Translarna le premier d une nouvelle classe de médicaments interférant avec la traduction de l ARN. Une innovation aux multiples implications

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Cyril Fontaine
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1 Translarna le premier d une nouvelle classe de médicaments interférant avec la traduction de l ARN. Une innovation aux multiples implications Serge Braun, PharmD, PhD Directeur Scientifique

2 Translarna le premier d une nouvelle classe de médicaments interférant avec la traduction de l ARN. Une innovation aux multiples implications ADN ARN Protéine (dystrophine) Traduction

3 Traduction Codon Stop normal UAA (ocre) UAG (ambre) UGA (opale) Ribosomes ARN messager Protéine normale

Des antibiotiques aux maladies rares (1/2) Davies,J., Gorini,L. and Davis,B.D. Misreading of RNA codewords induced by aminoglycoside antibiotics Mol. Pharmacol.

4 Des antibiotiques aux maladies rares (1/2) Davies,J., Gorini,L. and Davis,B.D. Misreading of RNA codewords induced by aminoglycoside antibiotics Mol. Pharmacol. (1965) 1: Les aminoglycosides interagissent avec le site de décodage du ribosome (site A de 30S) et augmentent l incorporation d ARNt incorrects en stabilisant l interaction ARNt-ARNm, Nucleic Acids Res (2005) 33:

5 Des antibiotiques aux maladies rares (2/2) Mutations non-sens Codon Stop prématuré Codon Stop normal Protéine tronquée non-sense mediated mrna decay CQ protéine ~10% des malades

6 Aminoglycoside antibiotics restore CFTR function by overcoming premature stop mutations Howard M, Frizzell RA, Bedwell DM. Nat Med. (1996) 2: Gentamicine YIELD Protéine complète

7 Dystrophie musculaire de Duchenne Sain Duchenne Dystrophin Diagnostic: 16 mois- 8 ans Perte de la marche (<12 ans) Assistance respiratoire (< 20 ans) 100% Décès (20-40 ans) J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68: Degénérescence musculaire progressive Atteinte centrale (30%) Cardiomyopathie

8 Application de la gentamicine à la DMD Ann Neurol patients 7,5 mg/kg, I.V., 14 jours Pas d augmentation de la dystrophine Effets secondaires

9 Stuart W. Peltz Fondée en 1998 Nasdaq en 2013

CRIBLAGE DE 800 000 molécules Système rapporteur:

10 CRIBLAGE DE molécules Système rapporteur: Mutation STOP dans le gène Luc HEK293 Transfection 24h PTC124

11 PTC124 induit l expression de dystrophine chez la souris mdx in vitro DMD + PTC124* *10 g/ml pendant 12 j Dystrophine Myosine Welch et al. Nature (2007) 447: 87-91

12 PTC124 induit l expression de dystrophine dans les muscles squelettiques, le diaphragme et le coeur in vivo Souris wt mdx non traitée mdx PTC124 Tibialis Anterior Diaphragme coeur Welch et al. Nature (2007) 447: 87-91

13 Essai de Phase 1, Ataluren, volontaires sains: Excellente tolérance 2 études, 61 jeunes adultes (18-30 ans) 2 sem 140 Résultats : Poudre sans odeur et sans goût Excellente biodisponibilité, 20 0 avec ou sans prise alimentaire Nausée, diarrhée, céphalées aux fortes doses ( 150 mg/kg) 120 Augmentation des transaminases (Grade 1) Bonne tolérance jusqu à 100 mg/kg/j 60 PTC124 Concentration ( g/ml) Time (hours) Concentrations plasmatiques cibles : 2-10 g/ml Concentration (mcg/ml) PTC124 Concentration ( g/ml) 160 After AM Dosing After PM Dosing PTC124 Dose 200 (n=6) 150 (n=6) 100 (n=6) 50 (n=12) 30 (n=6) 10 (n=6) 3 (n=6) Time (hours) PTC124 (50 mg/kg) Fed (n=12) Fasted (n=12) Hirawat et al. J Clin Pharm, (2007) Time (Hrs) Taux maintenus durant la nuit

14 PTC124 Phase 2a : Activité et sécurité chez les malades DMD, 3 palliers de dose 6 patients 4 sem 4 sem arrêt 20 patients 4 sem 4 sem arrêt 12 patients 4 sem 4 sem arrêt 4, 4, 8 TID 10, 10, 20 TID 20, 20, 40 TID PTC124 Dose Level (mg/kg/dose)

15 Concentrations plasmatiques de l Ataluren Finkel RS, Flanigan KM, Wong B, Bönnemann C, Sampson J, et al. Phase 2a Study of Ataluren-Mediated Dystrophin Production in Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy. PLoS ONE (2013) 8: e81302.

16 Essai de Phase 2a: induction d expression de dystrophine Extensor Digitorum Brevis dystrophine/spectrine : + 11% (p = 0.008) 23/38 patients (traitement 28 j.) PLoS One. (2013); 8: e81302

17 A 28 jours : - pas d améliorations myométriques - effets symptomatiques + sur la force Inchangés: Myométrie Tests chronométrés à noter pour les stéroïdes, effets à partir de 50 jours (Beenakker et al. Arch. Neurol. 2005) Rapportés: (parents, enseignants) Activité augmentée Plus grande endurance Diminution fatigue Occurrence des effets symptomatiques suggèrant un effet de l Ataluren Apparition ~2 sem Régressions ~2 à 4 sem après l arrêt du traitement

18 PTC 124 Phase 2b pivot 37 centres, 11 pays France: Paris, Marseille, Nantes Double-aveugle Contre placébo PTC124 20, 20, 40 mg/kg Extension ouverte Critères d inclusion : DMD non-sens Masculins, 5 ans Ambulant (marche 75 mètres) R/S Randomisation & Stratification: Age Steroïdes Baseline 6 MWT Critères secondaires Activité (StepWatch pedometrie) Tests chronométrés (se lever, ) CK sérique Tests cognitifs PedQL Physical Functioning score N=55 N=55 N=55 PTC124 10, 10, 20 mg/kg Placebo 48 sem PTC124 20, 20, 40 mg/kg Critères principal: distance de marche pendant 6 minutes Critères tertiaires Tests chronométrés (course, marches d escalier) Force (flexion et extension des membres > et <) Rythme cardiaque (repos et durant 6MWT) Chutes accidentelles Autres PedsQL et indice de satisfaction (TSQM) Dystrophine (Biceps) Sécurité et exposition au produit Inocuité Compliance Concentrations plasmatiques

19 La question du critère principal Bushby et al. Muscle & Nerve (2014) 50:

20 L importance de l histoire naturelle de la maladie Muscle Nerve (203) 48: PLoS ONE (2014) 9: e <7 ans >7 ans Bushby et al. Muscle & Nerve (2014) 50:

21 Effet significatif à 1 an pour le sous-groupe m

22 600 volontaires/patients traités Profil de sécurité favorable Phase 2a: dystrophine Phase 2b: efficacité clinique/histoire naturelle Phase 3: ACT-DMD en cours ATU de cohorte (France), 23 juillet 2014 AMM conditionnelle (EU), 31 juillet 2014

23 Phase 3

24 Granulés pour suspension buvable 125, 250, 1000 mg 30 sachets Avis ANSM Bénéfice potentiel, mal démontré et modeste, en termes de ralentissement de la perte de la marche chez certains enfants atteints de myopathie de Duchenne une tolérance acceptable

25 Mais, considérant l absence actuelle de données permettant d apprécier l impact du traitement sur l âge de la perte de la marche, la Commission considère que la spécialité TRANSLARNA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge, en raison de la gravité de la maladie et de l absence d alternative thérapeutique disposant d une AMM validée. SMRASMR

26 L ataluren (TRANSLARNA) est un médicament qui s adresse à une population très ciblée d enfants marchant, ayant une DMD avec un codon stop prématuré, dès l âge du diagnostic. Il vise à ralentir la perte de la marche. Il semble potentialisé par l association aux corticoïdes. Les effets indésirables observés à ce jour sont peu nombreux et peu graves. Dans ce groupe très restreint, il pourra s insérer, sans le modifier, dans le schéma thérapeutique actuel. La question de la place de ce médicament chez l enfant dès le diagnostic ainsi qu après la perte de la marche est posée.

27 La Commission souhaite: réévaluer cette spécialité dans un délai de un an au vu des données cliniques actualisées (étude de phase III en cours) obtenir les données d efficacité de ce médicament sur l âge de la perte de la marche et de la mise sous ventilation assistée est favorable au statut de médicament d exception.

28 Perte de l ambulation sur la durée de l étude (1 an, phase 2b et 3 combinées): Placébo Translarna 6 / 72 0 / 69 p < 0.028

29 CONCLUSIONS 1/2 Spécificités des maladies rares / Chroniques Pertinence du critère principal? Quel prix pour ce médicament?

30 Maladies génétiques Antibiotiques mieux ciblés

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