CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES. Pierre KERBRAT

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1 CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES Pierre KERBRAT

2 CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES CIBLES METHODES - ADN chimiothérapie - Récepteurs hormonaux hormonothérapie - Voies d'activation thérapies ciblées Processus biologiques

3 CANCERS : TRAITEMENTS SYSTEMIQUES SITUATIONS : DEFINITIONS 1/ Néo-adjuvant : avant le traitement loco-régional 2/ Adjuvant : après le traitement chirurgical 3/ Métastatique - rarement curatif - souvent palliatif : 1 ère ligne, 2 ème ligne...

4 CHIMIOTHERAPIE : DEFINITION Méthode thérapeutique utilisant des médicaments toxiques pour la cellule cancéreuse, interférant avec son métabolisme ou sa division Synonymes - antimitotiques - cytotoxiques - cytostatiques

5 CLASSIFICATION (1) Pas de classification idéale Classification selon le niveau d action sur l ADN (cible) action directe sur l ADN action indirecte sur l ADN (synthèse) action sur la division (antimitotiques) Mais sites d action - multiples - mal connus - variables

6 CLASSIFICATION (2) 1. ACTION DIRECTE SUR L ADN ALKYLANTS - moutardes azotées Cyclophosphamide (Endoxan*) Busulfan (Alkeran*) - nitrosourées : BCNU, fotémustine (Muphoran*) SELS DE PLATINE - cisplatine (Cisplatyl*) - carboplatine (Paraplatine*) - oxaliplatine (Eloxatine*) TRABECTEDINE (Yondelis*)

7 CLASSIFICATION (3) 1. ACTION DIRECTE SUR L ADN (suite) ANTITOPOISOMÉRASE II (intercalants) anthracyclines : doxorubicine (Adriamycine*) épirubicine (Farmorubicine*) anthraquinones : mitoxantrone (Novantrone*) actinomycine D: (Cosmegen*) ANTITOPOISOMÉRASE I topotécan (Hycamtin*) irinotécan (Campto*) CASSURE DE L'ADN Bléomycines (Bléomycine*)

8 CLASSIFICATION (4) 2. ACTION INDIRECTE SUR L ADN INHIBITION DE LA SYNTHÈSE D ADN = antimétabolites Antifoliques = Méthotrexate (*) Antipurines Antipyrimidines = DTIC (Deticène*) = 5 fluorouracile (5 FU*) = capécitabine (Xeloda*) = gemcitabine (Gemzar*) = pemetrexed (Alimta*)

9 CLASSIFICATION (5) 3. ACTION SUR LA MITOSE (ANTIMITOTIQUES) INHIBITION DE LA POLYMÉRISATION DES MICROTUBULES : VINCA-ALCALOIDES ALCALOIDES Vinblastine (Velbe*) Vincristine (Oncovin*) Vinorelbine (Navelbine *) Vinflunine (Javlor*) INHIBITION DE LA DÉPOLYMÉRISATION DES TUBULES : TAXANES Paclitaxel (Taxol*) Nab-paclitaxel (Abraxane*) Docetaxel (Taxotère *) Cabazitaxel (Jevtana*)

10 SITES D ACTION CELLULAIRE TRANSCRIPTION PROTEINES Synthèse ADN ADN DUPLICATION MITOSE ANTIMETABOLITES ALKYLANTS ANTITOPOISOMERASES ANTIMITOTIQUES PLATINES BLEOMYCINES

11 SITES D ACTION DANS LE CYCLE CELLULAIRE ANTITOPOISOMERASES ANTIMITOTIQUES G2 M Taxanes Vinca-alcaloïdes ALKYLANTS S G1 ANTIMETABOLITES NITROSO UREES

12 REGLES D EMPLOI 1. Polychimiothérapie Monochimiothérapie 2. Médicaments efficaces - utilisés seuls - réponse complète > réponse partielle 3. Médicaments les moins toxiques 4. Médicaments de toxicité différente 5. Molécules de mécanisme d action différent 6. Connaissance des interactions médicamenteuses 7. Respects des protocoles établis et évalués

13 REGLES PHARMACOLOGIQUES 1. Utiliser la dose maximale tolérable (DMT) 2. Dose adaptée - à la surface corporelle (poids, taille) - aux paramètres pharmacologiques - à la tolérance 3. Commencer à dose pleine 4. Si toxicité espacer les cycles? diminuer la dose? 5. Préférer les traitements intensifs et courts

14 VOIES D ADMINISTRATION 1. VOIE VEINEUSE Injection courte (anthracyclines) Perfusion (1 h 24 h) Perfusion continue ( > 24 h) 2. VOIE ARTERIELLE : perfusion isolée de membre 3. VOIE LOCALE Séreuse : plèvre, péritoine Application locale : 5 FU, miltefosine Chimiohyperthermie (CHIP) 4. VOIE ORALE Xeloda* Navelbine* Endoxan*

15 RESISTANCE Mécanisme spontané, lié au volume tumoral 1. NON SPECIFIQUE vasculaire cinétique 2. SPECIFIQUE amplification génique : MTX augmentation détoxification (glutathion) : platines résistance pléiotrope (MDR) : antitopo II, vinca-alcaloïdes augmentation réparation ADN : bléomycine

16 CHIMIO-RESISTANCE COMMENT LA VAINCRE? 1. Traitement précoce 2. Polychimiothérapie Protocoles alternés 3. Augmentation de la dose 4. Allongement de la durée de perfusion 5. Reverseurs de MDR

17 INDICATIONS ADJUVANTE Maladie localisée, à risque de dissémination microscopique But = augmenter la survie et le taux de guérison Exemples = Cancer du sein Cancer du colon Cancer bronchique... NEO ADJUVANTE Maladie non métastatique mais nécessitant une chirurgie large But = limiter le geste chirurgical Exemples = Cancers du sein Tumeur osseuse (O.S, EWING) Cancers ORL...

18 INDICATIONS PALLIATIVE Maladie métastatique ou localement évoluée But = allonger la survie, améliorer la qualité de vie Exemples : sein, poumon, colon CURATIVE Maladie localisée ou étendue But = guérison Exemples = tumeurs germinales, ovaire, lymphomes, cancers de l'enfant

19 TOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE Pierre KERBRAT

20 EXTRAVASATION MECANISME nécrose sous cutanée due à la causticité FREQUENCE rare mais variable avec le produit : anthracyclines, vinca-alcaloïdes avec la spécialisation - du service - de l'infirmière SURVENUE immédiate : douleur +++ puis œdème rougeur, chaleur = inflammation évolution : favorable en quelques jours, fibrose : défavorable : nécrose, plaie atone, escarre

21 EXTRAVASATION TRAITEMENT. aiguille en place - arrêt de la perfusion - aspiration de 5 cc de sang si possible - injection de 5-10 cc de salé isotonique. aiguille ôtée - aspiration de 5 cc de sang si possible. injection de soludécadron 1 mg aux quatre coins. application d'un pansement chaud (1 heure). avis médical. si nécrose chirurgie plastique PREVENTION le risque diminue avec - petite veine périphérique - grosse veine périphérique - chambre implantable - cathéter tunnellisé

22 EXTRAVASATION ANTIDOTES Dexrazoxane Anthracyclines Bicarbonate de sodium Anthracyclines BCNU Vinca-alcaloïds Thiosulfate de sodium Mitomycine C Caryolysine Actinomycine D

23 ACTIVITE NON SPECIFIQUE TOXICITE AIGUE CHRONIQUE = CUMULATIVE Générale Spécifique - hématologique - cardiaque : adriamycine, 5 FU - cardiaque - capillaire - rénale : cisplatine - génésique = stérilité - digestive - neurologique... - deuxièmes cancers - muqueuse - cutanée...

24 NAUSEES - VOMISSEMENTS : MECANISME 1. Stimulation de la «TRIGGER ZONE» chimioreceptrice : Serotonine médiée par les récepteurs 5 HT 3 Substance P médiée par les recepteurs de la NK 1 Dopamine, histamine 2. Mécanismes périphériques Lésions de la muqueuse gastro-intestinale Stimulation des récepteurs gastro-intestinaux, des neuro-transmetteurs 3. Mécanismes corticaux Activation cérébrale directe Mécanismes psychogènes 4. Mécanismes vestibulaires 5. Altérations du goût et de l odorat d après BERGER et CLARCK-SNOW

25 NAUSEES - VOMISSEMENTS FREQUENCE VARIABLE avec le produit utilisé très émétisants : cisplatine, DTIC, anthracyclines moyennement émétisants : carboplatine, cyclophosphamide peu émétisants : 5 FU, vinorelbine, taxol, taxotère la dose et le nombre de cycles le patient jeune > vieux femmes > hommes abstinents > éthyliques chroniques anxieux > calmes

26 NAUSEES - VOMISSEMENTS SURVENUE immédiats : dans les 24 premières heures suivant le traitement retardés : dans les 2 à 10 jours après le traitement anticipés : généralement liés à l'impact psychologique des cures antérieures, mal tolérées prévention lors du 1er cycle

27 PREVENTION NAUSEES - VOMISSEMENTS MODIFICATEURS DE LA MOTRICITE efficaces peu d'effets secondaires exemples - Métoclopramide* : mg IV/IM ou 1-3cp/j - Vogalène* : 2-6cp/j, 1-3 suppositoires/jour - Dompéridone * : 3-6cp/j CORTICOSTEROÏDES efficaces, surtout en association Solumédrol* mg/j IV/IM Soludécadron* mg/j IV/IM Médrol* 1-3 cp/j per os

28 NAUSEES - VOMISSEMENTS PREVENTION SEDATIFS en deuxième ligne (phénothiazines) ou pour les vomissements anticipés Tranxène * (20-50 mg/j) Xanax * (0,75-1,5 mg/j) ANTI- HT 3 = SETRONS efficaces mais coût élevé, effets secondaires : constipation, céphalées Granisetron (ZOPHREN*) : 8 mg/j IV, 3 cp/j

29 NAUSEES VOMISSEMENTS PREVENTION Antagonistes des récepteurs de la NK 1 - aprépitant (EMEND*) - actif vis-à-vis des drogues hautement émétisantes - renforce l activité de l association anti HT3 + corticoïdes - per os : 125mg J1 + 80mg J2 et J3 - toxicité faible : hoquet, dyspepsie, diarrhée, céphalées, enzymes hépatiques - coût par cycle - Protocole usuel : EMEND* : + ZOPHREN* : + CORTICOÏDES

30 MECANISME TOXICITE HEMATOLOGIQUE arrêt du renouvellement médullaire des cellules circulantes retentissement sur les lignées à courte durée de vie (Polynucléaires, Plaquettes) FREQUENCE importante mais variable selon le produit administré : anthracyclines, alkylants, taxoïdes selon la dose unique ou cumulée selon le patient : susceptibilité individuelle, âge, autre traitement (RT) SURVENUE débute vers le 7ème jour maximale entre le10e et le 15e jour retour à la normale entre le 18e et le 25e jour explique la durée de l'intercure

31 TOXICITE HEMATOLOGIQUE LEUCONEUTROPENIE constante parfois sévère (PNN < 500/mm3) gravité liée à la profondeur (Nadir) et à la durée le plus souvent asymptomatique si fièvre sans signe de gravité maintien à domicile antibiothérapie par voie orale.exemple AUGMENTIN *+ OFLOCET* si fièvre avec signes de gravité ou persistance après 48h de traitement hospitalisation antibiothérapie par voie IV

32 TOXICITE HEMATOLOGIQUE LEUCONEUTROPENIE Traitement préventif adaptation des doses (si toxicité sévère) emploi des facteurs de croissance type - G - CSF : Neupogen *, Granocyte *, Neulasta* - GM - CSF : Leucomax * efficacité biologique +++ : diminue la profondeur et la durée du nadir intérêt clinique? leur emploi ne doit pas servir à augmenter les doses coût élevé +++

33 TOXICITE HEMATOLOGIQUE THROMBOPENIE fréquente avec certaines drogues = nitroso-urées, carboplatine rarement profonde (< 25000/mm 3) et grave transfusions si plaquettes < 20 à si signes hémorragique prévention par la thrombopoïétine? ANEMIE jamais aiguë, cumulative surtout avec certaines drogues (cisplatine) transfusion si signes fonctionnels ou hémoglobine < 8 g/100 ml prévention par l'érythropoïétine ARANESP*, NEO-RECORMON*, ROFERON* )

34 ALOPECIE MECANISME toxicité sur les cellules en division (follicules pileux) perte de cheveux ± tous les poils vers la 3 e -4e semaine FREQUENCE variable avec la drogue utilisée la dose la durée d'administration constante avec les anthracyclines (adriamycine) l'endoxan *, l'holoxan * le Vepeside * les taxoïdes rare avec le 5 FU, la navelbine *, le carboplatine

35 ALOPECIE PREVENTION : casque réfrigérant mécanisme : vasoconstriction induite par le froid mise en place soigneuse - 15 mn avant le début de la perfusion - 15 mn après la fin de la perfusion elle nécessite - cheveux coupés court - ± mouillés à l'eau froide - pose immédiate - application serrée - protocole de courte durée parfois efficace Si ALOPECIE : PERRUQUE (en partie remboursée par la sécurité sociale)

36 INCIDENCE DIARRHEE (1) variable (50-80 % avec CPT 11) environ 10 % PHYSIOPATHOLOGIE mécanisme : déséquilibre absorption/secrétion dans le grêle atteinte directe de la muqueuse = fluoropyrimidines (5 FU) perte de l'épithélium nécrose inflammation pariétale excès de sécrétion liés à l'atteinte muqueuse et à certains métabolites conséquences déshydratation, déséquilibre électrolytique perte pondérale, carences alimentaires

37 ETIOLOGIE directe = chimiothérapie DIARRHEE (2) 5 FU et 5 FU + LV - 40 % diarrhée et 20 % hospitalisés pour déshydratation 5 % décès Irinotécan (CPT 11) - jusqu'à 80 % diarrhée 2 types - précoce = syndrome cholinergique rôle de la dose (++) facteurs favorisants radiothérapie - tardive = secrétoire résections digestives tumeur elle-même (carcinoïdes, cancers digestifs) traitements associés : antibiotiques

38 PRISE EN CHARGE Evaluation du nombre de selles (- grade CTC) de la date de survenue du volume des selles (difficultés ++) des symptomes associés : douleurs, crampes, incontinence, infection... Evaluation du retentissement alimentaire hydroélectrolytique général DIARRHEE (3)

39 PRISE EN CHARGE non médicamenteuse DIARRHEE (4) éviter les facteurs favorisants : laitages, aliments épicés, alcool, caféine, jus de fruits (orange) aliments... petits repas répétés (riz, pâtes, bananes) éviter laxatifs, métoclopramide... médicamenteuse si nécessaire hospitalisation pour hydratation inhibiteurs du péristaltisme : lopéramide (4 mg puis 2 mg/4 h) inhibiteurs des enképhalines : acetorphan (THIORFAN*) antiseptiques, antifongiques éventuellement.

40 MUCITE ORALE (1) DEFINITION ensemble des phénomènes touchant la muqueuse buccale sous chimiothérapie ou radiothérapie autres phénomènes possibles au niveau dentaire, osseux, ou des tissus mous INCIDENCE variable environ 40 % des patients recevant une chimiothérapie nombreux facteurs intriqués importance. qualité de vie. réalisation du traitement

41 MUCITE (2) FACTEURS DE VARIATION type de chimiothérapie méthotrexate 5 FU actinomycine D anthracyclines : DXR vinblastine dose de CT, modifications du métabolisme mode d'injection (bolus) associations de chimiothérapie radiothérapie : CT - potentialisation, asialie ; : variation avec dose et étendue état et hygiène bucco-dentaire (?) âge (jeune )

42 MUCITE (3) ASPECTS CLINIQUES 4 phases inflammatoire et vasculaire = érythème (3 j) épithéliale - destruction de l'épithélium (3 j) ulcérative ± infection (6 j) récupération après le 12e jour symptomatologie sensation de brûlure avec érythème 3-10 j après la CT puis érosion muqueuse, voire ulcération très douloureuse parfois surinfection (Pseudomonas, Staphylocoque, E. Coli), mycose sialorrhée, aphagie puis récupération spontanée en 1-2 semaines.

43 MUCITE (4) TRAITEMENT à visée locale antalgiques locaux (xylocaïne*) ou généraux désinfectants - chlorhexidine - mélange : chlorhexidine 2 flacons mycostatine 1 flacon bicarbonate 14 qsp 500 ml surinfection - zovirax* si mucite sévère - fungizone* ou triflucan* IV si levures précautions alimentaires aliments bien cuits, froids, moulinés, peu épicés aliments liquides (Rénutril*...) hygiène bucco-dentaire alimentation et hydratation IV

44 MUCITE (5) PREVENTION choix du traitement associations de chimiothérapie méthodes associations chimiothérapie + radiothérapie protecteurs pharmacologiques : froid, ZYLORIC*, PROBANTHINE*, amifostine (ETHYOL*) anti-infectieux : bicarbonate, chlorhexidine topiques : sucralfate (ULCAR*), attapulgite antiinflammatoires : corticostéroïdes (?)

45 TOXICITE SPECIFIQUE Toxicité neurologique parésie intestinale : vinca alcaloïdes périphérique : cisplatine, oncovin ; paclitaxel auditive : cisplatine Toxicité cutanée peau = bléomycine ongles = docétaxel Toxicité rénale : cisplatine

46 TOXICITES RETARDEES EFFETS CUMULATIFS cardio toxicité des anthracyclines fibrose pulmonaire de la bléomycine neuropathie du cisplatine œdèmes dus au Taxotère EFFETS AU LONG COURS hormonaux : ménopause précoce génésiques : stérilité masculine deuxièmes cancers : leucémies secondaires

47 TOXICITE Evaluation permanente de la toxicite : échelles OMS, CTC Choix des drogues Information du patient Prévention