Qui perd gagne? Du dextropropoxyphène au tramadol

Transcription

1 Qui perd gagne? Du dextropropoxyphène au tramadol Pr. Laurent Monassier Laboratoire de Neurobiologie et Pharmacologie Cardiovasculaire, Faculté de Médecine & CHU de Strasbourg S

2 Quelques chiffres A partir de juin 2009, retrait progressif du dextropropoxyphène (DXP) En 2 ans, 35% des 8 millions d utilisateurs du DXP le remplacent par du tramadol 2011, 12 millions de boîtes vendues (hausse de 30%) Toxicomanogène le plus utilisé au Moyen Orient (1 habitant/2 dans la bande de Gaza) Mise sous surveillance par l AFSSAPS

3 Quelques mots de définition Opiacés: substances extraites de l opium (fleur de pavot) Opioïde: toute substance, naturelle ou synthétique, se liant à un récepteur des opiacés Narcotique: substance qui comme la morphine (vient de Morphée, Dieu des rêves, fils d Hypnos, Dieu du sommeil) induit la torpeur (le sommeil)

4 Quelques aspects de chimie S

5 Tramadol Un cousin de la morphine Aspects stucturaux M1 CYP2D6 tramadol

6 Tramadol Mélange racémique de deux diastéréoisomères énantiomères-cis cis : du même côté énantiomères-trans trans : des 2 côtés opposés *

7 Pharmacocinétique S

8 Métabolisme hépatique N-déméthyltramadol (M2) Au total: 23 métabolites actifs: tramadol, M1, M2 et très peu M5 N-déméthylation CYP3A4 CYP2B6 tramadol Métabolisé à 90% O-déméthylation CYP2D6 CYP2B6 O-déméthyltramadol (M1) Métabolites glucurono; hydroxy et sulfoconjugués Nombreux métabolites

9 Pharmacodynamie S

10 Les récepteurs des opioïdes Récepteurs : analgésie ( respiratoire ( 2), myosis, constipation, euphorie. Récepteurs 1), dépression : analgésie spinale. Récepteurs : analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis, effets psychodysleptiques.

11 La morphine un agoniste entierμsélectif Morphine Analgésie Euphorie (plaisir) Sevrage Dépression respiratoire Immunodépression Constipation Souris normale ou invalidée en récepteurs µ

12 Liaison de la morphine et du tramadol sur les récepteurs des opioïdes & sur les transporteurs de NoA et 5-HT Affinité récepteurμ morphine/tramadol x6176 Raffa et coll., J Pharmacol Exp Ther (1992) 260(1):

13 Affinités sur les récepteursμdu tramadol et de M1 Récepteurs humains clonés et exprimés dans HN9.10 (neuroblastome) SERT x20 Lai et coll., Eur J Pharmacol (1996) 316(2-3):

14 Activité intrinsèque du tramadol (efficacité) Gillen et coll., Naunyn Schmiedeberg s Arch Pharmacol (2000) 362:

15 Tramadol Origine(s) de l effet antalgique? Mécanismes pharmacologiques impliqués dans l effet analgésique du tramadol Test du «tail flick» Test de la «plaque chauffante»

16 Mu opioid receptor-dependent and independent components in effects of tramadol Soichiro Ide et coll. Neuropharmacology (3):

17 Tramadol Autres propriétés pharmacodynamiques

18 Un antidépresseur tramadol venlafaxine Effexor

19 Produit Desimipramine K1 (μm) 0,43±0,037 Fluoxétine 0,049±0,0046 Méthadone 0,27±0,038 Tramadol 0,76±0,045 Morphine >300 Inhibition de la recapture de 3H-5-HT dans des synaptosomes corticaux de rat Traitement Seul l effet d inhibition de la recapture de la 5-HT induite par la méthadone désensibilise. Cet effet persiste avec le tramadol administré chroniquement. (synaptosomes corticaux de rats) Dernière dose: 30 minutes avant euthanasie Déprivation Dernière dose: méthadone Dernière dose: tramadol Témoin 100±6,6 52±3,8 62±4,0 Méthadone 190±15 102±4,4 - Tramadol 110±4,8-58±4,2 Giusti P et coll. Br J Pharmacol :

20 Un ligand alpha 2a (agoniste) Etude de compétition Liaison de la paraiodoclonidine (PIC) Cerveau de souris WT et α2a-/-, α2b-/- et α2c-/autoradiographie NB: plus la courbe est déplacée à droite chez la KO, plus l affinité est forte pour le récepteur manquant. Höcker et coll. Eur J Pharmacol 2008, 582:70-77

21 Mais tout le monde n est pas d accord

22 Interactions médicamenteuses S

23 Avec des opioïdes Agonistes Codéine Morphine Fentanyl Méthadone Oxycodone Méthadone Buprénorphine Nalbuphine Antagonistes Naloxone Naltrexone Buprénorphine

24 Avec des antidépresseurs qui inhibent la recapture de 5-HT Risque de syndrome sérotoninergique

25 Avec des agonistes alpha 2 adrénergiques Risque d hypotension + bradycardie (+ sécheresse buccale, sédation, troubles génitourinaires) Alpha méthyl DOPA Aldomet Clonidine Catapressan Rilménidine Hypérium Moxonidine Physiotens

26 Avec des inhibiteurs du CYP2D6 Venlafaxine Antidépresseurs tricycliques Rispéridone Tamoxifène

27 Surveillance S

28 Tramadol et allaitement Douleur du post-partum traitées par tramadol (50-100mg, 4-6x/j) Collection lait + plasma à J2-J4 post natal Génotypage CYP2D6 (mère) Dosages: tramadol & O-déméthyltramadol CYP2D6 EM CYP2D6 PM tramadol 2,16±0,57% 2,6±0,57% M1 0,93±0,2% 0,47±0,1% Dose relative estimée chez le nouveau-né (% de la dose maternelle quotidienne) EM: extensive metabolizer, PM: poor metabolizer Jamais plus de 10%. Elimination: 73% adulte à 1 semaine et 84% à 5 semaines Le tramadol peut être considéré comme sans danger. Salma, et coll. Population pharmacokinetic modeling of tramadol and its O-desmethyl metabolite in plasma and breast milk. Eur J Clin Pharmacol 2011, 67:

29

30 Glycémie normale 3,9-6,1 mmol/l soit 0,8-1 g/l

31

32

33 Utilisations détournées S

34 Effet antidépresseur Ejaculation précoce

35 On-demand tramadol hydrochloride use in premature ejaculation treatment. Kaynar et coll. Urology 2012, 79: sujets Age moyen: 38 ans Essai contrôlé contre placebo (G2) Simple insu Tramadol: 25mg, 2h avant (G1) Automesure (chronomètre) A l annonce de la mort de son père, un homme de Haute-Egypte prend un comprimé de Viagra*. Ses proches lui demandent: «Qu est ce que tu fais? Tu es fou?» Il répond : «Je traverse une période difficile, j ai besoin que quelqu un se tienne à mes côtés.» extrait de Taxi par Khaled Al Khamissi ed Actes Sud, 2009

36 Fin