NASH : diagnostic et prise en charge. Lorraine Blaise, DES 08/06/2013

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1 NASH : diagnostic et prise en charge Lorraine Blaise, DES 08/06/2013

2 Définitions NAFLD : non alcoholic fatty liver disease Comprend : - NAFL : non alcoholic fatty liver = stéatose hépatique pure Excellent pronostic - NASH : non alcoholic steato-hepatitis = composante inflammatoire Evolution vers fibrose hépatique, cirrhose

3 Définitions IR : conséquence métabolique d'une surcharge en graisse viscérale indice HOMA : évalue l'insulinorésistance. Formule incluant la glycémie et l'insulinémie à jeûn Indice Homa < 2,4 Indice Homa > 2,4 tolérance normale résistance à l insuline

4 Diagnostic de NAFLD Stéatose : définie par l'imagerie ou par l'histologie + Exclusion d'autres causes secondaires de stéatose ou d'hépatopathie chronique

5 Stéatose secondaire Consommation excessive d'alcool Médicamenteuses : corticoïdes, tamoxifène, amiodarone, methotrexate VHC génotype 3 Maladie de Wilson Lipodystrophie Nutritionnelles : nutrition parentérale, by-pass, cachexie

6 Y penser quand... FDR : sd métabolique / IR obésité viscérale, diabète de type 2, dyslipidémie, HTA Perturbations biologiques : Cytolyse modérée prédominante sur les ALAT Élévation des gammagt Hyperferritinémie Signes cliniques : Hépatomégalie Douleur de l'hypochondre droit

7 PBH : le gold standard NAFL : stéatose macro-vésiculaire (> 5% des hépatocytes avec vacuoles graisseuses) NASH : stéatose macrovésiculaire + infiltrat inflammatoire lobulaire + nécrose hépatocytaire avec ballonisation +/- corps de Mallory +/- fibrose périportale périsinusoidale modérée à sévère, voire cirrhose

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9 Score histologique de Kleiner Stéatose : < 5% % 1 > 33-66% 2 > 66% 3 Ballonisation : Absente 0 Modérée 1 Importante 2 Inflammation lobulaire : Absente 0 Minime 1 Modérée 2 NAS > ou = 5 : NASH 3-4 : borderline < 3 : pas de NASH Staging en fibrose : 0 : pas de fibrose I : fibrose périsinusoidale ou périportale II : fibrose périsinusoidale et périportale III : fibrose en ponts IV : cirrhose Importante 3

10 Intérêt du diagnostic non invasif PBH : Examen invasif et à risque - mortalité 0,01%, - complication sévère 0,3%, - douleur 30 % Erreur d'échantillonnage car étudie 1/50000ème du foie L'objectif est d'éviter une biopsie lorsque la probabilité de fibrose est faible!

11 Biomarqueurs : stéatose Steato-test quel que soit l'origine de l'hépatopathie Paramètres du fibro-test / acti-test + Âge, sexe, IMC, ASAT, glycémie, triglycérides, cholestérol Variable linéaire de 0 à 1 Cut-off de 0,7 : Sp 0,89, VPP 0,78 Poynard et al, Comparative Hepatology 2005

12 Biomarqueurs : stéato-hépatite NASH-test Stéato-test positif 13 paramètres : Fibro-test / Acti-test + âge, sexe, taille, poids, TG, cholestérol, ASAT, glycemie Pas de cut-off défini Poynard et al, BMC Gastroenterology, 2006

13 Biomarqueurs : stéato-hépatite Cytokeratine 18 CK18 est un marqueur apoptotique : le processus apoptotique des hépatocytes stimule Caspase 3 qui détruit différents substrats dont CK 18. Ses fragments plasmatiques sont quantifiés. Marqueur de l'apoptose et de l'inflammation. Tous les 50 UI/l : le risque de NASH augmente de 30%. Feldstein, Hepatology, 2009

14 Biomarqueurs : fibrose Fibrotest-Acti-Test 6 paramètres : alpha2 macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine 1, bili totale, GGT, ALAT Variable linéaire entre 0 et 1

15 Biomarqueurs : fibrose Fibromètre Stéatose 8 paramètres : Acide hyaluronique, plaquettes, taux de prothrombine, ASAT, ALAT, ferritine, glycémie,poids Variable entre 0 et 1 Donne la probabilité d'être atteint de fibrose

16 Biomarqueurs : fibrose NAFLD score 6 paramètres : âge, ASAT/ALAT ratio, albumine, plaquettes, IMC, hyperglycémie Cut-off : < -1,455 VPN 88% > 0,676 VPP 82%, Sp 96% (groupe validation) Éviterait une PBH dans 75% des cas» Angulo et al, Hepatology, 2007

17 Elastométrie FibroScan : évaluation de la fibrose, validé pour la NAFLD? Étudie 1/500ème du foie Cut-off : 7,9 kpa, défini le stade F3 avec Se 91 % et VPN 97 % L'obésité est un facteur prédictif d'échec : 25% si IMC >30 Préférer les sondes XL aux sondes M usuelles. Éviterait 75% des biopsies Wong et al, Hepatology, 2010

18 AU TOTAL : DIAGNOSTIC 1 Population à risque = IR : dépistage par ALAT et US - ALAT et US normales : surveillance - ALAT ou US anormales : TESTS NON INVASIFS Si positifs ou discordants : PBH Si négatifs : surveillance - ALAT et US anormales : PBH 2 Hépatopathie chronique : dépistage IR, US - anormal : PBH - normal : surveillance 3 Chirurgie bariatrique / cholecystectomie : PBH systématique» Recommandations EASL 2009

19 AU TOTAL : Facteurs de risque de fibrose : Âge > 50 ans, HTA, IR sévère, diabète de type 2, IMC >30

20 Prise en charge OBJECTIFS : - diminuer la masse grasse notamment viscérale - corriger l'insulino-résistance - prévenir / faire régresser les lésions hépatiques

21 Mesures hygiéno-diététiques POUR TOUS : changement de mode de vie Repérer les erreurs diététiques, modifier les habitudes alimentaires Régime : diminution des sucres rapides, 1 verre de vin par jour Activité physique : 150 à 200 minutes par semaine recommandées, de type endurance. HAS 2011 Anty, Tran, PEC de la NASH en 2011, Hepato- Gastro 2011

22 Perte de poids Objectif : perte de 7-10% du poids initial, pour diminuer de 3 points le score NAS Essai randomisé : lifestyle intervention (LI) vs education (65 patients) 67% d'objectif atteint dans le groupe LI, VS 20% (p=0,02)» Promrat et al, Hepatology, 2010

23 Perte de poids Amélioration des ALAT Amélioration du NAS

24 Insulino-sensibilisateurs Metformine et thiazolidinediones chez des nondiabétiques Revue de la littérature par Health Technology Assessment essais analysés

25 Pioglitazone Améliore les paramètres histologiques d'inflammation mais pas la fibrose Diminue les ALAT, mais prise de poids Pas de dose ni de durée définie Promrat et al, Hepatology, 2004

26 Metformine Résultats plus hétérogènes selon les études Améliore l'ir mais pas d'amélioration histo des NASH Perte de poids, Diminue les ALAT, Diminue la stéatose à l'écho Loomba et al, Aliment. Pharmac. Therap. 2009

27 Orlistat : Insulino-sensibilisateurs Inhibiteur de lipase, diminue l'absorption des triglycérides alimentaires Alli 60mg, AMM en 2009, IMC>28, sans PM Effets secondaires : stéatorrhée, diarrhée N'a pas démontré de bénéfices HAS (sept 2011) : pas de recommandation d'utilisation Mise en garde de l'ansm (sept 2011) sur hépatotoxicité potentiellement mortelle» Zelber-Sagi et al, Clin. Gatro. Hepatology, 2006

28 Rôle anti-oxydant Vitamine E Essai PIVENS comparant la vitamine E à la Pioglitazone et au placebo Amélioration histologique significative des paramètres inflammatoires par la vit E sans action sur la fibrose Normalisation des transaminases Sanyal et al, NEJM, 2010

29 Rôle anti-oxydant AUDC Pas d'effet démontré à doses faibles ou fortes utilisé seul MAIS : effet positif en association avec la vitamine E Dufour et al, Clin. Gastro. Hepat, 2006 Leuschner et al, Hepatology, 2010

30 AU TOTAL : - MHD TOUJOURS - TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES : Si fibrose stade 0 / 1 : en échec après 6 mois de MHD Si fibrose > ou = stade 2 de Kleiner : directement Pioglitazone ou vitamine E+/- AUDC en 1ère intention, pendant 1 à 2 ans

31 Chirurgie bariatrique Indications : IMC >40 ou >35 (+ FDR cardiovasculaire) Améliore les paramètres histologiques d'inflammation mais pas la fibrose Améliore l'insulino résistance Mathurin et al, Gastroenterology, 2009

32 CONCLUSION NASH : à dépister dans les populations à risques Diagnostic : éviter les PBH inutiles Faire des PBH si forte suspicion de fibrose Marqueurs non invasifs si faible suspicion : biomarqueur et élastométrie en association PEC : réduire les lésions hépatiques Perte de poids et activité physique pour tous Pioglitazones ou vitamine E si échec Chirurgie bariatrique