COMMISSION DE LA TRANSPARENCE PROJET D AVIS. 4 juillet 2012

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE PROJET D AVIS 4 juillet 2012 La demande examinée par la Commission de la Transparence le 20/06/2012 et ayant donné lieu à un projet d avis adopté le 04/07/2012 a été retirée par le demandeur CLAREAL 2mg/0,03 mg, comprimé pelliculé Plaquette de 21, B/1 (CIP : ) Plaquette de 21, B/3 (CIP : ) Laboratoires Pierre Fabre Acétate de chlormadinone 2 mg / éthinylestradiol 0,03 mg Code ATC (2011) : G03AA15 Liste I Date de l'amm : 14 mai 2010 (procédure nationale) Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Direction de l Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique PA retiré def 1/12

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principes actifs Acétate de chlormadinone 2 mg / éthinylestradiol 0,03 mg 1.2. Indication «Contraception hormonale orale» 1.3. Posologie et mode d administration Mode d'emploi des comprimés pelliculés: Un comprimé doit être pris chaque jour à peu près au même moment, (de préférence le soir) pendant 21 jours consécutifs, avec un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette. Les règles apparaissent dans les 2 à 4 jours suivant la prise du dernier comprimé. Après l'arrêt de 7 jours, le traitement est poursuivi en entamant la plaquette suivante de CLAREAL, que les règles soient ou non terminées. Les comprimés doivent être sortis du blister en face du jour de la semaine indiquée sur la plaquette correspondant à la prise et doivent être avalés, éventuellement avec un peu d'eau. Les comprimés sont pris quotidiennement en suivant le sens des flèches. Modalités d'instauration du traitement: Absence de contraception hormonale antérieure (au cours du mois précédent): La prise du premier comprimé doit commencer le premier jour du cycle naturel de la femme, c'est à dire le premier jour des règles. Si le comprimé est bien pris le premier jour des règles, l'efficacité contraceptive commence dès le premier jour de prise et est maintenue pendant l'arrêt de 7 jours. La prise du premier comprimé peut également commencer entre le 2 ème et le 5 ème jour des règles, que les règles aient cessé ou non. Dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique complémentaire est nécessaire pendant les 7 premiers jours. Au-delà du 5 ème jour du cycle, la femme doit attendre les prochaines règles pour démarrer la contraception sous CLAREAL. Relais d'une autre contraception hormonale: Relais d'un contraceptif hormonal combiné: La femme doit prendre le premier comprimé de CLAREAL le premier jour qui suit l'intervalle habituel sans comprimé, ou à la place du comprimé placebo du précédent contraceptif. Relais d'un contraceptif par progestatif seul: Le premier comprimé de CLAREAL doit être pris le lendemain de l'arrêt de la pilule progestative. Durant les 7 premiers jours, une méthode de contraception mécanique complémentaire doit être utilisée. Relais d'un contraceptif hormonal injectable ou un implant: L'administration de CLAREAL peut commencer le jour du retrait de l'implant, ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable. Cependant, durant les 7 premiers jours, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire. Après une interruption de grossesse (fausse couche ou avortement) au cours du premier trimestre de grossesse: Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre de grossesse, la prise de CLAREAL peut commencer immédiatement. Dans ce cas, aucune méthode contraceptive complémentaire n'est nécessaire. PA retiré def 2/12

3 Après une interruption de grossesse au cours du 2 ème trimestre de grossesse: Les femmes qui n'allaitent pas peuvent commencer la contraception entre 21 et 28 jours après l'accouchement. Dans ce cas, aucune méthode contraceptive mécanique complémentaire n'est nécessaire. Si la contraception débute au-delà de 28 jours après l'accouchement, une contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours est nécessaire. Si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de commencer la contraception. Allaitement (voir section grossesse et allaitement du RCP.): CLAREAL ne doit pas être pris au cours de l'allaitement. Après l'arrêt de CLAREAL: Après l'arrêt de CLAREAL, le premier cycle peut être allongé d'environ 1 semaine. Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures, aucune autre méthode contraceptive n'est nécessaire. La femme doit prendre le comprimé oublié dès qu'elle constate cet oubli et prendre les comprimés suivants comme d'habitude. Si l'oubli est supérieur à 12 heures, l'efficacité de la contraception peut être réduite. Vous devez dans ce cas tenir compte des 2 règles de base suivantes pour choisir la conduite à tenir: 1/ la prise de comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours, 2/ 7 jours de prises ininterrompues sont nécessaires pour obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Le dernier comprimé oublié devra être pris immédiatement, même si cela implique la prise de 2 comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (par exemple, préservatifs) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si les comprimés oubliés correspondent à la première semaine du cycle et si un rapport sexuel a eu lieu dans les 7 jours qui précèdent l'oubli des comprimés (incluant l'intervalle libre), il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche de la fin de la plaquette. S'il reste sur la plaquette de CLAREAL moins de 7 comprimés, la plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la plaquette en cours, c'est à dire sans interruption de prise entre les plaquettes. Dans ce cas, les règles n'apparaîtront probablement que lors du cycle suivant ; cependant quelques saignements pourront survenir pendant la prise de comprimés. Si, après la fin de la seconde plaquette, les règles n'apparaissent pas, un test de grossesse doit être effectué. Conduite à tenir en cas de vomissement ou de diarrhées Si des vomissements ou diarrhées se produisent dans les 4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, il est possible que son absorption ne soit pas complète et que l'effet contraceptif ne soit plus assuré. Dans ce cas, se reporter au paragraphe ci-dessus «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés»). La prise de CLAREAL devra continuer. Comment retarder les hémorragies de privation? Pour retarder l'hémorragie de privation, la femme doit commencer une nouvelle plaquette sans intervalle libre de 7 jours. Ce décalage des règles peut être maintenu aussi longtemps que la femme le souhaite, jusqu'à la fin de la seconde plaquette. Pendant cette période, des spottings ou des saignements irréguliers peuvent survenir. La prise régulière de CLAREAL est alors reprise après un intervalle libre de 7 jours. PA retiré def 3/12

4 Pour décaler les hémorragies de privation à un autre jour de la semaine, la femme peut raccourcir l'intervalle libre du nombre de jours qu'elle souhaite. Plus l'intervalle est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation est important, avec l'éventualité de spottings et de saignements irréguliers. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2011) G : G03 : G03A : G03AA : G03AA15 : Système génito-urinaire et hormones sexuelles Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale Contraceptifs hormonaux à usage systémique Progestatifs et estrogènes en association fixe Chlormadinone et estrogène PA retiré def 4/12

5 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments strictement comparables Contraceptifs estroprogestatifs oraux : DCI Dosage en estrogène Spécialité Noréthistérone acétate/éthinylestradiol Noréthistérone/éthinylestradiol Contraceptifs estroprogestatifs de 1 ère génération Biphasique : 30 et 40 µg (remboursable) Monophasique : 35 µg (non remboursable) Triphasique (progestatif) : 35 µg (remboursable) MINIPHASE (arrêt de commercialisation en 2010) ORHO-NOVUM (arrêt de commercialisation en 2010) TRIELLA Contraceptifs estroprogestatifs de 2ème génération (remboursables) Monophasiques : 20 µg LEELOO, LOVAVULO Lévonorgestrel/éthinylestradiol Monophasiques : 30 µg MINIDRIL, LUDEAL, ZIKIALE et leurs génériques Biphasique : 30 et 40 µg ADEPAL, PACILIA TRINORDIOL, DAILY GE, AMARANCE, Triphasique : 30, 40 et 30 µg EVANECIA Norgestrel/éthinylestradiol Monophasique : 50 µg STEDIRIL Contraceptifs estroprogestatifs de 3ème génération (remboursables) DESOBEL 150 µg/20 µg, Désogestrel/éthinylestradiol 20 µg 150 µg/20 µg BIOGARAN, QUILL, ELKA Désogestrel/éthinylestradiol et VARNOLINE CONTINU, DESOBEL 150 µg/30 µg, leurs génériques 30 µg Désogestrel/éthinylestradiol 150 µg/20 µg BIOGARAN, QUILL, Gestodène/éthinylestradiol et leurs génériques Désogestrel/éthinylestradiol et leurs génériques Gestodène/éthinylestradiol et leurs génériques Norgestimate/éthinylestradiol 20 µg 30 µg ELKA EFEZIAL 75 µg/20 µg, CARLIN 75 µg/20 µg, Gestodène/éthinylestradiol 75 µg/20 µg BIOGARAN, ARROW, RANBAXY, RATIOPHARM, TEVA EFEZIAL 75 µg/30 µg, CARLIN 75 µg/30 µg Gestodène/éthinylestradiol 75 µg/30 µg BIOGARAN, ARROW, RANBAXY, RATIOPHARM, TEVA Contraceptifs estroprogestatifs de 3ème génération (non remboursables) CYCLEANE 20 µg, MERCILON, 20 µg DESOPHARM 150 µg/20 µg CYCLEANE 30 µg, VARNOLINE 30 µg DESOPHARM 150 µg/30 µg MELODIA, MINESSE, OPTINESSE 15 µg 60 µg/15 µg Gestodène/éthinylestradiol 60 µg/15 µg BIOGARAN, TEVA, ARROW MELIANE, FELIXITA 75 µg/20 µg, HARMONET, Gestodène/éthinylestradiol 20 µg 75 µg/20 µg ACTAVIS, EG, SANDOZ, WINTHROP, ZYDUS MINULET, MONEVA, FELIXITA 75 µg/30 µg, Gestodène/éthinylestradiol 75 µg/30 µg 30 µg ACTAVIS, EG, SANDOZ, WINTHROP, ZYDUS Triphasique : 30, 40 et 30 µg PHAEVA, TRI MINULET, PERLEANE 35 µg CILEST, EFFIPREV 35 µg ; triphasique (progestatif) TRICILEST, TRIAFEMI PA retiré def 5/12

6 Autres contraceptifs estroprogestatifs (non remboursables) Chlormadinone acétate /éthinylestradiol 30 µg BELARA 30 µg JASMINE, CONVULINE Drospirénone/éthinylestradiol JASMINELLE, JASMINELLE CONTINU, 20 µg BELANETTE, YAZ 2 mg CLIMODIENE Diénogest/valérate d estradiol 3mg/2mg/1mg Biphasique (progestatif) QLAIRA Nomégestrol acétate /estradiol 1,5 mg ZOELY Médicaments non strictement comparables - Autres contraceptifs estroprogestatifs : EVRA, dispositif transdermique (norelgestromine/éthinylestradiol) (non remboursable) NUVARING, système de diffusion vaginal (étonogestrel/éthinylestradiol) (non remboursable) - Contraceptifs uniquement progestatifs 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Dispositifs intra-utérins, spermicides. PA retiré def 6/12

7 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le laboratoire a déposé une étude de bioéquivalence en dose unique avec la spécialité BELARA dont CLAREAL est un générique et 13 publications concernant la spécialité princeps, dont 8 études d efficacité contraceptive / tolérance et 5 études de tolérance clinique et / ou biologique. - Sept études pour lesquelles l efficacité contraceptive (indice de Pearl) de BELARA était un critère principal ou secondaire, dont 5 études observationnelles ont été prises en compte. - Sept études ne comportant pas de données d efficacité contraceptive n ont pas été prises en compte : 1 étude de bioéquivalence en dose unique, 1 étude d efficacité portant sur un critère intermédiaire (contrôle de l inhibition de l ovulation en échographie), 2 études de tolérance portant sur des critères intermédiaires (dosages biologiques) et trois études d efficacité portant sur une utilisation hors AMM (acné, hirsutisme) Efficacité Les données d efficacité figurent dans les tableaux 1 et 2. Tableau 1 : essais cliniques d efficacité Etude Zahradnik et al Zahradnik et al Méthode Etude ouverte, non (n=1655 dont 972 traitées pendant 13 mois cycles) (âge moyen : 25,9 ans) Durée maximale du traitement : 24 cycles Femmes de 18 à 40 ans Etude ouverte, non, extension de l étude précédente (n= cycles) (âge moyen : 27,4 ans) Femmes ayant été traitées pendant 24 cycles dans l étude précédente et acceptant de participer à la phase d extension Critère de jugement Indice de Pearl Indice de Pearl Durée du traitement : 36 à 45 cycles *12 grossesses, indice de Pearl théorique excluant les grossesses consécutives à des erreurs de prise, l administration concomitante d antibiotiques, une diarrhée ou des vomissements = 0,269 [0,11-0,6] ; 8 grossesses, indice de Pearl théorique excluant les grossesses consécutives à des erreurs de prise, à l administration concomitante d antibiotiques ou à une diarrhée = 0,16 [0,04-0,42] ; Résultat 0,645 * [0,36-1,09] 0,42 [0,17-0,78] 1 Zahradnik et al. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive BELARA. Contraception 1998; 57: Zahradnik et al. Efficacy, safety and sustainability- of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long term usage (up to 45 cycles)- an open-label, prospective, noncontrolled, office-based phase III study. Contraception 2008; 77: PA retiré def 7/12

8 Tableau 2 : études d efficacité observationnelles Etude Méthode Critère de jugement Résultat et al 2002 et al 2003 et al 2007 Anthuber et al Heskamp et al (n= cycles) (âge moyen : 24,6 ans) Durée du traitement : 12 cycles (n= cycles) (âge moyen : 24,5 ans) Durée du traitement : 4 cycles Femmes changeant de contraception (stérilet ou pilule) pour BELARA (n= cycles) (âge moyen : 25,9 ans) Femmes 20 ans (n= cycles) (âge moyen : 17,1 ans) Femmes 25 ans (n= cycles) (âge moyen : 32,6 ans) - Indice de Pearl - Indice de Pearl - Indice de Pearl - Indice de Pearl 0,344 * [0,24-0,47] 0,42 [0,2-0,8] 0,36 [0,23-0,56] 0,25 [0,11-0,49] - Indice de Pearl 0 [0,00-0,22] * : 36 grossesses, indice de Pearl théorique excluant les grossesses consécutives à des erreurs de prise, ou à une interaction médicamenteuse = 0,076 [0,03-0,14] ; : 10 grossesses, indice de Pearl théorique excluant les grossesses consécutives à des erreurs de prise = 0,04 [0,002-0,2] ; : 19 grossesses, indice de Pearl théorique excluant les grossesses consécutives à des erreurs de prise = 0,133 [0,06-0,27] ; : 8 grossesses, indice de Pearl théorique excluant les grossesses consécutives à des erreurs de prise ou à l administration concomitante d antibiotiques = 0,03 [0,00-0,17]. Dans le RCP de CLAREAL l indice de Pearl est de 0,698 [0,389 ; 1,183] et l indice de Pearl corrigé de 0,291 [0,115 ; 0,650] 3 et al. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ ethinylestradiol 0,03 mg (BELARA).Clin Drug Invest 2002; 22: et al. A 12 month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive BELARA : efficacy, tolerability and antiandrogenic properties. Contraception 2003 ;67: et al. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate containing oral contraceptive. The contraceptive swithch study. Contraception 2007 ;76: Anthuber et al. Six-month evaluation of the benefits of the low-dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2 mg / ethinylestradiol 0,03 mg in young women: results of the prospective, observational, non interventional, multicentre Tee Nis study. Clin Drug Invest 2010; 30: Heskamp et al. Efficacy of the new-dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate/ethinylestradiol : physical and emotional benefits. Contraception 2010; 81: PA retiré def 8/12

9 3.2. Tolérance Les données de tolérance figurent dans les tableaux 3 et 4 Tableau 3 : Contrôle du cycle Etude Méthode Critères de jugement Résultat Zahradnik et al Zahradnik et al et al et al et al Anthuber et al Heskamp et al Etude ouverte, non (n=1655 dont 972 traitées pendant 13 mois cycles) Durée maximale du traitement : 24 cycles Etude ouverte, non, extension de l étude précédente (n=781_ cycles) Durée du traitement : 36 à 45 cycles (n= cycles) Durée du traitement : 12 cycles (n= cycles) Durée du traitement : 4 cycles Femmes changeant de contraception (stérilet ou pilule) pour BELARA (n= cycles) Femmes 20 ans (n= cycles) (n= cycles) - % femmes n ayant pas de saignement de privation -% de cycles avec spottings -% de cycles avec saignements intercurrents - % femmes ayant un cycle normal - % de femmes n ayant pas de saignement de privation -% de femmes ayant des saignements intermenstruel -% de femmes ayant une aménorrhée ( 3 cycles consécutifs sans saignement de privation) - Arrêts de traitement pour troubles du cycle : (% de femmes) - % de femmes ayant des cycles normaux - % de femmes ayant des spottings - % de femmes ayant des saignements intercurrents - % de femmes ayant une aménorrhée - Arrêts de traitement pour troubles du cycle (% de femmes) : - % de femmes ayant des cycles normaux - % de femmes ayant des spottings - % de femmes ayant des saignements intercurrents - % de femmes ayant une aménorrhée (au moins 1 cycle) - % de femmes ayant des spottings en fin de traitement - %de femmes ayant des saignements intercurrents en fin de traitement - % de femmes ayant des spottings - % de femmes ayant des saignements intercurrents -% de femmes ayant une aménorrhée (au moins 1 cycle) -% de femmes ayant des ménorrhagies -% de femmes ayant une dysménorrhée - % de femmes ayant des saignements intercurrents * -% de femmes ayant une aménorrhée * * : intensité modérée ou sévère ; : début d étude : dans les 3 mois avant inclusion ; Cycle 1 : 13,3% Cycle 3 : 8,1% Cycle 13 : 5,8% 11,5% 3,5% 81,8% à 87,2% selon les cycles 5 à 6% selon les cycles 1,6 à 6,4% selon les cycles 4% saignements intercurrents 2,5%, aménorrhée 0,5%, dysménorrhée 0,2% 69,6% 24% 6% 4,3% 3,8 % 67,3% 26,6% 7,1% 6,4% 22,2% 4,1% Début d étude :28% Fin d étude : 15,2% Début d étude : 12,1% Fin d étude : 4,4% Début d étude : 20,0% Fin d étude : 4,4% Début d étude : 17,7% Fin d étude : 0,9% Début d étude : 50,9% Fin d étude : 22,2% Début d étude : 19,3% Fin d étude : 1,7% Début d étude : 10,5% Fin d étude : 3,1% PA retiré def 9/12

10 Tableau 4 : autres données de tolérance Etude Méthode Evénements indésirables Résultat Zahradnik et al Zahradnik et al et al et al Anthuber et al Heskamp et al Etude ouverte, non (n=1631) dont 972 traitées pendant 13 mois) Etude ouverte, non, extension de l étude précédente (n=781) (n=21 820) Durée du traitement : 12 cycles (n=2 620) Femmes 20 ans (n=7 462) (n=3 792) - EI Les plus fréquents (% de femmes) - EI graves - EI thrombo-emboliques - EI les plus fréquents (% de femmes) - EI thrombo-emboliques - Arrêts de traitement pour événements indésirables (% de femmes)* - EI les plus fréquents (% de femmes) - EI graves liés au traitement - EI thrombo-emboliques - Arrêts de traitement pour événements indésirables (% de femmes)* - EI Les plus fréquents (% de femmes) - EI thrombo-emboliques -% de femmes ayant eu un EI non grave - thromboses - Arrêts de traitement pour EI (% de femmes) - EI les plus fréquents Céphalées : 37,4% Nausées : 23,1% Mastodynies : 21,7% Leucorrhées : 19,4% Accidents/blessures : 0,7%(n=11) Kyste ovarien opéré : 0,4%(n=7) Baisse de l audition : 0,2%(n=3) Goitre : 0,2%(n=3) Thrombose veineuse profonde : n=2 Embolie pulmonaire : n=1 Céphalées : 21,4% Mastodynies : 13,2% Nausées : 9,6% Fatigue : 9% Leucorrhées : 8,7% Syndrome post thrombotique du membre inférieur : n=1 Thrombose veineuse du membre inférieur : n=1 1,9% Mastodynies : 3,6% Céphalées/migraine : 2,6% Prise de poids : 1,1% Troubles digestifs : 0,9% Dépression : 0,8% Kyste ovarien opéré : n=5 Sein : anomalie non précisée à la palpation n=1 (perdue de vue) Thrombose veineuse superficielle du membre inférieur : n=1 Embolie pulmonaire : n=1 4,4 % Mastodynies : 4,6% Céphalées/migraine : 2,7% Troubles digestifs : 0,9% Prise de poids : 0,9% Dépression : 0,8% Fatigue : 0,6% Thrombose veineuse du membre inférieur : n=1 4,37% n=2 2,8% Troubles du cycle/mastodynies : 1,7% Céphalées/migraines : 0,6% Prise de poids : 0,5% Troubles digestifs : 0,3% Acné, peau sèche : 0,3% Kyste ovarien + annexite n=1 EI graves EI : événements indésirable ; * : céphalées/migraines, prise de poids, signes d androgénisation, mastodynies, dépression Il n a pas été identifié de publication d étude épidémiologique concernant le risque thromboembolique sous traitement par acétate de chlormadinone associé à l éthinylestradiol. PA retiré def 10/12

11 3.3. Conclusion L indice de Pearl de CLAREAL est - selon le RCP de 0,698 [0,389 ; 1,183] (indice de Pearl corrigé : 0,291 [0,115 ; 0,650]). - dans 2 essais non comparatifs de 0,645 et 0,42. - dans 5 études observationnelles compris entre 0 et 0,42 Les saignements inter menstruels ont concerné 1,7% à 12,1% des femmes dans les études observationnelles et ont été plus fréquents au cours des premiers mois d utilisation. Ils ont concerné 1,6 à 6,4% des femmes selon les cycles dans un essai clinique. Une aménorrhée a concerné 3,1% à 20% des femmes dans les études observationnelles ; elle a été plus fréquente au cours des premiers mois d utilisation. Elle a concerné 4% des femmes dans un essai clinique. Des spottings ont concerné entre 15,2% à 28% des femmes dans les études observationnelles ; ils ont concerné 11,5% des cycles dans un essai clinique. Les arrêts de traitement pour troubles du cycle ont concerné 3,8% et 3,2% des femmes incluses dans 2 études observationnelles. En dehors de ces troubles du cycle, les événements indésirables les plus fréquents ont été : céphalées (37,4% et 21,4% des patientes dans les essais cliniques, 0,5% à 2,7% dans les études observationnelles), nausées (23,1% et 9,6% dans les essais cliniques, non mentionnées dans les études observationnelles), mastodynies (21,7% et 13,2% dans les essais cliniques, 3,6% et 4,6% dans 2 études observationnelles), leucorrhées (19,4% et 8,7% dans les essais cliniques, non mentionnées dans les études observationnelles). Les arrêts de traitement pour événement indésirable ont concerné 2,8% à 8,2% des patientes selon les études. Les causes les plus fréquentes d arrêt de traitement ont été les troubles du cycle. Des kystes ovariens ont été rapportés chez 0,02% des femmes dans une étude observationnelle à 0,4% des femmes dans un essai clinique. Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez 0,009% des femmes dans une étude observationnelle à 0,2% des femmes dans un essai clinique. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer avec précision et de façon aux autres contraceptifs estroprogestatifs dosés à 30 µg d éthinylestradiol le risque thrombo-embolique de cette association. Enfin, il n a pas été mis en évidence d avantage en termes d efficacité ou de tolérance de cette association par rapport aux autres associations estro-progestatives dosées à 30 µg d éthinylestradiol. PA retiré def 11/12

12 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu L accès à une contraception adaptée pour toutes les femmes qui décident d y avoir recours est un objectif de santé publique. La spécialité entre dans le cadre d un traitement préventif. Compte tenu de l absence de données de tolérance suffisantes à moyen et long termes, évaluant notamment les risques d événements thrombo-emboliques veineux ou artériels liés à l utilisation de CLAREAL, le rapport efficacité/effets indésirables ne peut être apprécié. Le fardeau de santé publique induit par les grossesses non désirées peut être considéré comme modéré ; en effet, malgré un pourcentage élevé de femmes bénéficiant d une contraception efficace, une grossesse sur trois serait non désirée en France. Assurer un accès à une contraception adaptée et réduire la fréquence des interruptions volontaires de grossesse sont des objectifs de santé publique définis par le Groupe technique national de définition des objectifs de santé publique (GTNDO). Il existe donc un besoin mais la réponse à ce besoin ne se réduit pas au remboursement de nouveaux contraceptifs oraux, sans considérations de leurs conséquences sur la santé publique. Les données disponibles ne permettent pas d évaluer l impact que représenterait la prise en charge de CLAREAL sur la couverture contraceptive. En conséquence, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour CLAREAL. Il existe des alternatives, notamment des contraceptifs oraux estroprogestatifs, à ce contraceptif. La place de CLAREAL dans la stratégie contraceptive ne peut être définie. En conséquence, le service médical rendu par cette spécialité est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale Recommandations de la Commission de la Transparence Avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication et posologie de l AMM. PA retiré def 12/12