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1 ÉPIDÉMIOLOGIE, CLASSIFICATION, DIAGNOSTIC DES CANCERS Pr F. PLENAT

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3 Diagnostic des cancers Oncogénétique Centre de Ressource Biologique Le prélèvement et le pré analytique La prise en charge de l échantillon au laboratoire Oncologie moléculaire Le diagnostic positif Données cliniques Biostatistique Les facteurs pronostiques et prédictifs de la réponse thérapeutique Omique Effets des traitements:maladie résiduelle etc Facteurs causaux Existe il une tumeur? Si oui : Quelle est sa nature? Quelle est son extension? Quelle est son évolution probable?: évaluation du pronostic Pour permettre un traitement adapté et dans certains cas détecter une (des cibles) thérapeutiques évaluer l effet du traitement rechercher la maladie résiduelle. Tumeur Tumor/oedeme (NB: Onkos : masse: leucémies et tumeurs in situ exclues) Notion macroscopique Grossesse Signes cardinaux de l inflammation. Pseudotumeur inflammatoire (tumeur blanche du genou). Infection, hématome, anévrysme, cal, kyste, etc Les tumeurs sont constituées de cellules (Johannes Muller 1840). En fait cellules tumorales + microenvironnement. : Néoplasme En pratique, «tumeur» est utilisé à la place de néoplasme et celui de pseudo tumeur pour désigner une masse (une masse clinique, et/ ou radiologique ou pathologique qui n est pas un néoplasme. 1930: Birch Hirsfeld: lésion orbitaire avec protosis (différentiée ensuite en inflammatoire, lymphoïde, granulomateuse, etc) Pseudotumeurs idiopathique (inflammatoire en règle origine inconnue)) réparative : pseudotumeur postraumatique iatrogène infectieuse 1

4 Carcinome basocellulaire Pour porter le diagnostic de cancer, il faut : Reconnaître l existence d une tumeur (exceptions) Affirmer la malignité Définition Croissance non contrôlée Persistance Invasion : capacité à envahir le tissu environnant Métastases : croissance tumorale secondaire à distance de la masse primitive : propagation par voie lymphatique, hématogène ou transcœlomique Anomalies architecturales et cytologiques: Les altérations génétiques se traduisent par des anomalies de structure et de fonction. Pas d altérations communes à toutes les tumeurs Différentiation moindre (dédifférentiation) Caractéristiques des cellules qui se renouvellent rapidement (basophilie cytoplasmique augmentation de nombre et de taille des nucléoles; contenu en glycogène élevé,anomalies nucléolaires,etc) Existe il des tissus normaux en croissance? Oui Existe-il des tissus dont la croissance soit persistante : Oui Existe-il des tissus normaux qui infiltrent : Oui Existe-il des tissus normaux qui métastasent: Oui Existe -il des tissus normaux qui possèdent toutes ces propriétés? Non 2

5 Atypies Intensité parallèle à l aggressivité Caractéristiques génétiques Invasion : franchissement des limites. Difficultés. Le caractère invasif n est pas limité aux tumeurs malignes Lors de l invasion, tous les tissus peuvent être détruits 3

6 Croissance des tumeurs Bénigne Maligne Les tumeurs invasives sont habituellement capables de donner naissance à des métastases Exceptions De rares tumeurs malignes ne donnent pas de métastases, mais sont très agressives localement (carcinome basocellulaire : tumeur à malignité locale, glioblastome) De rares tumeurs bénignes ont une forte tendance à l'envahissement local et la récidive (tumeur desmoïde) 4

7 Carcinome baso cellulaire superficielle Figure 14.41a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) 5

8 Moins de 1% des cellules ayant entré dans le système vasculaire survivent pour donner des métastases macroscopiques % des patients ont des métastases occultes au moment du diagnostic De nombreux cancers sont précédés par des états pré cancéreux : les états précurseurs Propriétés des précancers Incidence précancers> incidence cancers. De nombreux précancers régressent ou n évoluent pas. Globalement observés chez sujets plus jeunes Entités biologiques dont les propriétés sont différentes de celles des cellules normales et de celles des cellules cancéreuses (distinction possible des deux états) 6

9 Tous les cancers sont précédés par une lésion précurseur: Eradication des précurseurs = éradication des cancers Plus grande facilité de traitement Un état précurseurs peut se transformer en plusieurs types de cancer (il y a plus de types de cancer que de pré cancer) Les précurseurs qui évoluent ne le font pas sous une autre forme lésionnelle que le cancer Les précancers comportent des anomalies génétiques moins nombreuses que celles observées dans les cancers correspondants. Tissus sains Classification des pré cancers Anomalies microscopiques acquises néoplasies intra épithéliales (kératose actinique, dysplasie cervicale, œsophage de Barret,etc. Souvent multifocal. Lésions de grande taille avec atypies Résidus embryologiques (restes néphrogéniques; Cancer T bénigne T bénigne Régression Cancer Etat précancéreux: dysplasie, métaplasie Cancer Colon 5% 90% 5% T bénigne Etat précancéreux Cancer cancer Cancer RCH PAF 7

10 Adénocarcinome colique : tumeur ulcérée infiltrant la séreuse Arguments : adénocarcinome sur adénome évolution de cohorte après polypectomie Polypose familiale Figure 11.8b The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Kératose actinique Atypies Intensité parallèle à l aggressivité Caractéristiques génétiques 8

11 Les tumeurs malignes naissent : de novo (apparemment, mélanome malin) ou sont précédées par des états pathologiques («états» précancéreux) Fréquence de transformation variable - Adénome colorectal/adénocarcinome - Myélodysplasie/leucémies Normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Figure 11.7 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Tumeurs bénignes Tumeurs bénignes Sur le plan fondamental Habituellement non reconnues en pathologie expérimentale Les tumeurs bénignes vraies (lipome) Les tumeurs à croissance lente n ayant pas exprimé leur potentiel (adénome thyroïdien) Des tumeurs malignes ayant régressé : ganglioneurome Sur le plan de la pratique clinique Tumeurs bénignes : croissance lente, non infiltrantes, non fatales Tumeurs malignes : croissance plus rapide, infiltrantes et métastasiantes Tumeurs à malignité intermédiaire : soit métastasiant rarement, soit à malignité locale Bien limitées, encapsulées (exceptions) Histologiquement semblables aux tissus d origine Cellules régulières Croissance lente Refoulement des tissus de voisinage sans destruction Pas de récidive si exérèse complète, pas de métastase 9

12 Tumeur à cellules granuleuses (langue) Toutes les tumeurs invasives comportent un stroma («paille»: lit tumoral: la nature de ce dernier n intervient que rarement dans les classifications) 10

13 Lymphome Hodgkinien Classification: Classification topographique précise, reproductible, signification clinique, multiparamétrique hiérarchique comportementale (bénin/ malignitéintermédiaire / versus malin) «histogénétique» : type tumoral (épithélial, conjonctif, nerveux, etc) et sous type. Avec ou sans critères complémentaires moléculaires AFIP OMS : Pathologie + génétique Autres critères : primaire ou métastatique topographique Embryologique Cible (s) thérapeutique (s) Multiparamétrique Groupent des tumeurs dont la biologie est dissemblable Et à l inverse ne regroupent pas des tumeurs de mêmes propriétés La ou les cellules originelles de la plupart des cancers sont inconnues. Bien que les cellules tumorales dévient de façon significative des cellules normales, elles retiennent quasi constamment des attributs distinctifs de lignées (exception tumeurs anaplasiques, transdifférentation etc). Cancer in situ Tumeurs sont constituées d environ 10 9 cellules au diagnotic. Elles sont hétérogènes: Hétérogénéité positionnelle, temporelle et génétique Mécanismes: Théorie clonale : Des cellules tumorales ayant un avantage de croissance sont sélectionnées, se multiplient et deviennent la population dominante: théorie clonale. L acquisition d altérations génétiques est un élément clé du modèle mais les différences épigénétiques et microenvironnementales peuvent intervenir. Chaque cellule a une probabilité équivalente mais faible d entrer en cycle ( composante stochastique). 11

14 Certaines tumeurs sont métaplasiques Transformation d'un tissu en un autre tissu différencié Cellule souche < < Epithélium cilié Epithélium pavimenteux stratifié Leucémies, lymphomes, tumeurs germinales Figure 2.17 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Souris allophéniques; Carcinome basocellulaire Histologique Type tumoral Des tumeurs de type différent peuvent se ressembler Des tumeurs de même type peuvent avoir des pronostics différents 12

15 La ou les cellules originelles de la plupart des cancers sont inconnues. Toutes les cellules théoriquement peuvent se cancériser tumeur du cristallin: souris transgénique protéine a A du cristallin + virus SV40 Cellules souches pluripotentes induites Probablement dans beaucoup de cas à partir de cellules souches Leucémies Tumeurs germinales Tumeurs sont constituées d environ 10 9 cellules au diagnotic. Elles sont hétérogènes: Hétérogénéité positionnelle, temporelle et génétique Bien que les cellules tumorales dévient de façon significative des cellules normales, elles retiennent quasi constamment des attributs distinctifs de lignées (exception tumeurs anaplasiques, transdifférentiation) Nomenclature Complexe : début il y a plus de 2000 ans Suffixe «ome» : tumeur («ite» inflammation). Exceptions : granulome, athérome, glaucome Bénigne, maligne, à malignité intermédiaire Classée en fonction de la différenciation Voies de différenciation : uniques ou multiples (tumeurs composites : angiolipome, carcinome composite) Tératomes Parfois inconnue (histogénèse inconnue versus de différenciation incertaine) OMS Epithélium Bénin Malin Papillome épithélium glandulaire pavimenteux transitionnel Adénome Carcinome épidermoïde adénocarcinome transitionnel 13

16 Tumeurs épithéliales malignes Carcinomes (adénocarcinomes pour les tumeurs glandulaires) Souvent suivi d un qualificatif fonction : de la cellule «d origine» carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire) de l architecture : carcinome papillaire, cystadénocarcinome de la fonction : adénocarcinome mucosécrétant Tumeurs conjonctives Nomenclature plus systématisée Bénigne : radical + suffixe ome - Fibroblaste : fibrome - Adipocyte (lipocyte) : lipome - Vaisseaux sanguins : angiomes - Cartilage: chondrome - Os : ostéosarcome, etc Exception : myélome - malin Tumeurs du tissu conjonctif Malignes : sarcomes (fibrosarcome, liposarcome, chondrosarcome etc Nomenclature particulière des tumeurs du tissu hématopoïétique et lymphoïde : leucémie, lymphome Tumeurs du tissu nerveux Tumeurs neuronales rares. Exception : tumeurs embryonnaires Tumeurs des cellules de soutien SNC : astrocytome, oligodendrogliome, glioblastome Périphérique : schwannome, neurofibrome 14

17 Hémopathies myéloïdes: HEMOPATHIES MALIGNES Néoplasies développées à partir de cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse et du système lymphoïde Présentations cliniques: leucémie:nombreuses cellules néoplasiques dans le sang circulant et la moelle osseuse tumeurs solides appelées sarcomes pour les cellules de la moelle osseuse (sarcome myéloïde, sarcome histiocytaire) lymphome pour les cellules lymphoïdes Affection dérivant des cellules souches de la moelle osseuse, comportant des précurseurs des lignées granuleuse, érythrocytaire, mégacaryocytaire, histiomonocytaire Trois groupes de maladies: Néoplasmes myéloprolifératifs chroniques: accumulation sanguine et médullaire de cellules différentiées: -granuleuses; leucémie myéloïde chronique -érythrocytaire : polyglobulie primitive -mégacaryocytaire; thrombocytémie essentielle - trois lignées : myélofibrose idiopathique les syndromes myélodysplasiques: désordres de maturation d une ou des trois lignées responsable de cytopénie. Peuvent évoluer vers une leucémie aigue. Lymphomes les leucémies aigués myéloïdes: prolifération rapide de précurseurs médullaires des trois lignées aboutissant à l accumulation dans le sang et la moelle de cellules immatures,détruisant l hématopoïèse normales (LAM indifférentiées, peu différentiée, érythoblastique, monoblastique, myélomonoblastique, érythorblastique, mégacaryoblastique localisations tumorales possibles (peau, ganglions, sein, tube digestif, etc) Néoplasies développées à partir de cellules souches donnant les lignées B ou NK/T Deux grands groupes: les lymphomes de Hodgkin: lymphomes le plus souvent B de présentation clinique particulière et d évolution favorable les lymphomes non Hodgkiniens Néoplasies histiocytaires et des cellules dendritiques Mastocytoses Lymphome de type précurseur: phénotype de précurseurs présents au cours de la maturation B ou T Lymphomes périphériques à cellules B lymphomes périphérique à cellules T/NK Centre germinatif. Lymphome folliculaire. Lymphome de Burkitt. Lymphome diffus à grandes cellules. Lymphome de Hodgkin. Lymphome posttransplantation. Lymphome B primitif du médiastin Manteau. Lymphome du manteau. LLC-B? Zone T (B naïf) ayant muté les gènes des Ig mais n ayant pas rencontré l AG. Lymphome splénique de la zone marginale. LLC-B? * ou vaisseau splénique ou épithélium Sinus sous capsulaire* HEV Zone marginale. Lymphome splénique de la zone marginale. Lymphome du MALT Post-CG Voie plasmocytaire. Lymphome lymphoplasmocytaire/ Maladie de Waldenström. Myèlome (extra médullaire) / Kahler (médullaire) B mémoires. Leucémie à tricholeucocytes. Leucémie prolymphocytaire B. LLC-B? B mémoire ou plasmocyte 15

18 Séminome; dysgerminone Tératomes: Modèle histogénétique T T + SCC+NE K Derm oïde CC Carcinome embryonnaire T C G S CE T TV T Tératome Prépubertaire T Post pubertaire Stades et grades sont traditionnellement utilisés pour juger de la sévérité clinique de la tumeur Stade est plus signifiant que le grade (exception: sarcomes des tissus mous) Stade est une mesure de la croissance tumorale TNM T: mesure de l extension local de la tumeur (taille fondamentale pour le mélanome, non signifiante pour les adénocarcinomes) N :présence ou absence de métastase(s) dans les ganglions régionaux M: métastase (s) à distance + en fonction du type tumoral : autres facteurs morphologiques (nécrose dans les ostéosarcomes traités) caractéristiques non biologiques Grade Appréciation qualitative de la différentiation tumorale (rappel plus ou moins précis de la différentiation histologique normale) Grade 1 à 3-4 Plus le grade est élevé plus le pronostic est mauvais Influence du grade variable Sarcome : évolution très influencée par le grade La plupart des carcinomes bronchiques évoluent de façon indépendante du grade Autres tumeurs entre ces deux extrêmes Pas de schéma unique : classification est propre à chaque tumeur Non utilisé pour les lymphomes et les tumeurs de l enfants 16

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