Leucémie myéloïde chronique

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1 Leucémie myéloïde chronique Syndrome myéloprolifératif chronique, caractérisé par : - une prolifération prédominante de la lignée granuleuse, - la présence d une anomalie chromosomique quasi-spécifique, le chromosome Philadelphie (Ph), ou son équivalent moléculaire, le réarrangement bcr/abl, - une évolution clinique en 3 phases : chronique, accélérée et de transformation aiguë (TA) I. Epidémiologie 20% de toutes les leucémies. Fréquence inférieure aux LA Surtout adulte jeune entre 20 et 50 ans. Affection acquise Facteurs favorisants : radiations ionisantes, dérivés du benzène II. Circonstances de découverte Début insidieux et difficile à préciser. Symptomatologie non spécifique, baisse de l état général, pesanteur de l hypochondre gauche (SMG). 40% des cas, découverte fortuite lors d un examen systématique. Plus rarement, découverte à l occasion d une complication : crise de goutte, infarctus splénique, thrombose veineuse, troubles visuels ou insuffisance respiratoire par leucostase. Exceptionnellement, la maladie est découverte au stade de TA. III. Diagnostic biologique 1. Hémogramme Elément essentiel du diagnostic. - Pas d anomalies érythrocytaires - Hyperleucocytose dépasse 50*10 9 /L et se situe entre 100 et 300*10 9 /L - Formule leucocytaire très évocatrice : 90 à 95% d éléments granuleux, avec une polynucléose neutrophile (30 à 40%), une éosinophilie (5 à 10%), une basophilie (3 à 10%), une myélémie, constante, représentant 10 à 50% des éléments. Elle est constituée par des métamyélocytes et des myélocytes, quelques promyélocytes, plus rarement quelques myéloblastes ; La morphologie est normale. - Hyperplaquettose modérée (500 à 800*10 9 /L) habituelle. B1177--LMC..ddoocc 3

2 - Dans quelques cas, au début de l évolution, oscillation cyclique du chiffre des GB et des plaquettes. 2. Myélogramme Il affirme le syndrome myéloprolifératif : richesse extrême de la moelle ( cellules collées les unes contre les autres) avec hyperplasie de la lignée granuleuse, atteignant 90 à 95% des éléments nucléés, avec tous les stades de la maturation représentés, un léger excès de myéloblastes et de promyélocytes. Eosinophilie et basophilie habituelles Hyperplasie mégacaryocytaire. Erythroblastes très diminués en %, de même que les lymphocytes. 3. BOM Elle confirme le syndrome myéloprolifératif : disparition presque totale des vésicules adipeuses, hyperplasie des lignées granueleuse et mégacaryocytaire, rareté des groupements d érythroblastes. Réticulofibrose discrète dans 20 à 30% des cas. Caryotype : 4. Examens cytogénétiques +++ Sur les cellules médullaires sans stimulation. Sur culture de cellules sanguines si il existe une myélémie. Dans 90 à 95% des cas, existence du chromosome Philadelphie Ph (22q-), résultat d une translocation réciproque entre les portions distales des bras longs des chromosomes 9 et 22 = translocation standard t(9 ;22)(p34 ;q11) ; Chez 5 à 8% des patients, translocation variante (banque 22q11 transloquée sur un chromosome autre que le 9) ou un Ph masqué par une translocation complexe, ou d autres anomalies cytogénétiques, ou un caryotype apparemment normal. Mise en évidence du réarrangement bcr/abl La t(9;22) aboutit à la formation d un gène hybride bcr/abl. Le Ph n est pas retrouvé chez 5% des patients, alors que la plupart d entre eux présentznt l anomalie moléculaire, identique à celle des patients Ph+ - Etude de l ADN par Southern blot Sonde spécifique reconnaissant la région bcr - Hybridation in situ fluorecente (FISH) B1177--LMC..ddoocc 4

3 En double coloration, visualisation directe de la fusion bcr/abl dans les métaphases et les noyaux interphasiques. - RT-PCR Détection de l ARN de fusion bcr/abl 5. Autres examens biologiques - Profonde diminution ou disparition totale de la PAL des PN. - Hyperuricémie et hyperuraturie fréquentes - Vitaminémie B12 sérique élevée (par augmentation de la transcobalamine I) et corrélée à l hyperleucocytose. - Taux de LDH très élevé. - Lysozyme sanguin modérément augmenté, avec élimination urinaire discrète - Hyperhistaminémie par augmentation des basophiles - Attention aux fausses hypoglycémies ou hyperkaliémies dues à une hyperleucocytose massive ; 6. Autres examens complémentaires - Fond d oeil Ë rétinite leucémique liée à l hyperleucocytose - Exploration fonctionnelle plaquettaire Ë signes de thrombopathie IV. Diagnostic différentiel Se pose devant une hyperleucocytose avec myélémie. 1. Myélémies réactionnelles Grands traumatismes, nécroses tissulaires, phase de réparation d une agranulocytose, crise hémolytique, métastase médullaire des cancers. PAL augmentée, basophilie sanguine absente, vitaminémie B12 normale, hyperplasie granuleuse médullaire absente, pas de Ph. 2. Autres syndromes myéloprolifératifs Myélofibrose primitive A la phase hypercellulaire, leucocytose augmentée, érythroblastose nette, dystrophie érythrocytaire avec poikilocytose, score élevé de la PAL Pas de Ph Thrombocytémie essentielle Facile à éliminer ; hyperleucocytose modérée, plaquettes très augmentées B1177--LMC..ddoocc 5

4 Pas de Ph Maladie de Vaquez PAL augmentée, polyglobulie prédominante, pas de Ph LMMC de l adulte SMG, thrombopénie modérée, anémie arégénérative, monocytose franche Pas de Ph LMC atypique Absence de basophilie, myélémie modérée, quelques monocytes Pas de Ph, ni bcr/abl LMC à forme juvénile Très jeune enfant (avant 3 ans) Tableau fébrile, ADP, HSMG, atteinte cutanée, syndrome hémorragique Pas de Ph Modifications des Ag de groupe érythrocytaire, élévation Hb F et hyper gamma globulinémie. Surtout avec LAL 3. Leucémies aiguës primitives V. Evolution 1. Phase myélocytaire chronique 3-4 ans en moyenne Cliniquement bénigne, bon état général Contrôlée par le traitement Complications exceptionnelles en l absence de traitement : complications spléniques, thromboses veineuses, leucostase pulmonaire ; hyperuricémie 2. Phase d accélération Dure 18 mois = résistance progressive au traitement Fièvre, fatigue inexpliquée, anémie, élévation de la PAL, progression des myéloblastes 3. Phase de transformation aiguë B1177--LMC..ddoocc 6

5 Après 3 ou 4 ans d évolution Le plus souvent chimiorésistante, décès en 3 à 6 mois. VI. Pronostic Médiane de survie 3- à 42 mois Score de Sokal = score de gravité fonction âge, taille rate, le chiffre des plaquettes, le % de blastes sanguins. - Risque faible : médiane à 60 mois - Risque intermédiaire : médiane à 42 mois - Risque élevé : médiane à 32 mois Modification de l évolution par les traitements permettant d éradiquer le Ph. VII. Traitement Vise à retarder, sinon à empêcher, l échéance de la TA terminale. 1. Chimiothérapie classique Contrôle de la masse leucémique avec réduction de la leucocytose, mais pas disparition du Ph. - Hydroxyurée chez sujets âgés et en cas de contre-indication à l IFN. - Busulfan myélotoxique avec risque de fibrose pulmonaire Toujours associer une prophylaxie de l hyperuricémie par allopurinol, hyperdiurèse et alcalinisation des urines Surveiller régulièrement l hémogramme pour adapter la posologie 2. Interféron alpha recombinant Disparition des signes cliniques, normalisation de la leucocytose Peut réduire, voir éradiquer les cellules Ph+ et prolonger significativement la survie. Rémission hématologique en 4 mois. Rémission cytogénétique en 12 mois chez 25% des patients. 3. Anti-tyrosine kinase = GLIVEC Action sur la prolifération cellulaire. Disparition du Ph 4. Greffe de moelle allogénique Seule à pouvoir éradiquer de façon durable le clone leucémique. B1177--LMC..ddoocc 7

6 Donneur HLA identique dans la fratrie, chez un malade de moins de 50 ans, après conditionnement. Mortalité globale de 30% Proposée dans la première année suivant le diagnostic 5. Greffe de cellules souches sanguines autologues En cas d impossibilité de greffe allogénique et en cas d échec cytogénétique à 12 mois du traitement par IFN. B1177--LMC..ddoocc 8