Décrets, arrêtés, circulaires

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1 Décrets, arrêtés, circulaires TEXTES GÉNÉRAUX MINISTÈRE DE LA SANTÉ, DE LA JEUNESSE, DES SPORTS ET DE LA VIE ASSOCIATIVE Arrêté du 29 juillet 2008 modifiant la fiche d information thérapeutique annexée à l arrêté du 19 mai 2008 portant modification de la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux et établie en application de l article R du code de la sécurité sociale NOR : SJSS A La ministre de la santé, de la jeunesse, des sports et de la vie associative et le ministre du budget, des comptes publics et de la fonction publique, Vu le code de la santé publique ; Vu le code de la sécurité sociale ; Vu l arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l application de l article R du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ; Vu l arrêté du 19 mai 2008 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux, relatif aux spécialités BINOCRIT, Arrêtent : Art. 1 er. L annexe II (Fiche d information thérapeutique) de l arrêté du 19 mai 2008 susvisé et relatif aux spécialités BINOCRIT est supprimée et remplacée par l annexe jointe au présent arrêté. Art. 2. Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que son annexe au Journal officiel de la République française. Fait à Paris, le 29 juillet La ministre de la santé, de la jeunesse, des sports et de la vie associative, Pour la ministre et par délégation : Le sous-directeur du financement du système de soins, J.-P. VINQUANT Le ministre du budget, des comptes publics et de la fonction publique, Pour le ministre et par délégation : Le sous-directeur du financement du système de soins, J.-P. VINQUANT ANNEXE FICHE D INFORMATION THÉRAPEUTIQUE BINOCRIT (LABORATOIRE SANDOZ) L adjointe à la sous-directrice de la politique des pratiques et des produits de santé, D. GOLINELLI I. Caractéristiques principales :

2 Présentations : BINOCRIT UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/1 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/0,4 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/0,8 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP BINOCRIT UI/1 ml, solution injectable en seringue préremplie : B/1, CIP ; B/6, CIP Date d AMM : 28 août Principe actif et mode d action : L époétine alpha est une érythropoïétine humaine recombinante glycosylée. L érythropoïétine est un facteur de croissance érythrocytaire qui stimule la formation d hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Conditions de prescription : Liste I. Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. II. Conditions de prise en charge (1) : Indication prise en charge : Traitement de l anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale. Traitement de l anémie sévère d origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie). BINOCRIT peut être utilisé pour réduire l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, Hb de g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang de 900 à ml. Médicament d exception. Taux de remboursement : 65 %. III. Evaluation du service médical rendu (SMR) et de l amélioration du service médical rendu (ASMR) (2) : SMR : Le service médical rendu par BINOCRIT est important dans l ensemble de ses indications. ASMR : BINOCRIT, en tant que spécialité «biosimilaire» d EPREX, n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V).

3 IV. Evaluation de l intérêt thérapeutique : Dans une étude de phase III, comparative, randomisée, en double aveugle d une durée de 28 semaines, chez 478 patients adultes ayant une anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique, BINOCRIT administré par voie IV a montré son équivalence vis-à-vis d EPREX (époétine alpha) sur la variation du taux d hémoglobine entre la phase d évaluation (phase de traitement d entretien) et l inclusion. Dans une étude de confirmation de l efficacité de BINOCRIT, randomisée, en double aveugle, d une durée de 12 semaines, chez 114 patients adultes anémiés traités par chimiothérapie pour une tumeur solide, BINOCRIT administré par voie sous-cutanée a été efficace en termes de pourcentage de patients ayant amélioré d au moins 2 g/dl le taux d hémoglobine (61 %). Dans cette étude, l EPREX a été utilisé comme témoin de validité interne (pas d analyse comparative). Le pourcentage de patients ayant amélioré d au moins 2 g/dl le taux d hémoglobine a été de 41 %. Les données de tolérance issues de ces 2 études ont montré que les profils de tolérance de BINOCRIT et EPREX ont été globalement comparables et conformes à ce qui était attendu dans les populations traitées. Bien qu aucune réaction immunogène ne soit apparue, ce risque n est pas exclu et des données complémentaires ont été demandées dans le plan de gestion des risques européen, en particulier pour la voie sous-cutanée qui n a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux chroniques. V. Place dans la stratégie thérapeutique : 1. Stratégie thérapeutique de référence : Traitement de l anémie secondaire à l insuffisance rénale chronique. Le but du traitement est d améliorer la survie, la qualité de vie des patients et de ralentir les complications, notamment cardiaques. Chez tout patient ayant une maladie rénale chronique et une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dl, il est recommandé de : rechercher une cause extrarénale de l anémie, la première des causes étant la carence en fer ; traiter la carence en fer, si elle existe ; proposer un traitement par un agent stimulant l érythropoïèse (époétine alpha, bêta ou delta, ou darbépoétine alpha), après s être assuré de l absence d une cause curable de l anémie autre que l insuffisance rénale. Les bénéfices cliniques des agents stimulant l érythropoïèse ne sont démontrés que chez les patients atteignant une cible d hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl. Les bénéfices attendus de la prescription d un agent stimulant l érythropoïèse sont : une amélioration de la prévalence de l hypertrophie ventriculaire gauche obtenue dès qu une cible supérieure à 10 g/dl est atteinte ; une amélioration de la qualité de vie ; une diminution des transfusions et de l hyperimmunisation HLA, sans bénéfice net en termes de transplantation rénale. Les agents stimulant l érythropoïèse peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Pour les patients hémodialysés, la voie intraveineuse peut être préférée pour le confort du patient. Chez les patients non hémodialysés, l agent stimulant l érythropoïèse est administré préférentiellement par voie sous-cutanée. La dose administrée doit être adaptée individuellement de manière à maintenir le taux d hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl. Les traitements complémentaires sont : la supplémentation en fer, en vitamines (C, B12, acide folique) et L carnitine. Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d allo-immunisation). Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d une chimiothérapie. L administration d érythropoïétine s adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb 11 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée ( 1,5 g/dl) de l hémoglobine durant la cure, l état général et cardiovasculaire du patient. Le taux d hémoglobine cible chez ces patients est d environ 12 g/dl. Un taux d hémoglobine 13 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu à ce qu une valeur 12 g/dl soit atteinte. L intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure. Réduction de l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée.

4 L administration d érythropoïétine s adresse à des patients ayant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à un risque présumé important de complications transfusionnelles et à des pertes de sang modérées (900 à ml) lors de la chirurgie orthopédique majeure programmée. 2. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique : BINOCRIT est un agent stimulant l érythropoïèse supplémentaire biosimilaire d EPREX. Dans chacune de ses indications, BINOCRIT est un traitement de première intention. VI. Utilisation pratique : 1. Conditions de prescription et de mise sous traitement : Conditions de prescription : Le traitement par BINOCRIT doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l expérience de la prise en charge des patients dans les indications de BINOCRIT. Critères de mise sous traitement : Traitement de l anémie secondaire à l insuffisance rénale chronique : Il s agit des patients ayant une anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique. Les patients sont : soit des enfants et des adultes déjà dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ; soit des adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère accompagnée de symptômes cliniques. Traitement de l anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d une chimiothérapie : Il s agit de patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie). Réduction de l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée : Il s agit de patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, Hb de g/dl) qui n ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang de 900 à ml. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients. Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d un traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par BINOCRIT ou par toute autre érythropoïétine. Hypertension non contrôlée : Patients qui, quelle qu en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée. Si les patients doivent bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participent pas à un programme de prélèvement autologue différé, l utilisation d époétine alpha est contreindiquée en cas de pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques, ou cérébrale, y compris chez les patients ayant des antécédents récents d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire cérébral. Précautions d emploi : Chez tous les patients, traités par époétine alpha, la tension artérielle doit être surveillée étroitement et contrôlée de façon appropriée. L époétine alpha doit être utilisée avec précaution en présence d une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire d instaurer ou d augmenter le traitement antihypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alpha doit être interrompu. L époétine alpha doit également être utilisée avec précaution en présence d épilepsie ou d insuffisance hépatique chronique. Lors d un traitement par époétine alpha, il est possible d observer une augmentation de la numération plaquettaire modérée dose-dépendante, dans les limites de la normale. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement. Toutes les autres causes d anémie (carence en fer, hémolyse, pertes sanguines, déficit en vitamine B12 ou en acide folique) doivent être prises en compte et traitées avant d initier le traitement par époétine alpha. Dans la plupart des cas, les taux de ferritine sérique chutent parallèlement à l augmentation de l hématocrite. Afin d obtenir une réponse optimale au traitement par époétine alpha, il convient de s assurer que les réserves en fer sont suffisantes :

5 l administration d un complément de fer est recommandée chez les insuffisants rénaux chroniques ayant des taux de ferritine sérique inférieurs à 100 ng/ml, sur la base de mg/j de Fe 2+ per os ( mg/j chez l enfant) ; un traitement substitutif en Fe 2+ de 200 à 300 mg/j per os est recommandé chez tous les patients cancéreux dont le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %. Chez les patients cancéreux, tous ces autres facteurs d anémie mentionnés doivent également être soigneusement examinés avant de décider d augmenter la posologie de l époétine alpha. Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical. Effet potentiel sur la croissance de tumeur : Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n est pas exclu que les érythropoïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs, tous types confondus. Les données concernant l immunogénicité en cas d administration par voie sous-cutanée de BINOCRIT chez les patients à risque d érythroblastopénie avec anticorps, c est-à-dire les patients atteints d anémie rénale, sont insuffisantes. Le médicament doit donc être administré par voie intraveineuse chez ces patients. Deux études cliniques contrôlées dans lesquelles des érythropoïétines ont été administrées à des patients présentant différents types de cancer, dont des cancers de la tête et du cou et des cancers du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée. Grossesse et allaitement : Il n existe aucune étude suffisamment pertinente et contrôlée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. En conséquence : Chez l insuffisant rénal chronique, l époétine alpha ne doit être utilisée en cas de grossesse que si le bénéfice escompté contrebalance le risque potentiel pour le fœtus. 2. Posologie et mode d administration : Patients en insuffisance rénale chronique : Chez les patients en insuffisance rénale chronique, le médicament doit être administré par voie intraveineuse. Le taux d hémoglobine cible est de 10 à 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) sauf pour les enfants, pour lesquels le taux d hémoglobine doit être compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant des signes cliniques de cardiopathie ou d insuffisance cardiaque congestive, le taux d hémoglobine durant la phase d entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure des intervalles cibles. L état des réserves en fer devra être évalué avant et pendant le traitement et un apport complémentaire en fer devra être administré en cas de besoin. Par ailleurs, avant de commencer le traitement par l époétine alpha, il convient d éliminer les autres causes d anémies, telles qu un déficit en vitamine B12 ou en acide folique. L absence de réponse au traitement par l époétine alpha doit faire rechercher les causes. Celles-ci peuvent être : carence en fer, acide folique ou vitamine B12 ; intoxication par l aluminium ; infections intercurrentes ; syndromes inflammatoires ou traumatismes ; saignements occultes ; hémolyse et fibrose médullaire de quelque origine qu elles soient. 1. Patients adultes en hémodialyse : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement de la dose est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers d au moins 4 semaines. A chaque palier, l augmentation ou la diminution de dose préconisée est de 25 UI/kg 3 fois par semaine. Phase d entretien : la posologie est ajustée pour maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI/kg par voie intraveineuse. Les données cliniques disponibles semblent indiquer que les patients dont le taux d hémoglobine initial est très faible ( 6 g/dl ou 3,75 mmol/l) pourraient avoir besoin de doses d entretien plus importantes que ceux dont l anémie initiale est moins sévère (Hb 8 g/dl ou 5 mmol/l). 2. Enfants en hémodialyse : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement de la dose est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers de 25 UI/kg 3 fois par semaine en respectant un intervalle d au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu à atteindre le but désiré. Phase d entretien : la posologie est ajustée de façon à maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Généralement, les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d entretien plus importantes que les enfants de plus de 30 kg et que les adultes. A titre d exemple, les doses d entretien suivantes ont été utilisées lors d essais cliniques, après 6 mois de traitement :

6 Dose (UI/kg 3 fois par semaine) POIDS (KG) DOSE MÉDIANE DOSE D ENTRETIEN habituelle Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d hémoglobine initial est très faible ( 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d entretien plus importantes que ceux dont l anémie initiale est moins sévère (Hb 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l). 3. Patients adultes en dialyse péritonéale : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : la posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine par voie intraveineuse. Phase d entretien : la posologie est ajustée de façon à maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose d entretien est comprise entre 25 et 50 UI/kg 2 fois par semaine en 2 injections égales). 4. Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés : Le traitement se déroule en deux phases : Phase correctrice : la posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse, suivie si nécessaire d une augmentation de la dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu à atteindre le but désiré (par palier d au moins 4 semaines). Phase d entretien : la posologie est ajustée de façon à maintenir l hémoglobine au taux désiré : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose d entretien est comprise entre 17 et 33 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. La posologie maximale ne doit pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine. Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie : La voie sous-cutanée doit être utilisée. L époétine alpha doit être administrée à des patients ayant une anémie (par exemple, Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Le taux d hémoglobine cible est d environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le taux d hémoglobine ne doit pas dépasser 13 g/dl (8,1 mmol/l). L époétine alpha doit être administrée pendant encore un mois après la fin de la chimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Alternativement, l époétine alpha doit être administrée par voie sous-cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l hémoglobine a augmenté d au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou si les réticulocytes ont augmenté d au moins cellules/ L par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines de traitement, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l augmentation de l hémoglobine est inférieure à 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) et si les réticulocytes ont augmenté de moins de cellules/ L par rapport aux valeurs initiales, la dose doit être portée à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine l hémoglobine a augmenté d au moins 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) ou si les réticulocytes ont augmenté d au moins cellules/ L, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue. Cependant, si l hémoglobine a augmenté de 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) et si les réticulocytes ont augmenté de moins de cellules/ L par rapport aux valeurs initiales, la réponse au traitement par l époétine alpha est improbable et le traitement doit être interrompu (schéma posologique recommandé : cf. RCP). Ajustement de la dose : Si le taux d hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, réduire la dose d époétine alpha d environ 25 à 50 %. Si le taux d hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement jusqu à ce que le taux s abaisse à 12 g/dl (7,5 mmol/l) et reprendre le traitement par l époétine alpha à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente. Patients adultes devant bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée : La voie sous-cutanée doit être utilisée. La dose recommandée est de 600 UI/kg d époétine alpha 1 fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l intervention chirurgicale (jours J 21, J 14 et J 7), ainsi que le jour de l intervention (jour J). Dans le cas où le délai avant l intervention doit être réduit pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l époétine alpha doit être administrée quotidiennement à la dose de 300 UI/kg pendant 10 jours consécutifs avant l intervention, ainsi que le jour de l intervention et pendant les 4 jours suivant l intervention. Lors du bilan hématologique préopératoire, si le taux d hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l administration d époétine

7 alpha doit être interrompue et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées. Il convient de s assurer que les patients n aient pas de carences en fer à l instauration du traitement. Tous les patients traités par l époétine alpha doivent recevoir un complément de fer adapté (par exemple 200 mg/j de Fe 2+ per os) pendant toute la durée du traitement par l époétine alpha. Si possible, la prise du complément de fer sera commencée avant le traitement par l époétine alpha, de façon à constituer des réserves en fer suffisantes. 3. Suivi et durée du traitement : Le traitement par BINOCRIT est habituellement au long cours mais peut être interrompu à tout moment, si nécessaire. Erythroblastopénies : Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées dans de très rares cas après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée. Chez les patients montrant une perte soudaine d efficacité définie par une baisse de l hémoglobine (de 1 à 2 g/dl par mois), avec augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes devra être réalisée et les causes habituelles de non-réponse (par exemple carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines et hémolyse) devront être recherchées. Si le taux de réticulocytes corrigé en fonction de l anémie (c est-à-dire l index réticulocytaire) est faible ( /mm 3 ou /microlitre ou 0,5 %), les plaquettes et les leucocytes étant normaux, et si aucune autre cause de perte d efficacité n a été trouvée, des anticorps anti-érythropoïétine devront être recherchés et une ponction médullaire devra être envisagée pour confirmer le diagnostic d érythroblastopénie. Si une érythroblastopénie avec anticorps anti-érythropoïétine est suspectée, le traitement par BINOCRIT doit être immédiatement interrompu. Aucun traitement par une autre érythropoïétine ne devra être débuté en raison du risque de réaction croisée. Un traitement adapté, tel que des transfusions sanguines, pourra être envisagé au besoin. Patients en insuffisance rénale chronique : Les taux d hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu à ce qu un taux stable soit atteint, et de façon périodique par la suite. Le taux d hémoglobine doit augmenter d environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas dépasser 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois afin de limiter au maximum les risques d aggravation d une hypertension. Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés. La correction de l anémie peut entraîner une augmentation de l appétit et de l apport en potassium et en protéine. Il peut s avérer nécessaire d ajuster périodiquement les modalités de prescription de la dialyse pour maintenir l urée, la créatinine et le potassium dans les limites désirées. L ionogramme sanguin doit être contrôlé chez les insuffisants rénaux chroniques. En cas d hyperkaliémie (ou d augmentation de la kaliémie), l arrêt de l administration d époétine alpha jusqu à correction de l hyperkaliémie doit être envisagé. Lors d un traitement par époétine alpha, l augmentation de l hématocrite rend souvent nécessaire d augmenter les doses d héparine pendant l hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l héparinisation n est pas optimale. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques montrant des signes cliniques évidents d ischémie myocardique ou d insuffisance cardiaque congestive, le taux d hémoglobine durant la phase d entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure des intervalles recommandés dans la rubrique Posologie du RCP. D après les données disponibles à ce jour, la correction de l anémie par époétine alpha chez les patients insuffisants rénaux non encore dialysés n accélère pas l évolution de l insuffisance rénale. Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie : Lors de l évaluation du caractère approprié d un traitement par époétine alpha chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie (patients à risque d être transfusés), il faut tenir compte du fait que l apparition des globules rouges suit l administration de l érythropoïétine avec un délai de 2 à 3 semaines. Les taux d hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu à ce qu un taux stable soit atteint, et encore périodiquement par la suite. Si l augmentation du taux d hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou si le taux d hémoglobine est supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l), l ajustement de la posologie décrit dans la rubrique Posologie du RCP doit être minutieusement respecté afin de limiter au maximum les risques de survenue d événements thrombotiques. Une augmentation de l incidence des événements vasculaires thrombotiques ayant été observée chez les patients cancéreux recevant des agents érythropoïétiques, ce risque doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice de ce traitement (par époétine alpha), particulièrement chez les patients cancéreux présentant un risque accru d événements vasculaires thrombotiques, comme en cas d obésité ou d antécédents d événements vasculaires (par exemple, de thrombose veineuse profonde ou d embolie pulmonaire). Patients adultes devant bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée : Chez les patients devant bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, la cause de l anémie doit être établie et traitée si possible avant l instauration du traitement par époétine alpha. Les événements thromboemboliques peuvent constituer un risque dans cette population, risque qui doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice potentiel du traitement chez ces patients.

8 Les patients devant bénéficier d une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent survenir chez ces patients, particulièrement en présence d une pathologie cardiovasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes. De plus, chez les patients dont le taux d hémoglobine initial est supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alpha soit associé à un risque accru d événements thromboemboliques postopératoires ne peut être exclue. En conséquence, l époétine alpha ne doit pas être utilisée chez les patients dont le taux d hémoglobine initial est supérieur à 13 g/dl. VII. Spécifications économiques et médico-sociales : Coût du traitement : CODE CIP PRÉSENTATION PRIX PUBLIC (en euros) BINOCRIT UI/0,5 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 9, BINOCRIT UI/0,5 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ)... 51, BINOCRIT UI/1 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 18, BINOCRIT UI/1 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ)... 98, BINOCRIT UI/0,3 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 27, BINOCRIT UI/0,3 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ) , BINOCRIT UI/0,4 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 36, BINOCRIT UI/0,4 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ) , BINOCRIT UI/0,5 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 44, BINOCRIT UI/0,5 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ) , BINOCRIT UI/0,6 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 51, BINOCRIT UI/0,6 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ) , BINOCRIT UI/0,8 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 67, BINOCRIT UI/0,8 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ) , BINOCRIT UI/1 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires SANDOZ)... 82, BINOCRIT UI/1 ml (époétine alfa), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires SANDOZ) ,84 Conditions de prise en charge : Taux de remboursement : 65 %.

9 Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche. Adresser toute remarque ou demande d information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEAPS, 2, avenue du Stade-de-France, Saint-Denis - La Plaine Cedex. (1) Avis de la Commission de la transparence du 20 février (2) Avis de la Commission de la transparence du 20 février 2008.