Devenir du médicament dans l organisme

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1 Devenir du médicament dans l organisme et bases de pharmacocinétique Dr Mireille Canal Raffin DIU FARC Département de Pharmacologie Université Bordeaux Segalen 1

2 Plan 1. Définitions 2. Méthodologie 3. Les 4 Phases du devenir du médicament dans l organisme 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration 5. Relation concentration - effet 6. Facteurs influençant la pharmacocinétique 7. La PK en pratique 2

3 1.Définitions : la Pharmacocinétique (PK) Etude descriptive et quantitative du devenir d un médicament dans l organisme - 4 phases du cheminement d un médicament dans l organisme : ADME Dose administrée Dose administrоe ABSORPTION Absorption (A) Distribution (D) Métabolisme (M) Elimination (E) Concentration dans dans la circulation circulation gоnоrale générale DISTRIBUTION Concentration au site d action Effet pharmacologique METABOLISME ELIMINATION Voie IV : pas d étape d absorption Effet toxique Effet clinique 3

4 1.Définitions : la Pharmacocinétique (PK) Paramètres PK spécifiques pour quantifier les différentes étapes du devenir du médicament : Biodisponibilité (F) Volume de distribution (Vd) Clairance (Cl) métabolique, rénale ou totale Demi-vie d élimination (t 1/2 ) 4

5 2.Méthodologie Administration du médicament à un patient ou un volontaire sain Recueils biologiques : sang le plus souvent Prélèvements à différents temps après l administration par une voie donnée Détermination des concentrations plasmatiques par une méthode de dosage fiable et spécifique du principe actif ou de ses métabolites (actifs) - Tracer la courbe d évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps - Trouver la fonction qui relie les concentrations au temps C=f(t) - Choisir le modèle mathématique le plus adapté 5

6 Concentrations plasmatiques (mg/l) 2.Méthodologie Phase d absorption Phase de distribution et élimination Temps (heures) 6

7 3.Les 4 phases du devenir du médicament dans l organisme Dose administrée Dose administrоe ABSORPTION Concentration dans dans la circulation circulation gоnоrale générale DISTRIBUTION Concentration au site d action Effet pharmacologique METABOLISME ELIMINATION Effet toxique Effet clinique 7

8 3.1-l absorption = Ensemble des phénomènes régissant le transfert du principe actif médicamenteux depuis sa libération par la forme pharmaceutique jusqu à son arrivée dans la circulation sanguine systémique sous forme inchangée - Notion de franchissement de barrière physiologique constituée de paroi cellulaire séparant deux compartiments et pouvant être de compositions différentes : - lumière digestive/plasma Tissu - plasma/urine - plasma/lait ; etc.. Lumière intestinale Sang - BHE : moins perméable (jonction serrées, pas de diffusion) - Placentaire : liposoluble, diffusion passive Eau Lipide Eau Lipide Filtre Eau 8 Eau

9 Mécanismes de franchissement des barrières par les médicaments Diffusion passive - sens du gradient de concentration - vitesse de passage proportionnelle au gradient - dépend de la surface d échange, de l épaisseur de la barrière, de la masse moléculaire des molécules, du temps de contact, du débit sanguin - passage jusqu à équilibre des concentrations (en forme libre) - n intéresse que les molécules suffisamment liposolubles : forme non ionisée (ph/pka) - pas de risque de saturation, ni de compétition 9

10 3.1. Absorption Diffusion passive facilitée (transporteur) - dans le sens du gradient de concentration - passage jusqu à équilibre de la concentration (en forme libre) - risque de saturation - risque de compétition Transport actif (transporteur) - consomme de l énergie (ATP) - peut aller contre le gradient de concentration - risque de saturation - risque de compétition Ex : excrétion tubulaire 10

11 3.1. Absorption Différentes voies d administration Voie orale Diffusion passive à travers muqueuse gastrique et intestinale Acides faibles (aspirine, AINS ) puis bases faibles en fonction du ph (4,8 à 8) Pertes liées à l effet de premier passage hépatique : transformation du médicament avant toute distribution dans l organisme la destruction des médicaments par les enzymes digestives Facteurs influençant : Vacuité de l estomac Débit sanguin intestinal Intéractions médicamenteuses (Antiacides, absorbants : cholestyramine, modificateurs de motricité : anticholinergique, metoclopramide..) Âge, déficiences enzymatiques pathologies 11

12 Voie sublinguale Vascularisation importante Pas de premier passage hépatique, pas de destruction enzymatique Dérivés nitrés, buprénorphine Voie cutanée Transdermique Molécules lipophiles, petite taille Facteurs influençant : Intégrité des téguments Débit sanguin (adrénaline+anesthésiant, vasoconstriction : une action locale) Température cutanée État d hydratation (patch, pansements occlusifs) Voie pulmonaire (aérosols) Voies parentérales (IV, IM, SC ) voie orale non utilisable (vomissements, sujet insconscient ) Plus rapide 12

13 Concentration 3.1. Absorption Paramètres pharmacocinétiques Vitesse d absorption : Cmax Tmax Cmax Intensité d absorption : Biodisponibilité (F) Fraction de la dose administrée qui atteint sous forme inchangée la circulation générale N ayant pas été détruite par l équipement enzymatique de l épithélium digestif N ayant pas été détruite par le ph acide (estomac) N ayant pas été éliminée ou métabolisée par le foie lors du premier passage hépatique Varie de 0 à 1 ou 0 à 100 % On ne parle pas de biodisponibilité pour la voie IV qui est la voie de référence : 100% de la dose est dans la circulation générale tmax Temps 13

14 3.1. Absorption Détermination de la biodisponibilité (F) F = Dose IV x AUC orale Dose orale x AUC IV Biodisponibilité ABSOLUE : comparaison d une forme extravasculaire à la voie IV Biodisponibilité relative : comparaison de la biodisponibilité d un même principe actif : -sous deux formes différentes -ou commercialisé par un autre laboratoire (ex.: génériques: essais de bioéquivalence, forme de référence au dénominateur) 14

15 3.2. la distribution - Quelque soit la voie par laquelle ils sont absorbés, les médicaments atteignant le compartiment principal subisse une phase de distribution en plusieurs étapes successives : 15

16 Transport sanguin Dans le sang, les médicaments peuvent : Se dissoudre dans l eau plasmatique (hydrosolubles) Se lier à la membrane cellulaire ou pénétrer dans les cellules sanguines Être partiellement métabolisés par les enzymes circulantes ou intracellulaires Se lier aux protéines plasmatiques (albumine, alphaglycoprotéine ) 16

17 Transport sanguin - Liaison aux protéines plasmatiques : Molécules lipophiles, anions organiques (acide salicylique) Equilibre avec la forme libre/liée dans le plasma (réversible) médicament libre+ protéine libre complexe médicament-protéine Forme liée Saturable Non diffusible (non active) Réserve En équilibre permanent avec la concentration libre Pas métabolisable Pas éliminable, élimination ralentie Forme libre Non saturable Diffusible Active Métabolisable et éliminable En équilibre permanent avec la concentration liée

18 Quelques médicaments fortement liés Anticoagulants oraux (AVK, ex: warfarine) Aspirine et anti-inflammatoires non stéroidiens Sulfamides (hypoglycémiants, antibactériens, diurétiques thiazidiques) Digitaliques Méthotrexate, hormones thyroïdiennes 18

19 Transport sanguin Les facteurs influençant le transport : - «phénomène de compétition» interactions médicamenteuses (aspirine / AVK) - «phénomène de saturation» en cas de surdosage : fraction libre augmente - les hypoalbuminémies (I rénale, I hépatique, les grands brûlés, anorexiques, âge..) C est la fraction libre qui est diffusible et donc aussi filtrable au niveau rénal ou métabolisable au niveau hépatique En pratique, la fixation protéique n est à considérer que - si elle est élevée (> 90 %) - et si le médicament a une marge thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace).

20 Diffusion tissulaire - Le médicament - diffuse par diffusion simple le plus souvent (forme non ionisée) - se fixe réversiblement (ou irréversiblement, ex: alkylants) aux tissus à des concentrations qui peuvent être considérablement plus élevées que les concentrations plasmatiques (en forme libre). - Action pharmacologique ou non (simple stockage) 20

21 Diffusion tissulaire Dépend : - des caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie, taille) - état d ionisation dans la molécule dans le compartiment, affinité pour les protéines - ex : passage de barrière placentaire, hémato-encéphalique (taille) - ex : diffusion des solvants au niveau du SNC, riche en tissus adipeux stockage d insecticides (DDT) dans les graisses - de la fixation protéique (sanguine et tissulaire) - du débit sanguin tissulaire - trés élevé pour le foie et le rein, - faible pour l os et la peau

22 Redistribution tissulaire Des tissus les plus vascularisés vers tissus moins vascularisés Ex : anesthésiques - très liposolubles - se concentrent rapidement vers le SNC (le patient s endort rapidement) - puis redistribution vers le tissu adipeux et musculaire (patient réveillé alors qu il reste de l anesthésique dans le sang) 22

23 Redistribution tissulaire Flux sanguin tissulaire adulte Débit cardiaque 5400 ml/min Foie 1700 ml/min Rein 1000 ml/min SNC 800 ml/min Graisse 250 ml/min Avant l injection Immédiatement après l injection distribution à l équilibre Après plusieurs injections 23

24 Distribution Paramètres pharmacocinétiques pour quantifier la distribution Volume de distribution (Vd) Cp = dose / volume Volume théorique fictif dans lequel le médicament devrait se répartir pour être à la même concentration que celle du plasma Vd = (Unité = litres) Quantité de médicament dans l organisme Concentration plasmatique (Cp) x F V d petit V d grand Au maximum volume plasmatique = 0,04 l/kg concentration tissulaires élevée/plasma 24

25 Distribution Volume de distribution (Vd) - Si le principe actif a une forte fixation tissulaire : * La concentration plasmatique sera faible * le volume de distribution sera grand (et réciproquement) - Etre humain standard : 40 litres d eau corporels = 3 l plasma + 12 l liquide interstitiel + 25 l liquide intra-cellulaire

26 Dose 10 mg Volume réel 1 litre Sans charbon Concentration 10 mg/l Volume apparent 1 litre Avec charbon Concentration 1 mg/l Volume apparent 10 litres 26

27 Distribution Volume de distribution (Vd) Exemples Vd (L) Vd (L/kg) Acide salicylique 12 0,17 Phénobarbital 35 0,5 Ethanol 42 0,6 Paracétamol 70 1 Morphine Digoxine Δ9-tétrahydrocannabinol Fluoxétine Chloroquine V d petit V d grand au maximum volume plasmatique = 0,04 l/kg concentration tissulaire élevée / plasma distribution non homogène Conséquences en cas d intoxication (ex : antidépresseurs imipraminiques : Vd > 1000 L), la dialyse sera peu efficace

28 3.3 Métabolisme Après leur absorption et leur distribution dans l organisme, les médicaments peuvent être éliminés totalement ou partiellement sous forme inchangée, s accumuler dans l organisme sous forme inchangée ou subir des transformations enzymatiques = métabolisation 28

29 3.3 la métabolisation Médicament hydrophobe Objectif de l étape : transformer les molécules liposolubles pour les rendre plus hydrosolubles donc plus facilement éliminables par voie urinaire. - c est une voie de détoxification et/ou de bioactivation?? M étabolisme hépatique M étabolites hydrophyles - c est d une biotransformation (modification de la structure chimique) de la molécule par des réactions enzymatiques - 2 types de réaction - phase 1 : réactions d oxydation, hydrolyse - phase 2 : réactions de conjugaison - Lieu de la métabolisation : dans de nombreux sites mais surtout au niveau du foie +++ (poumon, rein, intestin..)

30 3.3 la métabolisation Réaction enzymatique de Phase I : fonctionnalisation Oxydation par des enzymes : alcool deshydrogénase, les monooxygénases à Cytochromes P450 (3A4, 2D6 ) Hydrolyse (acétylcholinestérase), Addition d un groupement fonctionnel OH (hydroxylation), NH 2, COOH permet de créer un groupement fonctionnel attaqué par la réaction de phase 2 X Phase 1 X OH

31 3.3 la métabolisation Les Cytochromes P450 - Famille d enzymes pouvant agir sur différents substrats ou agissant sur les mêmes mais avec des affinités et des vitesses différentes - Localisées majoritairement au niveau hépatique, mais aussi au niveau intestinal, peau, poumon - Nombreux isoformes isolés dans les microsomes hépatiques : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 Ils réalisent 90 % des réactions d oxydo-réduction hépatique dont 60% par le CYP 3A4 31

32 3.3 la métabolisation Réaction enzymatique de Phase II : conjugaison Réaction avec résidus endogènes polaires (= réaction d acétylation, de glucuronoconjugaison ou de sulfoconjugaison ) Produit conjugué (acétyl, acide glucuronique, glutathion ) plus hydrosoluble que la molécule mère X Phase 1 X OH Hydrophilie Phase 2 X O-conjugué

33 3.3 la métabolisation Médicament hydrophobe M étabolisme hépatique M étabolites hydrophyles

34 3.3 la métabolisation Facteurs de variation Polymorphisme génétique Différence de métabolisme entre les individus Polymorphisme d acétylation : isoniazide acétyleurs lents : 45 % européens, 90 % asiatiques Polymorphisme d oxydation : 3A4, 2D6 Facteurs pathologiques Insuffisance cardiaque (diminution du débit), cirrhose, atteinte hépatique, âge Interactions Induction enzymatique Inhibition enzymatique 34

35 3.3 la métabolisation Phénomène d Induction enzymatique pendant la METABOLISATION Définition : c est l augmentation, par une autre substance, de la vitesse de biotransformation d un xénobiotique. - Exemples les plus fréquents au niveau d un processus d oxydation lié au système des cytochromes Barbituriques : phénobarbital (2B6, 3A4) - Antituberculeux : rifampicine (3A4) - Anti-épileptiques (3A4) : phénytoïne DIHYDAN, carbamazépine - Dioxines (1A2) - Alcool en chronique - Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (ex: dans fumée de tabac) - Induction lente : 15 jours car quantitative

36 3.3 la métabolisation Phénomène d Inhibition enzymatique pendant la METABOLISATION Définition : c est la diminution, par une autre substance, de la vitesse de biotransformation d un xénobiotique. - Exemples les plus fréquents : processus d oxydation lié au système des cytochromes Macrolides (antibiotiques) : érythromycine - Imidazolés (antifongiques) : métronidazole, miconazole - Anti-sécrétions, anti H2 : cimétidine - Antiprotéases (ARV) : ritonavir - Jus de pamplemousse - Alcool en prise aiguë - L inhibition des CYP 450 est rapide (car qualitative) : 24-48h

37 INDUCTION ET INHIBITION ENZYMATIQUES Les conséquences de ces interactions sont variables, molécules-dépendantes induction inhibition Médicament métabolite inactif activité activité métabolite actif?? Précurseur métabolite actif activité activité Médicament métabolite toxique toxicité toxicité 37

38 3.4 l élimination Excrétion du principe actif et/ou de son (ses) métabolites à l extérieur de l organisme Voie urinaire (la principale voie d élimination (substances polaires) Filtration glomérulaire Réabsorption tubulaire Sécrétion tubulaire Voie biliaire cycle entéro-hépatique : médicaments ou métabolites excrétés par la bile dans l intestin peuvent être réabsorbés à partir de la lumière intestinale, passer dans la circulation porte et ainsi se retrouver à nouveau dans la circulation générale Voie respiratoire Autres : lait, sueur, salive, cheveux 38

39 3.4 L élimination Concerne Le médicament sous forme inchangée (active) Un métabolite inactif Un métabolite actif Un métabolite toxique Un métabolite conjugué Le médicament conjugué 39

40 Elimination urinaire Filtration glomérulaire Passif, forme libre Molécules hydrosolubles, PM < Da Pas de phénomène de saturation, ni de compétition Diminution : IR, IC, état choc Réabsorption tubulaire passif Forme non ionisée Fonction du ph Sécrétion tubulaire Transport actif Energie, saturable, interaction médicamenteuse par compétition Forme libre et liée 40

41 Elimination biliaire (intestinale) Molécules non éliminables par le rein : grosses molécules, molécules non hydrosolubles, etc. Elimination intestinale avec possibilité de cycle entéro-hépatique Cycle entéro-hépatique : processus par lequel un médicament éliminé par voie biliaire peut-être à nouveau réabsorbé à son arrivée dans le duodénum et rejoindre la circulation générale : Retarde l élimination (augmente la toxicité) Exemple de la digitoxine - Médicament indiqué dans les troubles du rythme - Très liposoluble (biodisponibilité > 90%) - Métabolisme hépatique (>80%) : métabolites actifs - Excrétion par la bile +++ dans la lumière intestinale et réabsorption par l intestin - Demi-vie = 168 heures, effet très prolongé 41

42 Elimination Paramètres pharmacocinétiques pour quantifier l élimination La Clairance La capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule est la clairance. = le volume de plasma totalement épuré de la substance par unité de temps = comme un débit en ml/min. Clairance totale= somme des clairances = dose/auc Clairance rénale = filtration + sécrétion réabsorption Clairance hépatique = clairance biliaire + clairance métabolique 42

43 Elimination Paramètres pharmacocinétiques pour quantifier l élimination La Demi-vie d élimination T 1/2 : temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié T 1/2 = ln2 xvd/cl T 1/2 = ln2/ke Intervalle entre les prises : toutes les demi-vies Paracétamol : T 1/2 4-6 h donc toutes les 4h 43

44 Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 5 demi-vies t fraction éliminée t=t 1/2 0,5 t=2t 1/2 0,75 t=3t 1/2 0,87 t=4t 1/2 0,94 t=5t 1/2 0,97 t=6t 1/2 0,98 t=7t 1/2 0,99 t=8t 1/2 0,996 t=9t 1/2 0,998 t= 1,000 44

45 Concentration Concentration Synthèse C0 Cmax Temps Voie IV tmax Temps Voie orale Décroissance exponentielle A tout moment lors de la phase d élimination : C=C 0 e -k*t 45

46 Formule reliant les 3 paramètres PK Cl = (ln 2/ T 1/2 ) x Vd La Demi-vie dépend de Vd et de la clairance totale : T 1/2 = 0,693xVd/Cl Quand Cl (ex. IR), T1/2 Si elle fortement, T1/2 de façon importante et si on ne change pas le rythme d administration : risque d accumulation et de toxicité 46

47 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Administration Unique - modèles mono-, bi-, tri-compartimentaux Administration en continue par perfusion Administration en continue par perfusion avec bolus Administration répétée en discontinu

48 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.1 PK en administration unique Bolus temps 48

49 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.1 PK en administration unique Bolus temps

50 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration 4.1 PK en administration unique Modèle à 2 compartiments Q 0 K V 2 ke C = A e - t + B e - t K exponentielles : distribution : A et élimination : B et 50 1 : compartiment central = sang 2 : compartiment où se fait la distribution

51 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.1 PK en administration unique Distribution Extravasculaire Sang temps

52 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.1 PK en administration unique distribution élimination Extravasculaire Sang temps

53 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.1 PK en administration unique Modèle 3 compartiments graisse distribution redistribution élimination cerveau Sang temps 53

54 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.2 PK en administration continue = perfusion Perfusion continue Css Ve = Vp 5 x T 1/2 temps Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion - Les concentrations augmentent progressivement (phase de distribution dans l organisme) jusqu au plateau d équilibre - Au plateau d équilibre : vitesse de perfusion (Vp)= vitesse élimination 54

55 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang 4.2 PK en administration continue = perfusion Perfusion continue et modification de la vitesse Vp Vp/2 5 x T 1/2 5 x T 1/2 temps Après modification de la vitesse, il faut attendre 5 demi-vies pour avoir le nouveau plateau d équilibre.

56 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Concentration plasmatique 4.2 PK en administration continue = perfusion La vitesse de perfusion change la C à l équilibre mais pas le temps pour atteindre l état d équilibre (steady state) Vitesse rapide Vitesse lente Temps pour atteindre l état d équilibre Temps 56

57 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Quantité dans le sang Quantité dans le sang 4.3 PK en administration continue = dose de charge + perfusion Dose de charge + Perfusion continue Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Css Css Sang temps Extravasculaire Sang Perfusion - Dose de charge D = VdxCss : administration d un bolus IV qui arrive d emblée à Css, relayée par une perfusion qui compense les pertes - Evite l attente et la progression des concentration jusqu à Css - Atteinte des concentrations efficaces rapidement temps

58 Concentration mg/l 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration 4.4 PK en administration répétée discontinue Seuil toxicité Seuil d efficacité t = intervalle entre deux injections Cmax Cmoy Cmin D D D D D D D D D D Heures Temps nécessaire pour atteindre le plateau t fss t=t 1/2 0,5 t=2t 1/2 0,75 t=3t 1/2 0,87 t=4t 1/2 0,94 t=5t 1/2 0,97 t=6t 1/2 0,98 t=7t 1/2 0,99 t=8t 1/2 0,996 t=9t 1/2 0,998 t= 1,000 F ss =1-(0,5) t/t 1/2 Fss= fraction de steady state En pratique plateau atteint après 5 t 1/2 -Si posologie bien adaptée C moy dans la zone thérapeutique - Choix d une dose avec la bonne fréquence pour éviter de dépasser le seuil 58 toxique

59 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Concentration mg/l 4.4 PK en administration répétée discontinue Influence de la dose D= 2mg D=1 mg D D D D D D D D D D Heures La diminution de la dose diminue : la concentration moyenne, l amplitude de variation des concentrations mais pas le temps pour atteindre le plateau

60 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Concentrations plasmatiques 4.4 PK en administration répétée discontinue Influence de la demi vie T 1/2 =17h T 1/2 = 8h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie

61 4. Exemples de pharmacocinétique selon le mode d administration Concentrations plasmatiques 4.4 PK en administration répétée discontinue I nfluence du rythme d administration 3 mg une fois/jour 1 mg matin midi soir T 1/2 =17h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy Attention si marge thérapeutique étroite

62 5. Relation concentration effet - Ce n est pas la dose mais la concentration au site(s) d action qui détermine l efficacité ou toxicité de la molécule dose pharmacocinétique concentration Sang site d action Effets Tissus cible pharmacodynamie 1 même dose ne produit pas les mêmes effets d un individu à l autre variabilité de la réponse au médicament peut être la conséquence de - variabilité pharmacocinétique - variabilité pharmacodynamique 62

63 6. Facteurs de variation Variabilité de la réponse au médicament = conséquence de 2 facteurs associées ou non - Pharmacocinétiques - État physiologique (race, sexe, taille, poids, polymorphisme génétique ) - Etat pathologique (IR, IH, IC, Iresp ) - Traitements associés (interactions, induction, inhibition ) - Facteurs environnementaux, alimentation (fumeur ) - Pharmacodynamiques - Sensibilité des récepteurs - Polymorphisme génétique - Interactions médicamenteuses à défaut de connaître la [C] au niveau des tissus cibles, on détermine habituellement la [C] plasmatique

64 Dose 1. Absorption : Compliance alimentation Transporteurs Influx Efflux Interactions médicamenteuses 2. Métabolisme : effet de 1 er passage hépatique, CYP450, 3a. Distribution : Liaison aux protéines plasmatiques (Albumine, alphagp) 3b. Diffusion dans l organe: vascularisation, nécrose Influx Efflux Age, sexe, poids et surface corporelle, race, Polymorphismes, pathologies, etc 4. Elimination : insuffisance hépatique Insuffisance rénale 64

65 7. La Pharmacocinétique en pratique Déterminer : à quoi ça sert en pratique? la posologie, selon la voie d administration (ex: IV ----> Vo le rythme d administration, selon la demi-vie d élimination Connaître au bout de combien temps : le traitement sera efficace (5 demi-vie = état d équilibre) le médicament sera totalement éliminé de l organisme utile lors des essais cliniques, si plusieurs voies d administration sont testées chez le même volontaire (période de wash-out, au bout de 5 demi-vie) Éviter les interactions potentielles avec les médicaments éventuellement associés (ex: liaison aux protéines plasmatiques, inductions enzymatiques) Adapter la posologie selon certaines pathologies, l âge 65