TRAITEMENT ORAL DANS LA SCLEROSE EN PLAQUES

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1 TRAITEMENT ORAL DANS LA SCLEROSE EN PLAQUES La Sclérose en plaques (SEP), affection «démyélinisante» inflammatoire du système nerveux central, est la première cause de handicap permanent chez le sujet jeune (Noseworthy et al, 2000.) L étiologie exacte de l affection reste inconnue à ce jour (Sreeram et al, 2010; Compston et Coles, 2008) même si les données épidémiologiques orientent vers l intrication de facteurs génétiques et de processus environnementaux. Les premiers symptômes surviennent majoritairement entre 20 et 40 ans (Noseworthy et al, 2000). Les origines ethniques et la géographie semblent interagir de façon complexe sur la prévalence dans les différentes parties du monde, posant la question du rôle respectif de ces différents facteurs dans la genèse de l affection (Compston et Coles, 2008). En France, à partir d une étude réalisée sur les données de la caisse National d Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) de patients en Affection Longue Durée, la prévalence est estimée à 94.7/ ( ). Elle est plus élevée chez la femme [130.5 ( )] que chez l homme [54.8 ( ]. L incidence entre octobre 2003 et octobre 2004 était de 7.5/ ( ) avec 10.4 ( ) chez la femme et 4.2 ( ) chez l homme. Prévalence et incidence paraissent plus élevées dans le Nord-Est sans réel gradient Nord-Sud (Fromont et al, 2010). Le diagnostic repose sur les critères de Mc Donald (2001) actualisés en 2005 (Polman et al, 2005) avec la nécessité d une dissémination spatiale et temporelle. Quatre vingt à 85% des cas sont inaugurés par un «événement démyélinisant» (Clinicaly Isolated Syndrom : CIS). Parmi eux, sur un suivi de 20 ans, seulement 63% développeront la maladie. Le risque de développer la maladie est d autant plus élevé que l imagerie par résonnance magnétique encéphalique (IRM) initiale est anormale (82% Vs 21% d IRM normale) avec des lésions en séquence T2. Des lésions de la substance grise, une atrophie corticale, la diminution de N-Acéthyl Aspartate dans le thalamus ou des anomalies à l imagerie de tenseur de diffusion ont également été rapportées chez les patients faisant une conversion du CIS vers une sclérose en plaques. La SEP est caractérisée par une inflammation et une dégénérescence axonale. Les premiers travaux avaient émis l hypothèse que la SEP était une affection autoimmune médiée uniquement par des effecteurs T CD4 + (Kasper et Shoemaker, 2010). Les travaux orientés pour la plupart sur cette cible n ont pas été positifs. D autres travaux, à partir de modèles animaux d encéphalite allergique expérimentale, ont révélé l intervention d autres effecteurs tels que l interleukin-17-producing T helper 17 cells, les lymphocytes B, T CD8+ ainsi que les T-régulateurs CD4+ et CD8+ (Kasper et Shoemaker, 2010). La recherche thérapeutique orientée vers le mécanisme présumé de chacune de ces cellules permet l identification de potentielles cibles thérapeutiques dans cette affection. La toute première étape se situe loin du système nerveux, dans les organes lymphoïdes, à savoir les ganglions lymphatiques et la rate. C est là que la cellule présentatrice d antigène, le plus souvent macrophage, présente un antigène au lymphocyte T. Lorsque le lymphocyte T et le macrophage sont en contact, on parle de synapses immunologiques, et la modulation de celle-ci, très précocement, est le lieu où agirait préférentiellement l acétate de glatiramère. Puis, se produit la différenciation et la prolifération des lymphocytes. Une fois que le contact

2 avec l antigène a été effectué, les lymphocytes (notamment T) vont s engager dans la phase de différenciation (entre la voie TH1 et TH2) et de prolifération. C est à ce stade qu agissent donc les interférons-bêta, à la fois pour essayer d induire un choix préférentiel vers la voie TH2 et diminuer la prolifération cellulaire. La prolifération cellulaire est également diminuée par l ensemble des immunosuppresseurs (mitoxantrone, cyclophosphamide [Endoxan], cladribine [Leustatine, Litak], azathioprine, etc.). Puis les lymphocytes sortent du ganglion lymphatique, et c est ici que pourrait agir un médicament dont l essai de phase 3 vient d être publié, le fingolimod qui est un agoniste des récepteurs S1P, qui, de ce fait, perturbe la sortie des lymphocytes T. Ces derniers se retrouvent en quelque sorte «prisonniers» des ganglions lymphatiques. Puis les lymphocytes se retrouvent dans la circulation. Une fois sortis des organes lymphoïdes, les lymphocytes doivent traverser la barrière hémato-encéphalique. C est là où les molécules d adhésion sont très importantes, permettant aux lymphocytes de s attacher à la paroi endothéliale puis de la traverser. C est ici que les inhibiteurs des molécules d adhésion telles que le natalizumab, qui est un anticorps monoclonal anti-vla4, agit en empêchant donc en quelque sorte, les lymphocytes de pénétrer dans le système nerveux central. Une fois les lymphocytes dans le système nerveux central, les différentes étapes que nous venons de décrire se renouvellent, et il y a à nouveau présentation d antigènes différenciation et prolifération, les molécules qui traversent la barrière hématoencéphalique peuvent donc être à nouveau efficaces. Le point de départ au plan neurologique semble être l augmentation du passage des lymphocytes autoréactifs (TCD4) à travers la barrière hématoencéphalique (Compston et Coles, 2008). L immunologie de la SEP ne semble pas se résumer à la réponse immunitaire adaptative et on «entrevoit» actuellement à peine le rôle de la réponse immunitaire innée (Sreeram et al, 2010). Depuis la publication en 1993 (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group) du premier essai sur l interféron beta, patients et médecins n ont cessé de plaider pour la mise à disposition de forme orale. Actuellement, de nombreuses molécules administrables per os sont en cours de développement/d évaluation. Deux d entre elles ont été l objet d études pivots. 1) Molécules ayant fait l objet d étude de phase 3 FINGOLIMOD ( FTY720) est un analogue structural de la sphingosine. Sur le plan pharmacologique, le fingolimod cible une nouvelle classe de récepteurs couplés à la protéine G (RCPG) qui lient la sphingosine 1-phosphate (S1P), médiateur sphingolipidique pléïotrope, et agit essentiellement en exerçant une rétromodulation des réponses des récepteurs de S1P/S1P dans les systèmes immunitaire et nerveux central. Il provoque une séquestration réversible d une partie des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et des lymphocytes B du sang et de la rate dans les ganglions lymphatiques (GL) et les plaques de Peyer, apparemment sans affecter la plupart des propriétés fonctionnelles de ces cellules. Dans les circonstances normales, les lymphocytes T nécessitent sélectivement une activation de S1P1 pour émigrer depuis le thymus, et les lymphocytes T et B ont besoin de ce récepteur pour quitter les organes lymphoïdes périphériques. Le FTY720-P agit comme «superagoniste» sur le récepteur S1P1 des lymphocytes, en induisant son découplage/internalisation, ce qui empêche ces cellules de répondre à la signalisation S1P, les privant ainsi d un signal nécessaire pour quitter les organes lymphoïdes et recirculer dans les tissus inflammatoires périphériques. En conséquence, les lymphocytes T auto-agressifs restent piégés dans le système lymphoïde, c est-à-dire dans les ganglions lymphatiques cervicaux drainant les antigènes dans les

3 encéphalites auto-immunes expérimentales (EAE)/SEP, ce qui diminue leur remise en circulation vers le SNC et arrête l inflammation centrale. En 2006 (Kappos et al), une étude de phase 2 sur 255 atteints de SEP rémittente (SEP-RR) a testé contre placebo 2 doses (1.25 mg et 5 mg) de FTY720. Elle à duré 6 mois avec comme critère primaire de jugement, le nombre de prise de contraste à l imagerie par résonnance magnétique (IRM) mensuelle. Elle a montré une réduction significative dans les 2 bras traités, du nombre de lésions actives et du taux annualisé de poussées par rapport au groupe placebo. Les événements indésirables, bien que non sévères, étaient plus fréquents dans le bras traité à 5 mg. Les plus fréquents étaient : nasopharyngite, dyspnée, céphalées, diarrhée, nausées, lymphopénie et élévation des transaminases. Les résultats de l étude pivot de phase 3 (TRANSFORMS) ont été publiés en 2010 (Kappos et al, 2010). Cette étude randomisée menée sur une durée de 24 mois, chez 1272 patients atteints de SEP RR a comparé les doses de 0.5 et 1.25 mg de FTY 720 à un bras placébo. Le critère primaire de jugement était le taux annualisé de poussées (TAP) et le critère secondaire le plus important le temps mis pour l évolution vers un handicap confirmé. Les 2 doses de FTY720 étaient significativement meilleures que le placebo. Les groupes FTY720 étaient aussi significativement meilleurs sur les critères IRM (nombre de nouvelles lésions T2, nombre de lésions prenant le contraste, volume de l encéphale). L incidence des événements indésirable était similaire dans les 3 groupes. Trois décès ont été rapportés au cours de l étude dont 2 (1 embolie pulmonaire et 1 accident de la voie publique) dans le groupe placebo et un (suicide) dans le groupe 1.25 mg de FTY720. Des infections des voies aériennes basses étaient plus fréquentes dans les groupes FTY720.L élévation des transaminases était plus fréquente dans le groupe 1.25 mg de FTY720. Il n y a pas plus d évènements néoplasiques dans les groupes traités. Une diminution de plus de 70% du taux de lymphocytes était notée dans le groupe FTY720 après 1 mois de traitement avec stabilisation ensuite. Une 2 e étude pivot randomisée multicentrique en double aveugle ayant inclus 1153 patients a comparé le FTY720 (0.5 et 1.25mg) à l interféron beta 1 (IFN B) à la dose de 30µ intramusculaire par semaine (Cohen et al, 2010). Les critères de jugement étaient les mêmes que dans FREEDOMS. Le TAP était plus bas dans les 2 groupes FTY (0.16 dans le groupe 0.5 mg et 0.2 dans groupe 1.25 mg) que dans le groupe IFNB (0.33). Les évènements indésirables étaient plus fréquents dans les groupes FTY. Deux décès ont été rapportés dans le groupe 1.25 mg FTY dont un par une varicelle primaire disséminée et l autre par une encéphalite herpétique. Les infections herpétiques étaient plus fréquentes dans le groupe FTY Par ailleurs, 5 carcinomes basocellulaires ont été rapportés dans le groupe FTY et 1 dans le groupe IFN B ; 3 mélanomes sous FTY 0.5 mg ; 1 squamous cell carcinoma sous IFN B. Deux cancers du sein ont été notés dans chaque groupe FTY. Le FTY a donc montré dans 2 études bien menées une supériorité par rapport au placebo et à l IFN B administré une fois par semaine tant sur les critères cliniques que radiologiques. L efficacité est comparable pour les 2 doses de FTY mais avec une meilleure tolérance à 0.5 mg. Le traitement est en cours d évaluation par les agences d enregistrement. CLADRIBINE : c est un agent cytotoxique à effet sélectif sur les lymphocytes actuellement utilisé par voie parentérale dans le traitement des «hairy cell leukemia». L accumulation de son métabolite actif, la 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate, dans la cellule entrave le métabolisme cellulaire, inhibe la synthèse d ADN avec une apoptose cellulaire. Son administration entraine une déplétion rapide et maintenue des TCD4 et CD8. Les lymphocytes B sont touchés à un moindre degré. Cette réduction du taux de lymphocytes est le mécanisme d action présumé de la cladribine dans la SEP.

4 Il n y a pas eu d étude de phase 2 «moderne» réalisée avec la cladribine dans la SEP. Une étude multicentrique a été réalisée (Sipe, 2005). Il n y a pas eu de bénéfice clinique évident mais une réduction de l activité à l IRM. Une étude de phase 3, randomisée en double aveugle contre placebo a étudiée 2 doses (doses cumulées de 3.5 mg/kg ou 5.25 mg/kg. Traitement hebdomadaire car l effet lymphopénique du cladribine dure dans le temps) de cladribine dans la SEP-RR (Giovannoni et al, 2010). Le critère primaire de jugement fut le taux annualisé de poussée à la 96 e semaine. Les groupes traités ont fait significativement moins de poussées (0.14 et 0.15 respectivement pour 0.33 dans le groupe placebo) avec une réduction de l activité à l IRM. Les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 5.25 mg/kg. Une lymphocytopénie (légère à modérée) a été rapportée dans les groupes traités, mais en lien avec le mécanisme d action du traitement. Six décès sont survenus dans l étude avec une distribution «équitable» dans les différents groupes. Il y a eu 8 infections herpétiques dans le groupe 3.5 mg/kg et 12 dans le groupe 5.25 ; 10 néoplasies (5 léiomyomes utérins, 1 mélanome, 1 carcinome du pancréas, 1 carcinome ovarien et une lésion précancéreuse cervicale) dans les groupe traité et aucun dans le groupe placebo. L efficacité est donc comparable dans les 2 groupes traités avec une meilleure tolérance pour le groupe 3.25 mg/kg. Les néoplasies et infections survenues sont en cours d exploration. Les patients de cette étude sont actuellement suivis dans une phase d extension. Une autre étude de phase 3 (ORACLE MS) compare actuellement la cladribine au placebo chez des patients ayant un premier évènement clinique. Une étude de phase 2 (ONWARD study) pour évaluer la sécurité d emploi et l efficacité de la cladribine compare actuellement ce traitement à l IFN beta 1a en 3 doses hebdomadaires de 44µg chacune. Ce traitement est en cours d évaluation par les agences d enregistrement 2) Molécules ayant fait l objet d étude de phase 2, avec travaux de phase 3 en cours TERIFLUNOMIDE : c est un métabolite de la léflunomide, un immunomodulateur utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Il se lie à une enzyme (dihydroorotate deshydrogénase), inhibant la voie de synthèse de la pyrimidine dans les cellules à division rapide. Une étude de phase 2 (o Connor et al, 2006) a testé sur 26 semaines l efficacité et la sécurité d emploi de 2 doses (7 et 14 mg) de teriflunomide contre placebo. Elle a été positive sur le critère primaire de jugement (le nombre de lésions actives à l IRM) dans les 2 groupes traités. Le groupe 14 mg/j avait en plus une progression significativement moindre du handicap alors qu il y avait dans les 2 groupes traités, une tendance à la diminution du nombre de poussées. La tolérance était assez bonne et comparable dans tous les groupes. Une autre étude a comparé le tériflunomide à l interféron (Freedman et al, 2009) et à la Copaxone (Freedman et al, 2010). Toutes 2 ont montré une réduction significative chez les patients sous teriflunomide et interféron ou copaxone par rapport au groupe interféron ou copaxone associé au placebo, mais ceci de manière plus importante dans le groupe interféron par rapport au groupe copaxone. Des études de phase 3 sont en cours dans la SEPRR et les premiers évènements démyélinisant. LAQUINIMOD : c est un immunomodulateur qui semble agir par un shift de Th1 vers Th2. C est un analogue structural du roquinimiex, testé dans la SEP mais abandonné en phase 3 du fait d évènements indésirables. Le Laquinimod a un meilleur profil de tolérance. Il était supérieur au placebo dans une étude contrôlée sur 24 semaines à la dose de 0.3 mg/j (Polman et al, 2005a). Une autre étude de phase 2dans la SEP RR a évalué 2 doses (0.3 et 0.6 mg/j) de

5 Laquinimod contre placebo sur l activité inflammatoire à l IRM à 24, 28, 32 et 36 semaines (Comi G et al, 2008). Seule la dose de 0.6 mg/j a montré une efficacité tant sur le nombre de lésions prenant le contraste que sur le nombre de nouvelles lésions en T2 et la réduction du nombre d hypointensités en T1. Il y avait une tendance non significative sur la réduction du nombre de poussées. La tolérance était comparable dans tous les groupes. Deux études randomisées de phases 3 sont en cours, comparant sur 24 mois, l une, le Laquinimod 0.6 mg/j au placebo et l autre, la même dose de Laquinimod à l INF beta 1a 30µg/semaine. DIMETHYL FUMARATE (BG-12). L acide fumarique a des propriétés immunomodulatrices et a été utilisée dans le psoriasis. Une forme orale de cette molécule, un ester de l acide fumarique est en évaluation dans la SEP. Le BG-12aurait de nombreux mécanismes d action supposés tant sur la fonction immunitaire périphérique que comme potentiel agent neuroprotecteur contre la mort neuronale par stress oxydatif. Une étude pilote a suggéré que le BG-12 pourrait réduire l activité inflammatoire IRM dans la SEP (Schimrigk S et al, 2006). Une étude de phase 2 (Kappos L et al, 2008) sur 24 semaines a donc évalué 3 doses de BG-12 (120, 360mg et 720 mg par jour) contre placebo. La dose 240 mg x3/j a montré une réduction de 69% du nombre de lésions prenant le contraste par rapport au placebo. Le groupe BG-12 a montré une réduction de 48% du nombre de nouvelles lésions T2 et de 53% du nombre de «trous noirs» en T1 comparé au placebo. Le groupe 720 mg/j a montré aussi une tendance à la diminution du nombre de poussée contrairement aux autres doses. Les évènements indésirables les plus fréquents étaient des douleurs abdominales, des rougeurs et des bouffées de chaleur. Les évènements indésirables dose dépendantes étaient des céphalées, une asthénie et des «sensations de chaleur» Deux études de phase 3 en cours évaluent l effet du BG-12 à 240 mg x3/j l une contre placebo et l autre contre un comparateur actif, la copaxone. Quelques molécules orales sont donc en cours de développement à des stades différents. Certaines ont confirmé leur efficacité, notamment sur le caractère inflammatoire de la maladie, mais il reste à résoudre le problème des effets/évènements indésirables. La place de chacun de ces traitements reste aussi à définir dans l arsenal thérapeutique : s agira t-il de traitement de deuxième ligne comme le natalizumab eu égard des évènements indésirables rapportés pour le moment, notamment pour la cladribine et le FTY ou pourront elles être utilisées en première ligne comme le souhaiteraient beaucoup de patients réticents aux injections?

6 REFERENCES Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al; TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, et al; LAQ/5062 Study Group. Effect of laquinimod on MRImonitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008;371: Compston, A, Coles A. Multiple Sclerosis. Lancet 2008; 372: Freedman MS, Wolinsky JS, Byrnes WJ, et al. Oral teriflunomide or placebo added to interferon beta for 6 months in patients with relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results. Mult Scler. 2009;15:S273. Freedman M, Wolinsky JS, Frangin GA, et al. Oral teriflunomide or placebo added to glatiramer acetate for 6 months in patients with relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results. Neurology. 2010;74:A294. Fromont A, Binquet C, Sauleau EA, Fournel I, Bellisario A, Adnet J, et al. Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain 2010; 133: Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al; CLARITY Study Group. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;355: Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled phase IIb study. Lancet. 2008;372: Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Kasper LH, Shoemaker J. Multiple sclerosis immunology: the healthy immune system vs the MS immune system. Neurology 2010; 74 (suppl 1): S2 8. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: O'Connor PW, Li D, Freedman MS, et al; Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group, University of British Columbia MS/MRI Research Group. A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology. 2006;66:

7 Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O, Nederman T. Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS. Neurology. 2005;64: Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005;58: Schimrigk S, Brune N, Hellwig K, et al. Oral fumaric acid esters for the treatment of active multiple sclerosis: an open-label, baseline-controlled pilot study. Eur J Neurol. 2006;13: Sipe JC. Cladribine for multiple sclerosis: review and current status. Expert Rev Neurother. 2005;5: Sreeram V R, Ruth D, Ute C M, Gavin G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol 2010; 9: The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial. Neurology 1993;43: