de la maladie 33 (48.5) PM RO SM JCO 2011 IK au cours du suivi : 23 patients (33%) améliorant leur IK de 10 points 18 patients (26%) atteignant un IK 70 IK Après 9 cycles de TMZ MS 25 semaines PFS 16 semaines Etude «ATAG» Chimiothérapie par témozolomide-bevacizumab dans les glioblastomes supratentoriels des sujets de 70 ans et plus présentant un état fonctionnel altéré (IK < 70) Etude de phase II, prospective, non randomisée, multicentrique Témodal 150 mg/m²/j 5 jours/mois Avastin 10 mg/kg en perfusion IV tous les 15j 18

19 ATAG 1ers résultats N=66 Âge médian de 77 ans 33% d amélioration avec IK 70 20% d hématotoxicité grade 3 24% d HTA 3% d hémorragie cérébrale Place de la chimiothérapie? Essais cliniques en cours! Chimiothérapie par témozolomide chez le sujet âgé avec IK 70: Concomitante à la RT? +/- adjuvante? Phase III (Canada, Europe) Chimiothérapie par témozolomide chez le sujet âgé avec IK 70: Attente Résultats définitifs Phase II «ATAG» (France) 19

20 QUE RETENIR? ancienne approche «défaitiste» progressivement en train de changer vers des stratégies plus actives Ce qui est validé RT IK 70 Ce qui reste à démontrer Intérêt de la chirurgie d exérèse? Intérêt de la CT à la place de la RT ou associée à la RT? Patients avec mauvais IK? Nécessité d études PROSPECTIVES, RANDOMISEES +++ évaluant non seulement la survie mais aussi la qualité de vie En attendant HETEROGENEITE +++ Bénéfice du traitement difficilement prévisible Critères décisionnels: Décisions ne doivent pas être laissées à la discrétion d un seul médecin responsable mais doivent faire l objet d une discussion par une équipe multidisciplinaire Qualité de vie IK Age Comorbidités Opérabilité Demande du patientet de sa famille 20

21 LYMPHOMES CEREBRAUX PRIMITIFS distribution par age et sexe chez les immunocompétents Homme Femme Paulus, et al QUELLE LIMITE D AGE? 60 ans % 20% 0% 0% 20% 40% Pourcentage LCP: Sujets âgés: sous-groupe important (50%) 21

22 LCP: traitement initial Radiothérapie seule décevante Soins palliatifs 1-3 mois Chirurgie 3-5 mois Radiothérapie mois Chimiothérapie* + RT mois * Chimio à base de MTX à haute dose iv > 1g/m2 LCP: traitement initial Combinaison radio-chimio: risque élevé de neurotoxicité retardée(80%) 19 à 83% de démence progressive (Desablens et al, 1999; Abrey et al, 2000; DeAngelis et al, 2002) Neurotoxicité du traitement combiné Chimio à base de MTX hd + RT Abrey et al, J Clin Oncol

23 Leucoencéphalopathie retardée Démence sévère 8 ans après MTX + Radiothérapie T2 LCP: traitement initial Chimiothérapie seule: meilleure approche Hoang-Xuan et al, 2004 Plus efficace que la radiothérapie seule: Prolonge la médiane de survie(de 16 à 36 mois) Moins de risque de neurotoxicité Préserve les fonctions cognitives (moins de 8% de démences sur 6 études) 23

24 Traitement Soins palliatifs Chirurgie Radiothérapie 1-3 mois 3-5 mois mois Chimiothérapie* + RT mois Chimiothérapie seule* mois * Chimio à base de MTX à haute dose iv > 1g/m2!!! Neurotoxicité du Méthotrexate et fonction rénale +++ Sensibilité des LCP aux polychimiothérapies à base de MTX Mme P. 70 ans (3g/m2) T1 gado T1 gado Toujours en rémission à plus de 10 ans 24

25 LCP: perspectives Nécessité d études cliniquespour définir le protocole de chimio le plus adapté au sujet âgé, en vue de retarder, voire d éviter la radiothérapie Drogue de choix?mtx: supérieur à 1 g/m2: tt de choix Dose optimale de MTX?3 g/m2? Pas d effet doseréponse évident, mais dose permettant d atteindre des niveaux cytotoxiques dans le LCR et évitant les IT Fréquence d administration? Quelles drogues combiner?agent bien toléré et pénétrant le SNC : Témozolomide? 25

26 Lille Réseau National LOC Centre Expert National bi-site 20 Centres Experts Régionaux Rennes Caen Poitiers Bordeaux Amiens Rouen Tours Toulouse c Paris Limoges Clermont- Ferrand Nîmes Reims Dijon Besançon Lyon Marseille Nancy CORSE Interrégion Alsace-Lorraine Aquitaine Auvergne Bourgogne Bretagne-Pays Loire Centre Champagne-Ardennes Franche-Comté Ile de France & DOM Languedoc-Roussillon Limousin Midi-Pyrénnées Nord-Pas de Calais Basse Normandie Haute Normandie Picardie Poitou-Charentes PACA-Corse Rhône-Alpes Coordinateurs L.Taillandier P. Soubeyran P.O.Bey O. Casasnovas T. Lamy P. Colombat P.Colin M. Moldovan C. Soussain & K. Hoang-Xuan C. Campello A. Jaccard A. Benouaich-Amiel F. Morschauser O. Reman F. Jardin G. Damaj V. Delwail O. Chinot H. Ghesquières GUYANE MARTINIQUE GUADELOUPE REUNION ILLUSTRATION Illustration M. D, 75 ans IK < 50% État de mal épileptique, troubles des fonctions supérieures, instabilité à la marche, Biopsie: glioblastome IK chimiothérapie par Témozolomide APRES 2 CURES amélioration clinique +++: IK 90%, persistance qq tr. mnésiques, reprise du golf, autobiographie 26

27 «Hommage du narrateur reconnaissant qui voudrait bien vivre sans trop de déchéance pendant encore un an ou deux» 27