LEUCEMIES AIGUES. Simona Lapusan Service d hématologie et de thérapie cellulaire Hôpital Saint Antoine

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1 LEUCEMIES AIGUES Simona Lapusan Service d hématologie et de thérapie cellulaire Hôpital Saint Antoine

2 LEUCEMIES AIGUES Définition : prolifération maligne monoclonale de cellules hématopoïétiques immatures BLOCAGE DE MATURATION Hématopoïèse normale : Cellules souches Progéniteurs hématopoïétiques Cellules matures

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4 LEUCEMIES AIGUES Ancienne classification morphologique: FAB LAL L1, L2, L3. LAM M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7.

5 LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES Morphologie M0 LAM Indifférenciée, marqueurs myéloïdes + LAM sans maturation M1 M2 LAM avec maturation M3 LAM hypergranuleuse «promyélocytaire» variante M3v M4 LAM myélomonocytaire M4éo LAM myélomonocytaire avec éosinophiles anormaux M5 LAM Monoblastique a Indifférenciée b différenciée M6 LAM avec différenciation érythroblastique M7 LAM à différenciation mégacaryocytaire

6 CLASSIFICATION WHO 2008 (1) LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes LAM avec signes de myélodysplasie LAM secondaires à des thérapeutiques LAM n entrant pas dans les catégories précédentes : LAM avec différenciation minimale LAM sans maturation LAM avec maturation LAM avec différenciation myélo-monocytaire LAM avec différenciation monocytaire/monoblastique LAM avec différenciation érythroblastique LAM avec différenciation mégacaryocytaire LAM avec différenciation basophile LAM avec myélofibrose Sarcome myéloïde Hémopathies myéloïdes liées au syndrome de Down

7 CLASSIFICATION WHO 2008 (2) LA de lignée ambiguë : Leucémie aigue indifférenciée LA de phénotype mixte avec t (9 ; 22) (q34 ; q11.2) ; BCR-ABL1 LA de phénotype mixte avec t (v ; 11 q23) ; réarrangement MLL LA de phénotype mixte, B-myéloide LA de phénotype mixte, T-myéloide LA et lymphome lymphoblastique B LA et lymphome lymphoblastique B avec anomalies cytogénétiques récurrentes : LA et lymphome lymphoblastique T

8 Epidémiologie LA : 3 à 8/ /an LAM LAL Adulte 80% 20% Enfant 20% 80%

9 LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES

10 Moelle Cellule souche myéloïde Cellule souche totipotente Cellule souche lymphoïde PRO Erytroblaste Erytroblaste CFU-Meg Myéloblaste CFU-Eo CFU- Bas Promyélocyte Myélocyte Cellule Pre B Cellule Pre T Mégacaryocyte Métamyélocyte Réticulocyte Monocyte Neutrophile Lympho GR Plaquettes Eosinophile Basophile B Sang Macrophage Lympho T

11 Epidémiologie Incidence des LAM de novo: maladie rare 3 pour /an (environ cas/an en France) Âge médian : 64 ans Etiologie LAM de novo: CAUSE INCONNUE le plus souvent LAM secondaires évolution de Syndromes Myélodysplasiques ou Myéloprolifératifs LAM induites exposition aux toxiques benzène, solvants, produits pétroliers, radiations, pesticides antécédents de chimio et/ou radiothérapie

12 Circonstances du diagnostic (1) Evolution rapide, tableau en général brutal Syndrome hémorragique: purpura cutanéo muqueux, hématomes Syndrome anémique: pâleur, asthénie, tachycardie Syndrome infectieux: fièvre, frissons, signes en fonction du foyer infectieux, voire choc

13 Circonstances du diagnostic (2) Syndrome tumoral extra-médullaire Peau (hématodermie), Muqueuses (gencives) LAM4/5 Neuro-méningée (SNC, Méningite blastique) LAM4/5, LAM hyperleucocytaires PL systématique Prophylaxie des rechutes neuro-méningées Rate LAM7 (myélofibrose associée) Chlorome = sarcome granulocytaire LAM2 avec t(8;21) Douleurs osseuses diffuses

14 Peau LAM 4 ou 5

15 Gencives LAM 5

16 Signes biologiques (1) Syndrome d insuffisance médullaire: cytopénies (le plus souvent associées) Anémie normocytaire normochrome arégénérative Thrombopénie Neutropénie Hyperleucocytose/leucopénie Présence de blastes au frottis sanguin

17 Signes biologiques (2) Diagnostic affirmé par le myélogramme >20% de blastes type myéloblastes Immunophénotypage: intérêt pour les différencier Caryotype: intérêt pronostic+++ Biologie moléculaire: pronostic et suivi+++

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19 Myélogramme (sternal ou iliaque) Analyse du frottis médullaire après coloration de May Grunwald Giemsa: décompte des cellules nuclées

20 Complications initiales Fièvre, Infection bactérienne Leucostase (LAM4/5 car gros blastes) Pulmonaire Neurologique Troubles métaboliques (LAM4/5, LAM hyperleucocytaires) Syndrome de lyse : hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie/hypocalcémie, LDH augmentées Insuffisance rénale : précipitation d urates, de phosphates de calcium, de lysosyme Troubles de l hémostase CIVD (LAM3/4/5) avec complications hémorragiques+++++ Thromboses veineuses

21 Pronostic Survie globale environ 35% à 3 ans tous âges confondus Mortalité liée au traitement environ 10% plus élevée si allogreffe (20-25%) plus élevée chez les sujets âgés (25-30% après 65 ans) Incidence des rechutes environ 60% à 3 ans Variable+++ selon les sous-groupes pronostiques

22 Survival of 1000 patients < 55 years enrolled in ECOG trials for untreated AML patients Years Median survival 11.3 months Survival at 5 years. 11% Years Median survival 13.4 months Survival at 5 years. 24% Years Median survival 20.6 months Survival at 5 years 37% < 55 aa.

23 Survival of 1000 patients > 55 years enrolled in ECOG trials for untreated AML patients Years Median survival 3.5 months Survival at 5 years: 6% Years Median survival 6.3 months Survival at 5 years. 13% Years Median survival 8.2 months Survival at 5 years 12% 55 aa.

24 Facteurs pronostiques majeurs AGE élevé >60 ans moindre tolérance des traitements plus grande fréquence des LAM secondaires et/ou à cytogénétique défavorable ANTECEDENTS LAM secondaire HYPERLEUCOCYTOSE INITIALE: mauvais pronostic CYTOGENETIQUE : exemple: caryotype complexe mauvais pronostic, t (15.17) bon pronostic

25 Cytogénétique Bon pronostic (survie à 5 ans = 80%) t(8;21) inv(16) : LAM4 éosino t(15;17) : LAM3 Mauvais pronostic (survie à 5 ans = 14%) anomalies 3q -7 Del 5q/-5 caryotype complexe Pronostic intermédiaire (survie à 5 ans = 41%) caryotype normal autres anomalies

26 Leucémies aiguës Myéloblastiques: apport de la biologie moléculaire Mutations de «bon» pronostic: - CEBPa - NPM1 - RUNX1 Mutations de «mauvais» pronostic: - kit (exon 8) - EVI1 Duplications de «mauvais» pronostic - Flt3 - MLL

27 TRAITEMENT Pré thérapeutique: information du patient: Maladie maligne Effets secondaires du traitement: Nausées, vomissements Alopécie Stérilité potentielle cardiotoxicité aplasie,risque infectieux,risque vital Radiographie pulmonaire Evaluation de la fonction cardiaque(ecographie cardiaque avec mesure de la FEVG) Pose KT central Soutien psychologique+++

28 Options thérapeutiques (sujets jeunes) Traitement d induction Anthracycline + Aracytine ± 3 ème agent BUT: obtention de la RC (NFS normale et < 5% blastes au myélogramme) Traitements de consolidation Soit Chimiothérapie intensive 3 ou 4 cycles fortes doses d aracytine Soit Autogreffe Soit Allogreffe Prévention neuroménigée : si LAM4 et LAM5 et hyperleucocytaire >

29 RESULTATS ACTUELS : Leucémies aigues myéloïdes ENFANTS ADULTES < Survie 60% 50% 25-30% SSE 45-50% 40% 20%

30 Particularités de la LAM3

31 Définition Maladie caractérisée par une translocation entre les chromosomes 15 et 17(transcrit PML/RARalpha) Bon pronostic : au moins 80 % de guérisons

32 Présentation clinique et biologique Syndrome hémorragique fréquent: urgence thérapeutique Troubles de la coagulation: CIVD Baisse du TP, TCA allongé,baisse des facteurs de la coagulation,du fibrinogène, D dimères positifs Pancytopénie au diagnostic le plus souvent

33 Traitement Révolutionné par l ATRA: acide rétinoïque: dérivé de la vitamine A Associé à la chimiothérapie (anthracyline et aracytine) Si CIVD: transfuser en plaquettes++++ Plasma frais congelé parfois

34 LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES

35 DEFINITION Prolifération clonale de cellules immatures (Blastes) de la lignée lymphoïde La plus fréquente des LA de l enfant âgé de moins de 15 ans

36 Moelle Cellule souche myéloïde Cellule souche totipotente Cellule souche lymphoïde PRO Erytroblaste Erytroblaste CFU-Meg Myéloblaste CFU-Eo CFU- Bas Promyélocyte Myélocyte Cellule Pre B Cellule Pre T Mégacaryocyte Métamyélocyte Réticulocyte Monocyte Neutrophile Lympho GR Plaquettes Eosinophile Basophile B Sang Macrophage Lympho T

37 EPIDEMIOLOGIE DES LEUCEMIES AIGUES DE L'ENFANT 4 cas pour enfants < 15 ans et par an 80% de LAL ( lignée B: 85%, T: 15%) 20% de LAM 30-35% des cancers de l enfant Variations de l incidence avec l'âge pic de 2 à 5 ans des LAL de la lignée B communes moins marqué dans les pays en voie de développement

38 FACTEURS DE RISQUE DES LEUCEMIES AIGUES CHEZ L ENFANT LAL LAM Trisomie 21(1% des LAL) Radiations ionisantes à fortes doses (Hiroshima) Trisomie 21 Syndromes de fragilité chromosomique (Fanconi) Neurofibromatose Anticancéreux alkylants / inhibiteurs des topoisomérases de type-ii

39 Caractéristiques des LAL de l adulte LAL de la lignée B Second pic d incidence à environ 40 ans correspondant aux LAL t(9;22): mauvais pronostic Biologie différente de celle des LAL de l enfant fréquence des t(9;22) = chromosome Philadelphie rareté des t(12;21) LAL de la lignée T Adultes jeunes Biologie et pronostic proches des LAL de l enfant

40 Présentation clinique Syndrome anémique, hémorragique, infectieux SYNDROME TUMORAL: Polyadénopathies symétriques, indolores, hépatomégalie et splénomégalie Atteinte neuroméningée+++ Atteinte médistinale Atteinte testiculaire chez le petit garçon Douleurs osseuses

41 Diagnostic biologique NFS: hyperleucocytose avec blastes au frottis sanguin Anémie et thrombopénie Myélogramme: >20 % lymphoblastes Phénotypage (antigènes de surface) Caryotype: intérêt pour le pronostic

42 Traitement Schéma: induction / consolidation / intensification / entretien prolongé sur 2 ans Corticoïdes: importants dans le traitement Associés à des chimiothérapies répétées en alternance sur plusieurs séquences: anthracyclines, vincristine, L asparaginase, endoxan, méthotrexate à fortes doses, aracytine LAL Phi+(t(9;22) bcr/abl):inhibiteur de tyrosine kinase(glivec,sprycell,tassigna ) Chimiothérapie intrathécale : prévention des rechutes méningées++ Irradiation du cerveau Allogreffe : si facteurs de mauvais pronostic et dans les rechutes

43 Traitement Penser à la prévention du syndrome de lyse: Lié à la destruction rapide des cellules tumorales par les CTC et la chimiothérapie Libération de substances toxiques surtout pour le rein Surveillance par bilans sanguins rapprochés

44 Syndrome de lyse Biologie: augmentation acide urique hypocalcémie hyperkaliémie hyper phosphorémie insuffisance rénale Prévention: hyperhydratation et traitement hypo uricémiant: Zyloric/Fasturtec

45 Evolution/pronostic Chez l enfant: 95% de rémissions complètes Guérison: >75% à 5 ans (90% quand bon pronostic) Chez l adulte moins bon pronostic: 80% RC environ 35% de survie à 5 ans Intensification+++ des traitements de l adulte calqués sur les schémas pédiatriques

46 Facteurs pronostiques après la mise en route du traitement Liés au patient - compliance Adolescents, entourage défectueux. bas niveau socio-économique - polymorphismes génétiques (susceptibilité aux infections, métabolisme des chimiothérapies )

47 Séquelles Retard de croissance Stérilité Ostéporose cortisonique, ostéonécrose Cataracte Insuffisance cardiaque post chimiothérapie Séquelles neuro psychologiques liées à l irradiation

48 RESULTATS ACTUELS : Leucémies Aigues Lymphoblastiques ENFANTS ADULTES Survie globale Survie sans évènement 80-85% 30% 75% 25-30%

49 PRISE EN CHARGE DE L APLASIE FEBRILE Patient fébrile et GB < 1 G/L et PNN< 0.5 G/L

50 Prise en charge URGENCE THERAPEUTIQUE RISQUE DE CHOC SEPTIQUE Prise des constantes : pouls TA saturation Surveillance de la diurèse Prélèvement bactériologiques ne devant pas retarder le début des antibiotiques: hémocultures (KT et périphériques), ECBU, corpocultures Radio thorax

51 Prise en charge Isolement Perfuser, réhydratation intra veineuse Début des antibiotiques sans attendre résultats des prélèvements Dans la demi heure suivant l apparition de la fièvre pour les aplasies profondes des patients traités pour leucémie aigue Antibiothérapie intra veineuse Large spectre: association bêta lactamine et aminoside

52 CONCLUSIONS Leucémies aigues et chroniques myéloïdes et lymphoïdes Leucémies aigues maladies graves, prise en charge en urgence Importance des facteurs de pronostic Traitement-chimiothérapie+/-allogreffe Connaitre les toxicités des médicaments Aplasie prolongée, risques infectieux élevé - atb à large spectre, antifongiques Support transfusionnel Soutien psychologique+++