Le polymorphisme PNPLA3 est-il impliqué dans l hépatite alcoolique aiguë sévère

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1 Le polymorphisme PNPLA3 est-il impliqué dans l hépatite alcoolique aiguë sévère 1,2 Eric Nguyen-Khac, 2 Hakim Houchi, 1 Marie Laure Dreher, 4 Yves Edouard Harpe, 2 Mickael Naassila 1 INSERM ERI 24 (Groupe de Recherche sur l Alcool et les Pharmacodépendances), Université de Picardie Jules Verne, Amiens. 2 CHU Amiens, Service d Hépato-Gastroentérologie, Amiens. 4 BIOBANQUE de Picardie, CHU Amiens sud

2 Le polymorphisme PNPLA3 est-il impliqué dans l hépatite alcoolique aiguë sévère Conflits d intérêt MSD, Echosens, Roche, Janssen

3 Introduction PNPLA3 (adiponutrin) famille patatin like phospholipase Exprimée dans différents tissus, dont le foie Encode protéine transmembranaire Activité hydrolase sur les TG GWAS 1 SNP non synonyme rs C>G (I148M), associé à la stéatose non alcoolique du foie 2 Association avec élévation des transaminases 1 Romeo et al, Nat Genet Yuan X et al, Am J Hum genet 2008

4 Introduction Polymorphisme PNPLA3 et maladie alcoolique du foie Origines Comparaisons OR p Fréquence allèle G (cirrhose) Tian, 2010 Mexico city Cirrhose vs. témoins MAF vs. témoins 1,81 1,26 4, ,72 5, Trépo, 2011 Belgique Cirrhose vs. témoins 2,86 <0,001 0,37 Stickels, 2011 Allemagne Cirrhose vs. témoins MAF vs. témoins 3,6 2,55 1, ,36 4, Falleti, 2011 Italie Cirrhose vs. témoins 3,52 <0,0001 0,42

5 Introduction Child A Child B Child C Fréq All G 0,70 0,75 0,77 p 0,05 Tian et al, Nature Genetics 2010 Stickels et al, Hepatology 2011

6 Objectifs Etudier le polymorphisme de la séquence nonsynonyme PNPLA3 rs C/G chez les patients ayant une hépatite alcoolique aiguë sévère Etudier les répercussions cliniques et biologiques des génotypes CC, CG et GG chez les patients ayant une hépatite alcoolique aiguë sévère

7 Patients et Méthodes Constitution de 3 groupes Hépatite Alcoolique Aiguë sévère (HAA) n=64 Cirrhose alcoolique sans HAA n=36 Témoins sains (appariement âge et sexe) n=105 Hépatite Alcoolique Aigues sévères (HAA) Alcool > 50 g/j, les 3 derniers mois Score de Maddrey 32 Histologie compatible (70% PBH) Traitement par corticoïdes ou bi thérapie NAC-Corticoïdes Accord des patients, stockage de l ADN Cirrhose alcoolique Arguments clinico biologiques, et morphologiques Maddrey < 32, sans antécédent d HAA

8 Patients et Méthodes (2) Technique de génotypage ADN, extraction à partir de prélèvement sanguin. Technique de génotypage : SNP TaqMan _10 C7241, PCR temps réel. (Applied Biosystems, Warrington United Kingdom) séquence nonsynonyme PNPLA3 rs C/G (I148M) Génotypage au Laboratoire (chercheur, en aveugle/données cliniques)

9 Caractéristiques cliniques et biologiques de base HAA Cirrhose sans HAA Témoins sains p Age (ans) moy ± sd 52 ± 1 57,3 ± 1,6 52 ± 0,8 0,471 Sexe M, n (%) 37 (54,4) 29 (68,2) 53 (50,5) <0,001 Taux de prothrombine (%) 35,85 ± 1,39 62,7 ± 2,7 <0,001 Albumine (g/l) 26,19 ± 0,72 32,2 ± 1,0 <0,001 Bilirubine (µmol/l) 199,5 ± 15,6 59,5 ± 20,8 <0,001 ASAT (UI/L) 122,6 ± 16,0 90,8 ± 14,0 0,085 GGT (UI/L) 251,6 ± 27,2 282,6 ± 50,8 0,282 Phosphatases Alcalines (UI/L) 147,97 ± 7,68 154,7 ± 13,0 0,320 Créatinine (µmol/l) 82,4 ± 6,6 97,2 ± 9,3 0,095 Globules Blancs (x10 3 /mm 3 ) 10486,8 ± 866,2 6710,9 ± 538,5 <0,001 Lymphocytes (x10 3 /mm 3 ) 1223,4 ± 61,8 1255,6 ± 115,8 0,398 Plaquettes (x10 3 /mm 3 ) 131 ± 10,1 143,2 ± 11,1 0,210 AFP 8,1 ± 2,5 53,9 ± 36,4 0,077 Maddrey 55,23 ± 2,93 20,8 ± 3,1 <0,001 Child Pugh 12,3 ± 0,2 8,3 ± 0,3 <0,001 Mortalité à 6 mois, n (%) 20 (31,3) 8 (23,1) <0,001

10 Répartition des génotypes OR=2,44, p=0,04 OR=3,1, p=0, % 68,6% OR=1,31, p=0,52 50% 47,2% 41,7% 40,6% 40,6% 20% 27,6% 3,8% 11,4% 18,8% C/C C/G G/G Témoins sains C/C C/G G/G Cirrhose Sans HAA C/C C/G G/G HAA

11 Fréquences Alléliques C et G OR=3, p=0, % 82,4% OR=2,19, p=0,01 68,1% OR= 1,37, p=0,31 60,9% 50% 31,9% 39,1% 20% 17,6% C G Témoins sains C G Cirrhose Sans HAA C HAA G

12 Génotypes CC vs. CG + GG Présentation clinique et biologique Pas de différences significatives Génotypes Décès (n) Vivants (n) CC 3 (11,4 %) 23 (88,5 %) CG + GG 17 (44,7 %) 21 (55,3 %) p= 0,005, OR = 6,21 (IC 95% : 1,41 31,24)

13 Survie moyenne M6 (J) Survie Cum. Impact des génotypes sur la mortalité P=0,002 P=0,01 1 Graphe de Survie Cumulée de Base pour survie 18ojr Variable censure : <Sans> Courbes de survie M6 Variable de stratification : Genotype Modèle : Taux proportionnels P=0,01 166,2±38,1 J 112,9±71,2 J 118,3±71,2 J,8,6,4,2 0 C/C C/G G/G Survie C Délais de Survie C Délais de Survie C Délais de C/C C/G G/G Temps

14 Facteurs de risque de mortalité à M6 Analyse univariée Groupe HAA Vivants Groupe HAA décédés Age (ans) moy ± sd 50,2 ± 1,4 55,3 ± 1,4 0,01 Taux de prothrombine (%) 38,4 ± 1,8 31,2 ± 1,8 0,009 Bilirubine J0 (µmol/l) 165,7 ± 14,2 257,1 ± 28,3 0,001 Bilirubine J7 (µmol/l) 131,7 ± ,3 ± 30,8 0,001 Phosphatases Alcalines (UI/L) 158,4 ± 10,1 123,3 ± 12,4 0,02 Créatinine (µmol/l) 73,3 ± 5,8 100,6 ± 17,2 0,03 Maddrey 49,2 ± 3,7 66,3 ± 4,5 0,004 Meld 22,4 ± 0,9 28,7 ± 1,6 <0,0001 Modèle Lille 0,3 ± 0 0,5 ± 0,1 0,02 GAHS 8,7 ± 0,2 9,7 ± 0,3 0,004 ABIC 8,1 ± 0,2 9,8 ± 0,3 0,00004 Génotypes, n (%) CC CG GG 22 (51,2) 13 (30,2) 8 (18,6) 4 (19) 13 (61,9) 4 (19) p 0,01

15 Facteurs de risque de mortalité à M6 (Analyse multivariée) OR IC 95% p Bilirubine J7 1,011 1,001 1,021 0,027 Prévalence G 2,4 1,092 5,299 0,029

16 Réponse thérapeutique pas d impact du génotype Génotypes Modèle Lille < 0,45 Modèle Lille > 0,45 p CC 9 8 0,60 CG + GG Génotypes Modèle Lille < 0,56 Modèle Lille > 0,56 p CC ,47 CG + GG Génotypes Dimi Bili J7 Pas dimi Bili J7 p CC 6 8 0,08 CG + GG 25 9

17 Conclusions Polymorphisme PNPLA3 rs C/G Augmente significativement le risque de cirrhose alcoolique, Augmente significativement le risque d Hépatite alcoolique aiguë sévère, Facteurs de risque indépendant de mortalité chez les patients HAA